JP2005539055A - 新規のベンゾナフチリジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の6−フェニルベンゾナフチリジンに関する。
国際出願WO98/21208号(=USP6,008,215号)、WO98/40382号(=USP6,143,759号)、WO99/57118号(=USP6,306,869号)、WO00/12501号及びWO02/066476号はPDE3/4インヒビターとしての6−フェニルベンゾナフチリジン及びそのN−オキシドを記載している。
ところで、以下により詳細に記載される、特に6−フェニル環での置換によって従来技術の化合物とは異なる式1の化合物は意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は水素又はC1〜C8−アルキルであり、
R6は水素、C1〜C8−アルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−C1〜C4−アルキルカルボニルを意味し、
アリールはフェニル又はR7及び/又はR8によって置換されたフェニルであり、
R7はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
nは1又は2である]の化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩に関する。
R1がC1〜C4−アルキルであり、
R2がC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R3がC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R4が水素、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5が水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6が水素、C1〜C4−アルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−C1〜C2−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はR7及び/又はR8により置換されたフェニルであり、
R7がハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
nが1又は2である化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩である。
R1がメチルであり、
R2がC1〜C4−アルコキシであり、
R3がC1〜C4−アルコキシであり、
R4が水素であり、R5がC1〜C4−アルキルであり、
R6が水素、C1〜C4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−C1〜C2−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はR7及び/又はR8により置換されたフェニルであり、
R7がニトロ、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシであり、
R8がC1〜C2−アルコキシであり、
nは1又は2である化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩である。
R1がメチルであり、
R2がメトキシ又はエトキシであり、
R3がメトキシであり、
R4が水素であり、
R5がイソプロピルであり、かつ
R6が水素、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、4−ニトロフェニルカルボニル、3,4−ジメトキシフェニルカルボニル、3,5−ジメトキシフェニルカルボニル又はアセチルであり、かつ
nが1であるか、又は
R6がフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル又は3,4−ジメトキシベンジルカルボニルであり、かつ
nが2である化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩である。
フェニル酢酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
3,4−ジメトキシ−安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
3,5−ジメトキシ安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)フェニル]メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
酢酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
安息香酸3−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−ブチルエステル、
フェニル酢酸3−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−ブチルエステル、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)酢酸3−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−ブチルエステル、
4−ニトロ安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
4−ニトロ−安息香酸(R)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−イソプロピル−ベンザミド、
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−イソプロピル−ベンザミド
並びにその塩、これらの化合物のN−オキシド及びそれらの塩である。
最終生成物
1. フェニル酢酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル
MS:計算値C37H45N3O5(611.79) 測定値:[M+1]612.2
実施例1と同様にして、フェニル酢酸(S)−イソプロピルアミノプロピルエステル塩酸塩の代わりにそれぞれ好適に置換されたエステルを反応相手として使用する場合に以下の表題化合物が得られる:
MS:計算値:C36H43N3O5(597.75) 実測値:[M+1]598.2
MS:計算値:C38H47N3O7(657.81) 実測値:[M+1]658.2
MS:計算値:C38H47N3O7(657.81) 実測値:[M+1]658.2
MS:計算値:C31H41N3O5(535.69) 実測値:[M+1]536.3
MS:計算値C37H45N3O5(611.79) 測定値:[M+1]612.2
MS:計算値:C38H47N3O5(625.82) 実測値:[M+1]626.3
MS:計算値:C40H51N3O7(685.87) 実測値:[M+1]686.4
MS:計算値C36H42N4O7(642.76) 測定値:[M+1]643.3
MS:計算値C36H42N4O7(642.76) 測定値:[M+1]643.3
旋光度:[α]20 D=−65.3゜(c=100mg/ml、メタノール)
MS:計算値C29H39N3O4(493.65) 測定値:[M+1]494.2 HPLC[分]9.71
旋光度:[α]20 D=−67.9゜(c=100mg/ml、メタノール)
MS:計算値C29H39N3O4(493.65) 測定値:[M+1]494.2 HPLC[分]9.82
Phenomenex社の5μmの粒子で充填された150×2mmのLucaC18(2)カラムを使用した;クロマトグラフィーは室温で0.4ml/分の流速を使用して実施した。使用される溶剤系は、溶剤A(5mMの酢酸アンモニウム及び0.2%の濃ギ酸を含有する水)及び溶剤B(5mMの酢酸アンモニウム及び0.2%の濃ギ酸を含有するアセトニトリル90%及び水10%)であり、その際、以下の勾配経路を使用する:
A. 4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸クロリド二塩酸塩=4((−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸クロリド二塩酸塩
表題化合物は、4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)安息香酸から、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン又は五塩化リンとの当業者に公知の反応によって得られる。得られる酸塩化物は更なる反応のために精製せずに直接使用される。
表題化合物はWO98/21208号の記載と同様に製造される。
旋光度:[α]20 D=−109.7゜(c=1、メタノール+1.0当量の0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液)
300mlのジクロロメタン中の10gの(S)−2−イソプロピルアミノプロパン−1−オール塩酸塩の懸濁液に10mlのフェニル酢酸塩化物を添加する。該混合物を室温で約15時間にわたり撹拌し、そして次いで減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。残留物を150mlの2−プロパノール中に溶解し、そして水中の25mlの2NのHClを添加する。該混合物を約15時間にわたり撹拌し、そして得られた結晶物を濾過分離する。これにより、10.9gの表題化合物が得られる。融点は114〜118℃(不鮮明)
MS:計算値:C14H21NO2(235.33) 実測値:[M+1]236.2
出発材料Cと同様に、以下の表題化合物は、それぞれ好適に置換された酸塩化物及び好適に置換されたアミノアルコールを反応相手として使用する場合に得られる:
MS:計算値:C13H19NO2(221.30) 実測値:[M+1]221.9
E. 3,4−ジメトキシ安息香酸(S)−2−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
MS:計算値:C15H23NO4(282.35) 実測値:[M+1]281.9
F. 3,5−ジメトキシ安息香酸(S)−2−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
MS:計算値:C15H23NO4(282.35) 実測値:[M+1]282
G. 酢酸(S)−2−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
MS:計算値:C8H17NO2(159.23) 実測値:[M+1]159.9
H. rac−安息香酸3−イソプロピルアミノ−ブチルエステル
MS:計算値:C14H21NO2(235.33) 実測値:[M+1]236.2
J. rac−フェニル酢酸3−イソプロピルアミノ−ブチルエステル
MS:計算値C15H23NO2(249.36) 測定値:[M+1]250
K. rac−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸3−イソプロピルアミノ−ブチルエステル
MS:計算値:C17H27NO4(309.41) 実測値:[M+1]310.2
L. 4−ニトロ安息香酸(S)−2−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
MS:計算値:C13H18N2O4(266.30) 実測値:[M+1]266.9
M. 4−ニトロ安息香酸(R)−2−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
MS:計算値:C13H18N2O4(266.30) 実測値:[M+1]266.9
好適に置換されたアミノアルコールは、Tetrahedron、第45巻、第16号、第4969頁〜4988頁、1989年から公知であるか、又はそこに記載される方法と同様に製造できる。
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの3型及び4型(PDE3、PDE4)の選択的インヒビターとしては、これらは一方で気管支療法剤(それらの拡張作用及び繊毛刺激作用のため、またそれらの呼吸速度及び呼吸応答の増大作用のために)として適当であるが、他方で、特に炎症性疾患、例えば気道の炎症性疾患(喘息予防)、皮膚の炎症性疾患、小腸の炎症性疾患、目の炎症性疾患及び関節の炎症性疾患の治療のためにも適当であり、これらの疾患はメディエーター、例えばインターフェロン、腫瘍壊死因子ファミリーの一員、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター(例えばとりわけPAF、血小板活性化因子)、細菌性因子(例えばLPS)、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び関連のフリーラジカル(例えば一酸化窒素NO)、生体アミン(例えばヒスタミン、セロトニン)、キニン(例えばブラジキニン)、神経原性メディエーター(例えばサブスタンスP、ニューロキニン)、タンパク質、例えば白血球の顆粒分(とりわけ好酸球のカチオン性タンパク質)及び接着タンパク質(例えばインテグリン)によって誘発される。本発明による化合物は、平滑筋弛緩作用、例えば気管支系領域、血液循環領域及び遠心性尿路領域での平滑筋弛緩作用を有する。更にこれらの化合物は、例えば気管支系における繊毛振動数増大作用を有する。
セカンドメッセンジャーのサイクリックAMP(cAMP)は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関して知られている。PDE4補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され(H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996)、かつその阻害は細胞内cAMP濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000)。
1. PDEイソ酵素の阻害
PDE活性をThompson他(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)に記載のようにして幾つかの変更を加えて(Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980)測定した。試験試料は、20mMのトリス(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.5μMのcAMP又はcGMP、[3H]cAMP又は[3H]cGMP(約30000cpm/試料)、以下により詳細に記載されるPDEイソ酵素特異的添加剤、指示濃度のインヒビター及び酵素溶液のアリコートを全試料用量200μlで含有していた。本発明による化合物の希釈列をDMSO中で作成し、そして更に試料中で希釈[1:100(v/v)]して、所望の最終濃度のインヒビターを、その一部についてPDE活性にほんの僅かな作用を有するに過ぎないDMSO濃度1%(v/v)で得た。
以下の第1表において、項目A1による阻害濃度[−logIC50(モル/l)としての阻害濃度]をPDE4とPDE3のイソ酵素について多くの本発明による化合物に関して示している。化合物の番号は項目最終生成物における実施例の番号に相当する。
Claims (13)
- 式1
R1はC1〜C4−アルキルであり、
R2はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R3はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R2及びR3は一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基であり、
R4は水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5は水素又はC1〜C8−アルキルであり、
R6は水素、C1〜C8−アルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−C1〜C4−アルキルカルボニルを意味し、
アリールはフェニル又はR7及び/又はR8によって置換されたフェニルであり、
R7はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
nは1又は2である]の化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩。 - 式中の、
R1がC1〜C4−アルキルであり、
R2がC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R3がC1〜C4−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているC1〜C4−アルコキシであり、
R4が水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R5が水素又はC1〜C4−アルキルであり、
R6が水素、C1〜C4−アルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルカルボニル、C3〜C7−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−C1〜C2−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はR7及び/又はR8により置換されたフェニルであり、
R7がハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
R8はハロゲン、ニトロ、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、
nが1又は2である、請求項1記載の式1の化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩。 - 式中の、
R1がメチルであり、
R2がC1〜C4−アルコキシであり、
R3がC1〜C4−アルコキシであり、
R4が水素であり、
R5がC1〜C4−アルキルであり、
R6が水素、C1〜C4−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−C1〜C2−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はR7及び/又はR8により置換されたフェニルであり、
R7がニトロ、C1〜C2−アルキル又はC1〜C2−アルコキシであり、
R8がC1〜C2−アルコキシであり、
nは1又は2である、請求項1記載の式1の化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩。 - 式中の、
R1がメチルであり、
R2がメトキシ又はエトキシであり、
R3がメトキシであり、
R4が水素であり、
R5がイソプロピルであり、かつ
R6が水素、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、4−ニトロフェニルカルボニル、3,4−ジメトキシフェニルカルボニル、3,5−ジメトキシフェニルカルボニル又はアセチルであり、かつ
nが1であるか、又は
R6がフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル又は3,4−ジメトキシベンジルカルボニルであり、かつ
nが2である、請求項1記載の式1の化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩。 - 式中の、
R1がメチルであり、
R2がメトキシ又はエトキシであり、
R3がメトキシであり、
R4が水素であり、
R5がイソプロピルであり、かつ
R6が水素、ベンジルカルボニル、4−ニトロフェニルカルボニル、3,4−ジメトキシフェニルカルボニル、3,5−ジメトキシフェニルカルボニル又はアセチルであり、かつ
nが1であるか、又は
R6がフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル又は3,4−ジメトキシベンジルカルボニルであり、かつ
nが2である、請求項1記載の式1の化合物、その塩、これらの化合物のN−オキシド及びその塩。 - フェニル酢酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
3,4−ジメトキシ−安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
3,5−ジメトキシ安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)フェニル]メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
酢酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
安息香酸3−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−ブチルエステル、
フェニル酢酸3−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−ブチルエステル、
(3,4−ジメトキシ−フェニル)酢酸3−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−ブチルエステル、
4−ニトロ安息香酸(S)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
4−ニトロ−安息香酸(R)−2−({1−[4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−フェニル]−メタノイル}−イソプロピル−アミノ)−プロピルエステル、
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−イソプロピル−ベンザミド、
4−((4aR,10bS)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[c][1,6]ナフチリジン−6−イル)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−イソプロピル−ベンザミド
から選択される請求項1記載の式1の化合物並びにその塩、これらの化合物のN−オキシド及びそれらの塩。 - 式中、4a位及び10b位の水素原子が互いにシス位にある、請求項1記載の式1の化合物。
- 疾患を治療するための、請求項1記載の式1の化合物。
- 請求項1記載の1種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び/又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
- 呼吸器疾患及び/又は皮膚病の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項1記載の式1の化合物の使用。
- 患者におけるPDE3/4インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項1記載の式1の化合物を投与することを特徴とする方法。
- 患者における気道疾患及び/又は皮膚病の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項1記載の式1の化合物を投与することを特徴とする方法。
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