ES2286494T3

ES2286494T3 - Nuevas benzonaftiridinas.

Info

Publication number: ES2286494T3
Application number: ES03793772T
Authority: ES
Inventors: Dieter Flockerzi; Rolf-Peter Hummel; Felix Reutter; Beate Schmidt; Johannes Barsig; Degenhard Marx; Hans-Peter Kley; Armin Hatzelmann
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2002-09-04
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2023-08-29
Also published as: RS51143B; AU2003264132B2; AU2003264132A1; EP1537109A1; RS20050181A; PL373989A1; DE60313331D1; JP2005539055A; CA2496731C; DE60313331T2; CA2496731A1; ATE360021T1; JP4638736B2; EP1537109B1; WO2004022557A1

Abstract

Un compuesto de fórmula 1, en la que R1 es alquilo C1-4, R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido con flúor, R3 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido con flúor, o en la que R2 y R3, juntos, son un grupo alquilen C1-2-dioxi, R4 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, trifluorometilo o alcoxi C1-4, R5 es hidrógeno o alquilo C1-8, R6 es hidrógeno, alquil C1-8-carbonilo, cicloclaquil C3-7-carbonilo, cicloalquil C3-7-metilcarbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-4-carbonilo, Arilo es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8, R7 es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, R8 es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, n es 1 ó 2, una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

Description

Nuevas benzonaftiridinas.

Campo de aplicación de la invención

La invención se refiere a nuevas 6-fenilbenzonaftiridinas que se usan en la industria farmacéutica para la producción de medicamentos.

Antecedentes técnicos conocidos

Las Solicitudes Internacionales WO98/21208 (= patente US 6.008.215), WO98/40382 (= patente US 6.143.759), WO99/57118 (= patente US 6.306.869) y WO00/12501 y WO02/066476 describen 6-fenilbenzonaftiridinas y sus N-óxidos como inhibidores de PDE3/4.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula 1, que se describen con mayor detalle más adelante, y que difieren de los compuestos de la técnica anterior particularmente por sustitución en el anillo 6-fenilo, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.

De este modo, la invención se refiere a compuestos de fórmula 1

1

en la que

R1: es alquilo C1-4,

R2: es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido con flúor,

R3: es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido con flúor,

\quad: o en la que

R2 y R3 juntos, son un grupo alquilen C1-2-dioxi,

R4: es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, trifluorometilo o alcoxi C1-4,

R5: es hidrógeno o alquilo C1-8,

R6: es hidrógeno, alquil C1-8-carbonilo, cicloclaquil C3-7-carbonilo, cicloalquil C3-7-metilcarbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-4-carbonilo,

Arilo: es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8,

R7: es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R8: es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

n: es 1 ó 2,

las sales, N-óxidos de estos compuestos y sales de estos últimos.

Alquilo C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y, preferentemente, los radicales etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y, preferentemente, los radicales etoxi y metoxi.

Cicloalcoxi C3-7 representa, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

Cicloalquil C3-7-metoxi representa, por ejemplo, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Como alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor, se pueden mencionar, por ejemplo, los radicales 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi, en particular los radicales 2,2,2-trifluoroetoxi y, preferiblemente, difluorometoxi. En este contexto, "predominantemente" significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno de los grupos alcoxi C1-4 están sustituidos por átomos de flúor.

Alquilen C1-2-dioxi representa, por ejemplo, el radical metilendioxi (-O-CH_{2}-O-) o el radical etilendioxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-).

Halógeno, dentro del significado de la invención, es flúor, cloro o bromo.

Alquilo C1-8 representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados, que tienen 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son el radical octilo, heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo o metilo.

Alquilcarbonilo C1-8 es un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alquilo C1-8 mencionados anteriormente. Un ejemplo es el radical acetilo [CH_{3}C(O)-].

Cicloalquilo C3-7 representa el radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Cicloalquil C3-7-metilo representa un radical metilo que está sustituido con uno de los radicales cicloalquilo C3-7 mencionados anteriormente. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales cicloalquilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.

Cicloalquil C3-7-carbonilo es un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales cicloalquilo C3-7 mencionados anteriormente. Un ejemplo es el radical ciclopentilcarbonilo.

Cicloalquil C3-7-metilcarbonilo es un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales cicloalquil C3-7-metilo mencionados anteriormente. Un ejemplo es el radical ciclopropilmetilcarbonilo.

"N-óxidos de estos compuestos" significa cualquier N-óxido sencillo o múltiple que se puede formar partiendo de los compuestos de fórmula 1. Se prefieren los N-óxidos sencillos en el átomo de nitrógeno en la posición 2 del sistema anular de las benzonaftiridinas.

Los sustituyentes R4 y -C(O)N(R5)-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{n}-OR6 de los compuestos de fórmula 1 pueden estar unidos en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de enlace en la cual el anillo fenílico en 6 está enlazado al sistema anular de las benzonaftiridinas. Se da preferencia a compuestos de fórmula 1 en la cual R4 es hidrógeno y -C(O)N(R5)-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{n}-OR6 está unido en la posición meta o en la posición para; la más preferida es la posición para.

Sales adecuadas de compuestos de fórmula 1 - dependiendo de la sustitución - son todas las sales de adición de ácidos, o todas las sales formadas con bases. Pueden mencionarse particularmente las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados habitualmente en farmacia. Las sales adecuadas son, por una parte, sales de adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, formadas con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxisuccínico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo posible emplear los ácidos en la preparación de sales - dependiendo de si es un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee - en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.

Por otra parte, también son adecuadas sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o de calcio, de aluminio, de magnesio, o de titanio, en las que, también aquí, las bases se emplean, en la preparación de las sales, en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.

Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo, como productos del procedimiento en la preparación de los compuestos según la invención, a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

La persona experta en la técnica sabe que los compuestos según la invención, y sus sales, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de disolventes. Por lo tanto, la descripción también incluye todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula 1, y también todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula 1.

Compuestos de fórmula 1 a resaltar son aquellos en los cuales

R1: es alquilo C1-4,

R2: es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3: es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R4: es hidrógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo o alcoxi C1-4,

R5: es hidrógeno o alquilo C1-4,

R6: es hidrógeno, alquil C1-4-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, cicloalquil C3-7-metilcarbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-2-carbonilo,

Arilo: es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8,

R7: es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R8: es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

n: es 1 ó 2,

las sales, los N-óxidos de estos compuestos y las sales de estos últimos.

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Compuestos de formula 1 a resaltar particularmente son aquellas en las que

R1: es metilo,

R2: es alcoxi C1-4,

R3: es alcoxi C1-4,

R4: es hidrógeno,

R5: es alquilo C1-4,

R6: es hidrógeno, alquil C1-4-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-2-carbonilo,

Arilo: es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8,

R7: es nitro, alquilo C1-2 o alcoxi C1-2,

R8: es alcoxi C1-2,

n: es 1 ó 2,

las sales, los N-óxidos de estos compuestos y las sales de estos últimos.

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Compuestos preferidos de formula 1 son aquellos en los que

R1: es metilo,

R2: es metoxi o etoxi,

R3: es metoxi,

R4: es hidrógeno,

R5: es isopropilo,

\quad: y en la que

R6: es hidrógeno, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, 4-nitrofenilcarbonilo, 3,4-dimetoxifenil-carbonilo, 3,5-dimetoxifenilcarbonilo o acetilo y

n: es 1,

\quad: o

R6: es fenilcarbonilo, bencilcarbonilo o 3,4-dimetoxibencilcarbonilo, y

n: es 2,

las sales, los N-óxidos de estos compuestos y las sales de estos últimos.

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Compuestos particularmente preferidos de fórmula 1 son

éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido fenil-acético,

éster (S)-2-((1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido benzoico,

éster (S)-2-((1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-
fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido 3,4-dimetoxi-benzoico,

éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-
fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido 3,5-dimetoxi-benzoico,

éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-
fenil]-metanoil)-isopropil-amino)-propílico del ácido acético,

éster 3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-butílico del ácido benzoico,

éster 3-((1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-isopropil-amino)-butílico del ácido fenil-acético,

éster 3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-butílico del ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético,

éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido 4-nitro-benzoico,

éster (R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}isopropil-amino)-propílico del ácido 4-nitro-benzoico,

\newpage

4-((4aR,10bS)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-N-isopropil-benzamida,

4-{(4aR,10bS)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-N-isopropil-benzamida,

así como las sales, los N-óxidos de estos compuestos y las sales de estos últimos.

Una realización especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula 1 en la que R1 es metilo, R2 es etoxi y R3 es metoxi.

Otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula 1 en la que R1 es metilo, R2 es etoxi, R3 es metoxi y R4 es hidrógeno.

Aún otra realización especial de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula 1 en la que R1 es metilo, R2 es etoxi, R3 es metoxi, R4 es hidrógeno, y el radical -C(O)N(R5)-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{n}-OR6 está unido en posición para con respecto al anillo fenílico en 6.

Los compuestos de fórmula 1 son compuestos quirales que tienen centros quirales en las posiciones 4a y 10b, así como en el radical -C(O)N(R5)-CH(CH_{3})-(CH_{2})_{n}-OR6.

Numeración

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2

\vskip1.000000\baselineskip

Por lo tanto, la invención comprende todos los diastereómeros puros y enantiómeros puros concebibles, y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. Se prefieren los compuestos de fórmula 1 en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en posición cis entre sí. Se prefieren particularmente los enantiómeros cis puros y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los
racematos.

\newpage

Los compuestos más preferidos, en este contexto, son aquellos compuestos de fórmula 1 que tienen, con respecto a los centros quirales, la configuración mostrada en las fórmulas (1*) y (1**):

3

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en el esquema 1 de reacción siguiente.

Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula 4, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados anteriormente, con compuestos de fórmula 2, en la que R6 y n tienen los significados dados anteriormente.

Ventajosamente, la reacción se lleva a cabo usando reactivos de acoplamiento estándar conocidos por la persona experta en la técnica, tales como, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis-(tetrametilen)-uronio.

Como alternativa, los compuestos de fórmula 4, en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados anteriormente, se pueden activar, en una primera etapa, por ejemplo formando un haluro de ácido o un anhídrido de ácido (compuestos de fórmula 3; Y es, por ejemplo, halógeno, preferiblemente cloro), y, en una segunda etapa, se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula 2, en la que R6 y n tienen los significados dados anteriormente, para dar los compuestos de fórmula 1.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula 1, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados anteriormente, y R6 tienen el significado de hidrógeno (H), no se preparan directamente haciendo reaccionar compuestos de fórmulas 3 ó 4 con compuestos de fórmula 2. Se pueden preparar partiendo de compuestos de fórmula 1, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados anteriormente, y R6 tiene un significado distinto de hidrógeno, saponificando el grupo éster -(CH_{2})_{n}-OR6, tratándolo con bases fuertes como hidróxido de sodio, de potasio o de litio, en agua o disolventes orgánicos como alcoholes, éteres, DMSO y DMF, o preferiblemente en condiciones suaves de saponificación, tratándolo con bases débiles en los disolventes mencionados. En los siguientes ejemplos se describen, por ejemplo, las condiciones de reacción adecuadas para la etapa de saponificación.

Los compuestos de fórmula 2 son conocidos, o se pueden preparar según procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica, o como se describe en los siguientes ejemplos.

Las preparaciones de compuestos de fórmulas 3 y 4 se describen, por ejemplo, en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO98/21208 (= patente US 6.008.215) y WO02/066476.

Los compuestos de fórmulas (1*) y (1**) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos con configuración (4aR,10bS) de fórmulas 3 ó 4 con compuestos enantioméricamente puros de fórmula 2. La preparación de compuestos con configuración (4aR,10bS) de fórmulas 3 ó 4 también se describe en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO98/21208 (= patente US 6.008.215) y WO02/066476. La preparación de compuestos enantioméricamente puros de fórmula 2 es conocida por la persona experta en la técnica; se pueden preparar, por ejemplo, partiendo del 2R-amino-propanol, 2S-amino-propanol, 3R-amino-butanol o 3S-amino-butanol, o como se describe en Tetrahedron Vol. 45, nº 16, p. 4969 hasta 4988, 1989.

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Esquema de reacción 1

4

Los compuestos de fórmula 1 preparados mediante los procedimientos descritos anteriormente se pueden convertir luego, si se desea, en sus sales; o las sales de los compuestos de fórmula 1 obtenidas se pueden convertir luego, si se desea, en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son conocidos por la persona experta en la técnica.

Además, los compuestos de fórmula 1 se pueden convertir mediante derivatización en otros compuestos de fórmula 1. De este modo, por ejemplo, los compuestos de fórmula 1 se pueden convertir, si se desea, en sus N-óxidos.

La N-oxidación se lleva a cabo de una manera que es conocida por la persona experta en la técnica, por ejemplo con la ayuda de peróxido de hidrógeno en metanol, o con la ayuda de ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. La persona experta está familiarizada, en base a su conocimiento, con las condiciones de reacción, que son específicamente necesarias para llevar a cabo la N-oxidación.

Es sabido también por la persona experta en la técnica que, si están presentes una pluralidad de centros reactivos en un material de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos con grupos protectores, de tal modo que tenga lugar una reacción únicamente en el centro reactivo deseado. Por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, se puede encontrar una descripción detallada de cómo usar un gran número de grupos protectores probados.

Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando por destilación el disolvente a presión reducida y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol), el cual contiene el ácido o base deseado, o al que se añade entonces el ácido o base deseado. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir, mediante alcalinización o mediante acidificación, en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con más detalle, sin restringirla. Igualmente, se pueden preparar compuestos adicionales de fórmula 1, cuya preparación no se describe explícitamente, de manera análoga o de manera familiar per se para la persona experta en la técnica, usando técnicas de procedimiento habituales.

En los ejemplos, p.f. representa el punto de fusión, h representa hora(s), RT representa temperatura ambiente, calc. representa calculado, y enc. representa encontrado. Los compuestos mencionados en los ejemplos y sus sales son un objeto preferido de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. Éster (S)-2-([1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6- il)-fenil]-metanoil]-isopropil-amino)-ropílico del ácido fenil-acético

5

Se añadieron 0,9 ml de diisopropilamina a una suspensión de 1,0 g de ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico en 50 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 minutos, y después se añadió 1,0 g de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis-(tetrametilen)-uronio (HBTU), produciendo una disolución marrón pálida clara. Esta disolución se añadió a una disolución de 0,81 g de hidrocloruro del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido fenil-acético en una mezcla de 50 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de diisopropilamina. La mezcla de reacción se agitó a RT durante alrededor de 15 h, y se filtró. El filtrado se concentró sustancialmente a presión reducida, y el residuo muy viscoso se repartió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo similar a una resina se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y la fracción del producto se separó y se concentró. Esto da 0,73 g del compuesto del título como una espuma
sólida.

MS: calc.: C_{37}H_{45}N_{3}O_{5} (611,79) Enc.: [M+1] 612,2

Análogamente al ejemplo 1, los siguientes compuestos del título se obtuvieron cuando se usaron como pareja de reacción, en lugar del hidrocloruro del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido fenil-acético, los ésteres respectivos, apropiadamente sustituidos:

2. Éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6- il)-fenil)-metanoil}-isopropil-amino)-ropílico del ácido benzoico

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6

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Preparado a partir del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido benzoico, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{36}H_{43}N_{3}O_{5} (597,75) enc.: [M+1] 598,2

3. Éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6- il)-fenil]-metanoil-isopropilamino)-propílico del ácido 3,4-dimetoxi-benzoico

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7

\vskip1.000000\baselineskip

Preparado a partir del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido 3,4-dimetoxi-benzoico, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{38}H_{47}N_{3}O_{7} (657,81) enc.: [M+1] 658,2

4. Éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6- il)-fenil]-metanoil]-isopropilamino)-propílico del ácido 3,5-dimetoxi-benzoico

8

Preparado a partir del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido 3,5-dimetoxi-benzoico, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{38}H_{47}N_{3}O_{7} (657,81) enc.: [M+1] 658,2

5. Dihidrocloruro del éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino}-propílico del ácido acético

9

Preparado a partir de 4-((4aR, 10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido acético, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{31}H_{41}N_{3}O_{5} (535,69) enc.: [M+1] 536,3

6. Éster 3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzol[c][1,6]-naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil)-isopropil-amino)-butílico del ácido benzoico

10

Preparado a partir del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster 3-isopropilamino-butílico del ácido rac-benzoico, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{37}H_{45}N_{3}O_{5} (611,79) enc.: [M+1] 612,2

7. Éster 3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)- fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-butílico del ácido fenil-acético

11

Preparado a partir del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster 3-isopropilamino-butílico del ácido rac-fenil-acético, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{38}H_{47}N_{3}O_{5} (625,82) enc.: [M+1] 626,3

8. Éster 3-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)- fenil]-metanoil}-isopropilamino)-butílico del ácido (3,4-dimetoxi-fenil)-acético

12

Preparado a partir del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil)-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)benzoico y del éster 3-isopropilamino-butílico del ácido rac-(3,4-dimetoxi-fenil)-acético, tal como se describe en el ejemplo 1.

MS: calc.: C_{40}H_{51}N_{3}O_{7} (685,87) enc.: [M+1] 686,4

9. Éster (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6- il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido 4-nitro-benzoico

13

\newpage

Se añadió gota a gota, durante un periodo de alrededor de 5 min., una disolución de 0,42 g de cloruro de 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoico, en 10 ml de
acetonitrilo, a una mezcla, enfriada con hielo/agua, de 0,31 g de hidrocloruro del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido 4-nitro-benzoico y 0,5 g de trietilamina en 10 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a RT durante alrededor de 15 h, y después se concentró sustancialmente a presión reducida, y el residuo muy viscoso se repartió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo similar a una resina se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y la fracción del producto se separó y se concentró. Esto da 0,34 g del compuesto del título como una espuma sólida.

MS: calc.: C_{36}H_{42}N_{4}O_{7} (642,76) enc.: [M+1] 643,3

10. Éster (R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin- 6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido 4-nitro-benzoico

14

Preparado a partir del cloruro de 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c]-[1,6]naftiridin-6-il)benzoilo y del hidrocloruro del éster (R)-2-isopropilamino-propílico del ácido 4-nitro-benzoico, tal como se describe en el ejemplo 9.

MS: calc.: C_{36}H_{42}N_{4}O_{7} (642,76) enc.: [M+1] 643,3

11. 4-((4aR,10bS)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)-N-((S)-2- hidroxi-1-metil-etil)-N-isopropil-benzamida

15

Se añadieron 2 ml de trietilamina a una disolución de 0,64 g de (S)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil]-isopropil-amino)-propílico del ácido 4-nitro-benzoico en 5 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó a RT durante alrededor de 15 h, y después se concentró sustancialmente a presión reducida, y el residuo muy viscoso se repartió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo similar a una resina se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y la fracción del producto se separó y se concentró. Esto da 0,29 g del compuesto del título como una espuma sólida. P. f. 104-112ºC (poco definido)

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -65,3º (c = 100 mg/ml, metanol)

MS: calc.: C_{29}H_{39}N_{3}O_{4} (493,65) enc.: [M+1] 494,2 HPLC[min] 9,71

12. 4-((4aR,10bS)-9-Etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-((R)-2- hidroxi-1-metil-etil)-N-isopropil-benzamida

16

Preparado tal como se describe en el ejemplo 11, a partir del éster (R)-2-({1-[4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c][1,6]-naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-isopropil-amino)-propílico del ácido 4-nitro-benzoico. P.f. 92,6-98ºC (poco definido, espuma sólida)

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -67,9º (c = 100 mg/ml, metanol)

MS: calc.: C_{29}H_{39}N_{3}O_{4} (493,65) enc.: [M+1] 494,2 HPLC[min] 9,82

13. (S)-2-Hidroxi-hidrogenosuccinato de 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro- benzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-N-isopropil-benzamida

17

Se añadió una disolución de 1 equivalente del compuesto 11 en metanol a una disolución de 1 equivalente de ácido (S)-2-hidroxisuccínico en metanol; la disolución de la sal se evaporó hasta sequedad, y el sólido resultante se secó a vacío. P.f. 75-80ºC (poco definido)

14. (2R,3R)-Hidrogenotartrato de 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-benzo[c] [1,6]-naftiridin-6-il)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-N-isopropil-benzamida

18

Se añadió una disolución de 1 equivalente del compuesto 11 en metanol a una disolución de 1 equivalente de ácido (2R,3R)-tartárico en metanol; la disolución de la sal se evaporó hasta sequedad, y el sólido resultante se secó a vacío. P.f. 160-162ºC

Determinación de los valores de HPLC

Se usó una columna Luna C18 (2) 150 x 2 mm, empaquetada con partículas de 5 \mum de Phenomenex; la cromatografía se llevó a cabo a temperatura ambiente usando un caudal de 0,4 ml/min. El sistema de disolvente empleado fue disolvente A (agua que contiene 5 mM de acetato de amonio y 0,2% de ácido fórmico concentrado) y disolvente
B (90% de acetonitrilo y 10% de agua que contiene 5 mM de acetato de amonio y 0,2% de ácido fórmico concentrado), usándose la siguiente serie de gradientes:

19

El sistema de HPLC se acopló en línea a un espectrómetro de masas como sistema de detección. La detección se llevó a cabo mediante ESI-MS (espectrometría de masas mediante ionización por pulverización), en el modo de ionización positiva.

En estas condiciones de HPLC, el Ejemplo 11 y el Ejemplo 12 se separaron cromatográficamente a un valle de 60%, con tiempos de retención de 9,71 min. y 9,82 min., respectivamente.

Materiales de partida A. Dihidrocloruro del cloruro del ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c]-[1,6]naftiridin-6-il)benzoico = dihidrocloruro del cloruro del ácido 4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-benzoico

El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoico mediante la reacción, conocida por la persona experta en la técnica, con un agente clorante, tal como un cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo. El cloruro de ácido resultante se usó directamente para la reacción posterior, sin purificación.

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B. Ácido 4-((4aR,10bS)-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)benzoi- co = ácido 4-((-)-cis-9-etoxi-8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidrobenzo[c][1,6]naftiridin-6-il)-benzoico

El compuesto del título se preparó como se describe en el documento WO98/21208.

Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20} = -109,7º (c = 1, metanol + 1,0 equivalente de hidróxido sódico ac. 0,1N)

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C. Hidrocloruro del éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido fenil-acético

A una suspensión de 10 g de hidrocloruro de (S)-2-isopropilamino-propan-1-ol, en 300 ml de diclorometano, se añadieron 10 ml de cloruro del ácido fenil-acético. La mezcla de reacción se agitó a RT durante alrededor de 15 h, y después se concentró sustancialmente a presión reducida, y el residuo muy viscoso se repartió entre diclorometano y disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo similar a una resina se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, y la fracción del producto se separó y se concentró. El residuo se disolvió en 150 ml de 2-propanol, y se añadieron 25 ml de HCl 2N en agua. La mezcla se agitó durante alrededor de 15 h, y los cristales resultantes se separaron por filtración. Esto da 10,9 g del compuesto del título. P. f. 114-118ºC (poco definido)

MS: calc.: C_{14}H_{21}NO_{2} (235,33) enc.: [M+1] 236,2

De forma análoga al material de partida C, los siguientes compuestos del título se obtuvieron cuando se usaron, como parejas de reacción, los cloruros de ácido respectivos, apropiadamente sustituidos, y los aminoalcoholes apropiadamente sustituidos:

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D. Éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido benzoico

MS: calculado: C_{13}H_{19}NO_{2} (221,30) encontrado: [M+1] 221,9

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E. Éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido 3,4-dimetoxi-benzoico

MS: calculado: C_{15}H_{23}NO_{4} (282,35) encontrado: [M+1] 281,9

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F. Éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido 3,5-dimetoxi-benzoico

MS: calculado: C_{15}H_{23}NO_{4} (282,35) encontrado: [M+1] 282

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G. Éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido acético

MS: calculado: C_{8}H_{17}NO_{2} (159,23) encontrado: [M+1] 159,9

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H. Éster 3-isopropilamino-butílico del ácido rac-benzoico

MS: calculado: C_{14}H_{21}NO_{2} (235,33) encontrado: [M+1] 236,2

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J. Éster 3-isopropilamino-butílico del ácido rac-fenil-acético

MS: calculado: C_{15}H_{23}NO_{2} (249,36) encontrado: [M+1] 250

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K. Éster 3-isopropilamino-butílico del ácido rac-(3,4-dimetoxi-fenil)-acético

MS: calculado: C_{17}H_{27}NO_{4} (309,41) encontrado: [M+1] 310,2

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L. Éster (S)-2-isopropilamino-propílico del ácido 4-nitro-benzoico

MS: calculado: C_{13}H_{18}N_{2}O_{4} (266,30) encontrado: [M+1] 266,9

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M. Éster (R)-2-isopropilamino-propílico del ácido 4-nitro-benzoico

MS: calculado: C_{13}H_{18}N_{2}O_{4} (266,30) encontrado: [M+1] 266,9

Los aminoalcoholes apropiadamente sustituidos son conocidos a partir de Tetrahedron Vol. 45, nº 16, p. 5969 a 4988, 1989, o se pueden preparar análogamente a los métodos descritos aquí.

Utilidad comercial

Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. Como inhibidores selectivos de tipo 3 y 4 de fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas (PDE3, PDE4), son adecuados, por un lado, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en cuenta su acción dilatadora y estimuladora de los cilios, pero también teniendo en cuenta su acción elevadora del ritmo respiratorio y de la frecuencia respiratoria), pero por otro lado especialmente para el tratamiento de trastornos de naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como interferones, miembros de la familia de factores de necrosis tumoral, interleuquinas, quimioquinas, factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento, mediadores lipídicos (por ejemplo, entre otros, PAF, factor activador de plaquetas), factores bacterianos (por ejemplo, LPS), inmunoglobulinas, radicales libres oxigenados y radicales libres afines (por ejemplo, monóxido de nitrógeno NO), aminas biógenas (por ejemplo, histamina, serotonina), quininas (por ejemplo, bradiquinina), mediadores neurógenos (tales como sustancia P, neuroquinina), proteínas tales como, por ejemplo, contenidos granulares de leucocitos (entre otras, proteínas catiónicas de eosinófilos) y proteínas de adherencia (por ejemplo, integrinas). Los compuestos de acuerdo con la invención tienen acción relajante de la musculatura lisa, por ejemplo en la región del sistema bronquial, de la circulación sanguínea, y de los conductos eferentes urinarios. Adicionalmente, tienen acción elevadora de la frecuencia de los cilios, por ejemplo en el sistema bronquial.

En este contexto, los compuestos según la invención se distinguen por una baja toxicidad, una buena aceptación por parte del ser humano, una buena absorción entérica y elevada biodisponibilidad, un amplio espectro terapéutico, la ausencia de efectos secundarios significativos, y una buena solubilidad en agua.

Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como compuestos terapéuticos en medicina para seres humanos y en medicina veterinaria, en las que se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos respiratorios agudos y crónicos (en particular trastornos inflamatorios e inducidos por alérgenos) de orígenes diversos (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); trastornos asociados con la función deteriorada de los cilios o exigencias incrementadas de aclaramiento ciliar (bronquitis, mucoviscidosis), dermatosis (especialmente de naturaleza proliferativa, inflamatoria y alérgica), tales como, por ejemplo, psoriasis (vulgar), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito en el área anogenital, alopecia circunscrita, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de amplias áreas, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos, por ejemplo, trastornos del tipo artrítico (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras patologías artríticas), lupus eritematoso sistémico, trastornos del sistema inmunitario (SIDA), incluyendo encefalopatías relacionadas con el SIDA, trastornos autoinmunitarios tales como diabetes mellitus (de tipo I, diabetes autoinmunitaria), esclerosis múltiple y del tipo de las enfermedades de desmielinización inducida por virus, bacterias o parásitos, malaria cerebral o enfermedad de Lyme, síntomas de choque [choque séptico, choque endotóxico, septicemia por Gram-negativas, síndrome de choque tóxico y ARDS (síndrome disneico del adulto)], y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas en el área de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; y también trastornos del sistema nervioso central, tales como trastornos de la memoria y enfermedad de Alzheimer, candidiasis, leishmaniasis y lepra.

Teniendo en cuenta su actividad vasorrelajante, los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos de tensión arterial elevada de diversos orígenes, tales como, por ejemplo, tensión arterial pulmonar elevada y los síntomas concomitantes asociados con ella, para el tratamiento de la disfunción eréctil o cólicos de los riñones y los uréteres en relación con cálculos renales.

Sin embargo, teniendo en cuenta su acción elevadora de cAMP, también se pueden usar para trastornos del corazón que se pueden tratar mediante inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, y también como sustancias antitrombóticas, inhibidoras de la agregación plaquetaria.

La invención se refiere adicionalmente a un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen una de las enfermedades mencionadas anteriormente. El método comprende administrar, al mamífero enfermo, una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente aceptable de uno o más de los compuestos según la invención.

La invención se refiere adicionalmente a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere también al uso de los compuestos según la invención para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, y que contienen uno o más de los compuestos según la invención.

Un objeto adicional de la invención es un producto comercial que consiste en un envase secundario habitual, un envase primario que contiene la composición farmacéutica (por ejemplo, una ampolla o un paquete de blíster) y, si se desea, un folleto informativo, mostrando la composición farmacéutica una acción antagónica frente a fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipos 3 y 4, y conduciendo a la disminución de los síntomas de las enfermedades que están relacionadas con fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipos 3 y 4, y estando indicada la idoneidad de la composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de enfermedades que están relacionadas con fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipos 3 y 4 en el envase secundario y/o en la hoja informativa del producto comercial, y conteniendo la composición farmacéutica uno o más compuestos de fórmula 1 según la invención. El envase secundario, el envase primario que contiene el medicamento, y la hoja informativa, corresponden de otro modo a lo que la persona experta en la técnica consideraría como un estándar para composiciones farmacéuticas de este tipo.

Ventajosamente, las sustancias según la invención son también adecuadas para combinarlas con otras sustancias que producen estimulación de cAMP, tales como prostaglandinas (PGE2, PG12 y prostaciclina) y sus derivados, estimuladores directos de la adenilato ciclasa, tales como forskolina y sustancias relacionadas, o sustancias que estimulan indirectamente la adenilato ciclasa, tales como catecolaminas y agonistas de los receptores adrenérgicos, en particular beta-miméticos. En combinación, teniendo en cuenta su acción inhibidora de la degradación de cAMP, exhiben en este caso una actividad sinérgica, superaditiva. Esto se asume, por ejemplo, en su uso en combinación con PGE2 para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos per se y familiares para la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o bien preferentemente en combinación con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando el contenido de compuesto activo comprendido ventajosamente entre 0,1 y 95%, y mediante lo cual, por elección apropiada de los adyuvantes y/o excipientes, se puede lograr una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada al compuesto activo y/o al comienzo deseado de acción.

La persona experta en la técnica está familiarizada, teniendo en cuenta su conocimiento experto, con los adyuvantes o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de ungüentos y otros excipientes de los compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizadores, colorantes, agentes complejantes, o promotores de la permeación.

La administración de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede realizar en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados, disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral.

Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol, teniendo las partículas de aerosol de la composición sólida, líquida o mixta preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.

La generación del aerosol se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante nebulizadores de chorro a presión, o nebulizadores ultrasónicos, pero ventajosamente mediante aerosoles medidos impulsados por un gas propelente, o por medio de la administración, libre de gas propelente, de compuestos activos micronizados a partir de cápsulas de inhalación.

Dependiendo del sistema inhalador empleado, las formas de administración contienen también, además de los compuestos activos, las sustancias adyuvantes requeridas, tales como, por ejemplo, gases propelentes (por ejemplo, Freón en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, agentes aromatizantes, cargas (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores de polvo), o, en caso apropiado, compuestos activos adicionales.

Para los fines de la inhalación, hay disponible un gran número de aparatos con los que se pueden generar y administrar aerosoles de tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de inhalación que sea tan buena para el paciente como sea posible. Además del uso de adaptadores (separadores, bombas) y de recipientes con forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®), y de dispositivos automáticos que emiten una pulverización a esnifar (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, hay disponible un número de soluciones técnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0.505.321), usando las cuales se puede lograr una administración óptima de compuesto activo.

Para el tratamiento de las dermatosis, los compuestos según la invención se administran, en particular, en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con adyuvantes farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante métodos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos es del orden de magnitud habitual para inhibidores de PDE. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como, por ejemplo, ungüentos), para el tratamiento de dermatosis, contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para la administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre 0,01 y 10 mg por kilogramo por día.

Investigaciones biológicas

El segundo mensajero AMP cíclico (cAMP) es conocido por inhibir las células inflamatorias y células responsables de la respuesta inmunológica. La isoenzima PDE4 está ampliamente distribuida en células asociadas con la iniciación y propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor y C Schudt, en "Phosphodiesterase inhibitors" 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996); su inhibición da como resultado el aumento de la concentración intracelular de APM cíclico y, de este modo, la inhibición de la activación celular (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).

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Se ha descrito el potencial antiinflamatorio de inhibidores de PDE4 in vivo en diversos modelos de animales (MM Texeira, TIPS 18:164-170, 1997). Para examinar la inhibición de PDE4 a nivel celular (in vitro), se puede medir una gran variedad respuestas proinflamatorias. Los ejemplos son la producción de superóxido de granulocitos neutrofílicos (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344:682-690, 1991) o eosinofílicos (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114:821-831, 1995), que se puede medir como quimioluminiscencia potenciada por luminol; o la síntesis de factor \alpha de necrosis tumoral (TNF\alpha) en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121:221-231, 1997, y Pulmonary Pharmacol Therap 12:377-386, 1999). Además, el potencial inmunomodulador de los inhibidores de PDE4 es evidente a partir de la inhibición de las respuestas de células T, tal como la síntesis o proliferación de citoquinas (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57:965-973, 1999). La inhibición de PDE4 mediante las sustancias según la invención es, de este modo, un indicador central de la supresión de procesos inflamatorios.

Algunas de las células implicadas en los procesos inflamatorios contienen también, además de PDE4, la isoenzima PDE3 que contribuye igualmente al metabolismo total de cAMP de estas células. Ejemplos son células endoteliales, mastocitos, células T, macrófagos y células dendríticas. En estos tipos de células, la acción inhibidora de los inhibidores de la PDE4 se puede potenciar por inhibición adicional de la PDE3. En el caso de células de la musculatura lisa (respiratoria), la inhibición de la actividad de PDE3 es adicionalmente importante para la (bronco)relajación (A Hatzelmann et al., en "Phospho-diesterase Inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).

A. Metodología 1. Inhibición de las isoenzimas PDE

La actividad de PDE se determinó de acuerdo con Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10:69-92, 1979) con algunas modificaciones (Bauer y Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311:193-198, 1980). Las muestras de ensayo contenían Tris 20 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, cAMP o cGMP 0,5 \muM, [^{3}H]cAMP o [^{3}H]cGMP (alrededor de 30.000 cpm/muestra), los aditivos específicos de las isoenzimas PDE descritos con mayor detalle más adelante, las concentraciones indicadas de inhibidor, y una parte alícuota de la disolución de enzima en un volumen total de muestra de 200 \mul. Se prepararon en DMSO series de dilución de los compuestos según la invención, y se diluyeron ulteriormente en las muestras [1:100 (v/v)], para dar la concentración final deseada de los inhibidores a una concentración en DMSO de 1% (v/v), que tiene, por su parte, solamente un efecto minúsculo sobre la actividad de
PDE.

Después de la preincubación a 37ºC durante 5 minutos, la reacción se inició por adición del sustrato (cAMP o cGMP). Las muestras se incubaron a 37ºC durante 15 minutos más. La reacción se terminó por adición de 50 \mul de HCl 0,2 N. Después de enfriar en hielo durante 10 minutos y añadir 25 \mug de 5'-nucleotidasa (veneno de la serpiente Crotalus atrox), la mezcla se incubó de nuevo a 37ºC durante 10 min., y las muestras se aplicaron luego a columnas QAE Sephadex A-25 (volumen de muestra 1 ml). Las columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (pH 6,0). Se midió la radiactividad del producto eluido, y se corrigió mediante los valores testigo correspondientes (medidos en presencia de proteína desnaturalizada); los valores testigo eran inferiores al 5% de la radiactividad total. La proporción de nucleótido hidrolizado no excedía, en ningún caso, el 30% de la concentración original del
sustrato.

La PDE3 (inhibida con cGMP) se investigó en homogeneizados de plaquetas humanas (véase Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991: 42, 153-162) usando cAMP o cGMP como sustrato.

La PDE4 (específica de cAMP) se investigó en el citosol de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) humanos [aislados de concentrados de leucocitos, véase Schudt et al., Arch Pharmacol 1991: 344, 682-690], usando cAMP como sustrato. Se utilizó el inhibidor de PDE3 motapizona (1 \muM) para suprimir la actividad de PDE3 que emanaba de las plaquetas contaminadas.

Se determinaron los valores IC_{50} a partir de las curvas concentración frente a inhibición, mediante regresión no lineal.

B. Resultados

En la Tabla 1 siguiente se indican las concentraciones inhibidoras según la sección A1 [concentraciones inhibidoras como -log IC_{50} (mol/l)] para varios compuestos según la invención para las isoenzimas PDE4 y PDE3. El número de los compuestos corresponde a los números de los ejemplos en la sección de Productos Finales.

TABLA 1

21

Claims

1. Un compuesto de fórmula 1,

23

en la que

R1 es alquilo C1-4,

R2 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido con flúor,

R3 es hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido con flúor,

o en la que

R2 y R3, juntos, son un grupo alquilen C1-2-dioxi,

R4 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-4, trifluorometilo o alcoxi C1-4,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-8,

R6 es hidrógeno, alquil C1-8-carbonilo, cicloclaquil C3-7-carbonilo, cicloalquil C3-7-metilcarbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-4-carbonilo,

Arilo es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8,

R7 es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R8 es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

n es 1 ó 2,

una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

2. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que

R1 es alquilo C1-4,

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R3 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6-metoxi, o alcoxi C1-4 que está completa o predominantemente sustituido con flúor,

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4,

R6 es hidrógeno, alquil C1-4-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, cicloalquil C3-7-metilcarbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-2-carbonilo,

Arilo es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8,

R7 es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R8 es halógeno, nitro, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

n es 1 ó 2,

una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

3. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que

R1 es metilo,

R2 es alcoxi C1-4,

R3 es alcoxi C1-4,

R4 es hidrógeno,

R5 es alquilo C1-4,

R6 es hidrógeno, alquil C1-4-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-2-carbonilo,

Arilo es fenilo o fenilo sustituido con R7 y/o R8,

R7 es nitro, alquilo C1-2 o alcoxi C1-2,

R8 es alcoxi C1-2,

n es 1 ó 2,

una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

4. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que

R1 es metilo,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R5 es isopropilo,

y en la que

R6 es hidrógeno, fenilcarbonilo, bencilcarbonilo, 4-nitrofenilcarbonilo, 3,4-dimetoxifenilcarbonilo, 3,5-dimetoxifenilcarbonilo o acetilo y

n es 1,

o

R6 es fenilcarbonilo, bencilcarbonilo o 3,4-dimetoxibencilcarbonilo, y

n es 2,

una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

5. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que

R1 es metilo,

R2 es metoxi o etoxi,

R3 es metoxi,

R4 es hidrógeno,

R5 es isopropilo,

y en la que

R6 es hidrógeno, bencilcarbonilo, 4-nitrofenilcarbonilo, 3,4-dimetoxifenilcarbonilo, 3,5-dimetoxifenilcarbonilo o acetilo y

n es 1,

o

R6 es fenilcarbonilo, bencilcarbonilo o 3,4-dimetoxibencilcarbonilo, y

n es 2,

una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

6. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, seleccionado de

una sal, o un N-óxido del mismo, o una sal de estos últimos.

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7. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 10b están en posición cis entre sí.

8. Un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, que tiene, con respecto a los centros quirales, la configuración mostrada en las fórmulas (1*) o (1**):

24

9. Un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1-8, para tratar enfermedades.

10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1-8,, junto con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticos convencionales.

11. El uso de un compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1-8, para producir composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiratorios y/o dermatosis.