JP2000510134A - 新規のイミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 新規のイミダゾピリジン発明の関する分野 本発明は、新規のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよびイミダゾ［４，５− ｃ］ピリジンに関するものであり、該物質は医薬晶を製造するための製薬産業で 使用される。背景技術 欧州特許出願公開ＥＰ２２４９５号明細書は、強心剤および高血圧薬としての ２−（置換フェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを記載している。欧州特 許出願公開ＥＰ７２９２６号明細書は、陽性の変力特性を有する２−（置換フェ ニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび２−（置換フェニル）イミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジンを記載している。欧州特許出願公開ＥＰ７９０８３号明細 書は、血管拡張、陽性変力および血小板凝集−抑制特性を有し、かつ心筋のホス ホジエステラーゼに対する抑制作用を有していない２−フェニルイミダゾ［４， ５−ｃ］ピリジンを記載している。ドイツ国特許出願公開ＤＥ３２２４５１２号 明細書は、特に心臓の収縮性を増加することにより心不全を治療するため、およ び血圧を低下させるための２−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを記載 している。ドイツ国特許出願公開ＤＥ３２２５３８６号明細書は、筋変力作用陽 性の、低血圧、および血小板凝集−抑制の特性を有する２−ナフチルイミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジンを記載している。ドイツ国特許出願公開ＤＥ２３６１７５ ７号明細書は、低血圧、筋変力作用陽性、血小板凝集−抑制特性および出血時間 延長性を有する２−（置換フェニル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを記載し ている。発明の詳細 今や以下に詳細に記載される新規のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよびイ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンが、意外かつ特に有利な特性を有していることが 判明した。 従って本発明は、式Ｉ（添付された式のシートを参照のこと）の化合物、およ びその互変異性型、および前記化合物の塩に関するものであり、式中で、 ＡまたはＢは窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字はそれぞれ基ＣＨを表 し、 Ａｒは、（ａ）または（ｂ）（添付された式のシートを参照のこと）の意味を 有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹は、１〜４Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換され た１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃシク ロアルキルまたは３〜７−シクロアルキルメチルであり、 Ｒ³は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、あるいは式中、 Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで３ 〜７Ｃ−シクロアルキル基を表す。 １〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子以外に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状のアルキル基を有する基である。ここで１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基は、例えばブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プ ロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基が挙げられる。 完全にまたは主としてフッ素置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば１， ２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキ シ、ペルフルオロエトキシおよび特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ 、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび有利にはジ フルオロメトキシ基である。 １〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の アルキル基である。例えばヘプチル、イソヘプチル（２−メチルヘキシル）、ヘ キシル、イソヘキシル、（２−メチルペンチル）、ネ オヘキシル（２，２−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチル ブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、 ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基が挙 げられる。 ３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を表す。３〜５Ｃ−シクロアルキル 基は、有利にはシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられ る。 ３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、前記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１ つにより置換されているメチル基を表す。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基は 有利にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチ ルが挙げられる。 強調するべき式Ｉの化合物は、式中で、 ＡまたはＢが、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字がそれぞれ基ＣＨを 表し、 Ａｒが、（ａ）または（ｂ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹は、１〜２Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換され た１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²は、水素、１〜７Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、 かつ Ｒ³は、水素、１〜７Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか 、あるいは Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで３ 〜７Ｃ−シクロアルキル基を表す 化合物、およびこれらの互変異性型、および前記化合物の塩である。 式Ｉの有利な化合物は、式中で、 ＡまたはＢが、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字がそれぞれ基ＣＨで あり、 Ａｒが（ａ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹は１〜２Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換された １〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²は、水素、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、 かつ Ｒ³は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んでシ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表すか、あるいは、 Ａｒが、（ｂ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹は、１〜２Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは 主としてフッ素置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²は、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ Ｒ³は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか、あるいは、 Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んでシ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表す 化合物、およびこれらの互変異性型、および前記化合物の塩である。 特に有利な式Ｉの化合物は、式中で、 ＡまたはＢが、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字がそれぞれ基ＣＨで あり、 Ａｒが、（ａ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹は、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり、 Ｒ²は、１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ³は、１〜４Ｃ−アルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んでシ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表すか、あるいは、 Ａｒが、（ｂ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹は、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり、 Ｒ²およびＲ³は、一緒に、かつ両者が結合している炭素原子を含んでシクロプ ロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表す 化合物、およびこれらの互変異性型、および前記化合物の塩である。 式Ｉの化合物にとって可能な塩は、置換に依存して、全ての酸付加塩または塩 基との全ての塩である。特に調剤学で通常使用される無機および有機酸の薬理学 的に認容性の塩が挙げられる。適切なものは、一方では酸、例えば塩酸、臭化水 素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２− （４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸 、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン 酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキ シ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、酸が １塩基酸であるか多塩基酸であるかに依存して、およびいずれの塩を所望するか に依存して、塩製剤中で等モル量比で、または前記の比とは異なる比で前記の酸 を使用する。 他方、塩基との塩もまた可能である。塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチ ウム、ナトリウム、カリウ ム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタニウム、アンモニウ ム、メグルミンまたはグアニジニウム(guanidinium)塩が挙げられ、その際ここ でも塩基を塩製剤中で等モル量比で、または前記の比とは異なる比で使用する。 例えば本発明による化合物を工業的規模でプロセス生成物として製造する際に 最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩を、当業者に公知の方法により 、薬理学的に認容性の塩に変換する。 式Ｉの化合物は互変異性体であり、かつ置換基Ｒ²およびＲ³が同一でない場合 にはキラル化合物でもある。従って本発明は、純粋な互変異性体およびエナンチ オマーの両方および任意の混合比でのこれらの混合物を包含するものであり、そ の際ラセミ体も包含する。エナンチオマーは自体公知の方法により（例えば適切 なジアステレオ異性体化合物の製造および分離により）分離することができる（ 例えばＷＯ９２／０８７１６を参照のこと）。 本発明はさらに式Ｉの化合物およびこれらの塩の製造方法に関する。本方法は 、式中でＡｒが前記のものを表す式ＩＩのカルボン酸（添付の式のシートを参照 のこと）を、式中でＡおよびＢが前記のものを表す式ＩＩＩのジアミノピリジン （添付の式のシートを参照のこと）と縮合させ、かつ所望の場合には次いで生じ た式Ｉの化合物をその塩に変換するか、あるいは所望 の場合には次いで生じた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することからなる 。 縮合は当業者に自体公知の方法で、適切な縮合剤、例えばオキシ塩化リンの存 在下で、適切な不活性溶剤中、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で 、あるいは環式炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン、あるいはその他の不 活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、あるいは別の溶剤を用いずに過剰の縮合 剤を使用して、有利には高めた温度で、特に使用する溶剤または縮合剤の沸点で 実施する。 場合により縮合中に形成され、その際に置換基および記号は前記のものを表す 式ＩＶａおよび／またはＩＶｂの中間体（添付した式のシートを参照のこと）は 、単離することができる。相応する式Ｉの化合物を生じる別の内部縮合は、有利 には適切な溶剤中で酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸での処理により実施する 。前記のプロセスで形成される反応水は、有利には共沸蒸留により連続的に除去 する。 例えば反応は、以下の例に記載したように、あるいは例えば欧州特許出願公開 ＥＰ７２９２６号明細書に、Ｊ．Med．Chem．28(6)[1985]717-727に、またはArc h．Pharm．323（8）［1990]501-505に記載されているように実施する。 本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、例えば溶剤を真空 中で留去し、かつ生じた残 留物を適切な溶剤から再結晶させるか、または該物質を通例の精製法、例えば適 切な担体材料上でカラムクロマトグラフィーに共することにより実施する。 塩は、遊離化合物を適切な溶剤に、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレ ンまたはクロロホルムに、あるいは所望の酸または塩基を含有するか、あるいは 次いで所望の酸または塩基を添加する低分子量の脂肪族アルコール（エタノール 、イソプロパノール）に溶解することにより得られる。塩は、濾過、再沈殿、付 加塩に対する非溶剤での沈殿により、あるいは溶剤を蒸発させることにより得ら れる。得られた塩は、塩基性化により、または酸性化により遊離化合物に変換す ることができ、該化合物は逆に塩に変換することができる。こうして薬理学的に 非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換することができる。 式中でＡｒが前記のものを表す式ＩＩのカルボン酸は、式中でＺがホルミル（ ＣＨＯ）またはシアノ（ＣＮ）を表す式Ｖ（添付された式のシートを参照のこと ）の相応する化合物から得られる。 例えば、式中でＺがシアノを表す式Ｖの化合物を、アルカリ金属水酸化物（場 合により過酸化水素を使用）で加水分解して、あるいは式中でＺがホルミルを表 す、適切に置換された式Ｖの化合物を酸化して、式ＩＩの化合物が得られる（例 えばJ．Org．Chem．1986，51，569-571に記載されているように）。 式ＩＩＩのジアミノピリジンは公知であるか、または公知の方法で製造するこ とができる。 式中でＡｒが（ａ）の意味を有する複素環を表し（添付された式のシートを参 照のこと）、かつＺが前記のものを表す式Ｖの化合物は、適切に置換された式Ｖ Ｉ（添付された式のシートを参照のこと）の化合物の、フッ化セシウム−媒介ク ライゼン転位により得られる（例えば、Chem．Pharm．Bul1．1992，40(5),11481 153およびChem．Pharm．Bull．1992，40(8),2002-2006に記載されているように ）。式ＶＩの化合物中で、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のものを表し、かつＺはシ アノまたはホルミルを表す。 式中でＡｒが（ｂ）（添付された式のシートを参照のこと）の意味を有し、か つＺが前記のものを表す複素環を表す式Ｖの化合物は、適切に置換された式ＶＩ の化合物（添付された式のシートを参照のこと）のクライゼン転位により得られ る（例えばJ．Med．Chem．1983，26(11)，1585またはChem．Pharm．Bull．1992 ，40(5),1148-1153およびそこに引用されている文献に記載されているように） 。式ＶＩの化合物中で、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記のものを表し、かつＺはシア ノまたはホルミルを表す。 式中でＡｒが（ａ）または（ｂ）の意味を有する複素環を表し、かつＺがシア ノである式Ｖの化合物は、式中でＺがホルミルである適切に置換された式Ｖの化 合物からギ酸中でのヒドロキシルアミンとの反応により得られる（例えば、Synt hesis 1979,2，112-113に記載されているように）。 式ＶＩの化合物は公知であるか、または当業者にとって自体公知の方法により 、例えばTetrahedron Lett．1994，35，6405-6408に記載されているように製造 することができる。 以下の例に基づいて本発明を制限することなく詳細に説明する。同様に、その 製造を詳細に記載されていない別の式Ｉの化合物も、同様の方法で、または当業 者にとって自体公知の方法で、通例のプロセス技術を使用して製造することがで きる。 例中で、ｍ．ｐ．は融点を、ｂ．ｐ．は沸点を、ｈは時間を、ＲＴは室温を、 ＥＦは実験式を、ＭＷは分子量を、Ｃａｌｃ．は計算されたものを表す。例中に 挙げた化合物およびそれらの塩は本発明の有利な主題である。実施例 最終生成物 １． ２−［７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−イ ル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン酸４． ６ｇおよび２，３−ジアミノピリジン２．２ｇを還流下で４ｈ、オキシ塩化リン ８０ｍｌ中で煮沸する。混合物を大部分、真空下で蒸発させ、残留物を氷水１０ ０ｍｌおよび酢酸エチル５００ｍｌに分配し、かつ水相を５０％水酸化ナトリウ ム溶液でアルカリ性にする。有機相を分離し、水相をさらに２回、酢酸エチルと 共に振とうして抽出し、かつ有機相を合し、強熱した炭酸カルシウム上で乾燥さ せ、かつ真空下で濃縮する。残留物を、トルエンおよび酢酸エチルの１：１混合 物を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。適切なフラクション の蒸発後にｍ．ｐ．２４２℃を有する表題化合物１．７ｇが得られる（理論値の ２８．３％）。 ＥＦ：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３０７．３４ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ７０．３４Ｈ５．５８Ｎｌ３．６７ 検出：Ｃ７０．２３Ｈ５．５０Ｎ１３．５８ 以下に記載される出発化合物から出発し、例１と同様に式ＩＩの適切なカルボ ン酸と式ＩＩＩの適切なジアミノピリジンとを反応させることにより、以下に記 載される最終生成物が得られる： ２． ２-［７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラ ン−４−イル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン Ｍ．Ｐ．：２３６℃ ＥＦ：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３４３．３２ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ６２．９７Ｈ４．４０Ｆ１１．０７Ｎ１２．２４ 検出：Ｃ６３．０７Ｈ４．４３Ｆ１１．００Ｎ１２．０８ ３． ２−［８−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１［２Ｈ］クロメン− ５−イル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン Ｍ．ｐ．：２５８℃ ＥＦ：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３３３．３８ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ７２．０５Ｈ５．７４Ｎｌ２．６１ 検出：Ｃ７１．８８Ｈ５．８０Ｎ１２．５２ ４． ２−（２−シクロペンチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−イル） イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｍ．ｐ．：２０２〜２０４℃ ＥＦ：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３３３．３９ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ７２．０５Ｈ５．７４Ｎｌ２．６０ 検出：Ｃ７２．０３Ｈ５．８１Ｎ１２．５５ ５． ２−［８−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１［２Ｈクロメン−５ −イル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｍ．ｐ．：２０３〜２０４．５℃ ＥＦ：Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３３３．３８ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ７２．０５Ｈ５． ７４Ｎ１２．６１ 検出：Ｃ７１．６５Ｈ５．８４Ｎ１２．４１ ６． ２-［７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラ ン−４−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｎ−（３−アミノピリド−４−イル）-７−ジフルオロメトキシ−２−（１− メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド１．８ｇを、トルエン５０ｍ ｌ中のｐ−トルエンスルホン酸４．０ｇと一緒に水分離器中で３ｈ煮沸する。冷 却した溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌと共に振とうすることにより抽出 し、分離した水相をさらに、その都度酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、かつ有 機相を合し、強熱した炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮する。残留 物をエタノール／水から結晶化させる。ｍ．ｐ．２０１℃の表題化合物１．７ｇ （理論値の１００％）が得られる。 ＥＦ：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３４３．３２ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ６２．９７Ｈ４．４０Ｆ１１．０７Ｎ１２．２４ 検出：Ｃ６２．７６Ｈ４．４６Ｆ１１．１ ０Ｎ１１．９２ 以下に記載される出発化合物ＩＶａおよび／またはＩＶｂから出発し、例６と 同様に以下に記載の最終生成物が得られる。 ７． ２−［７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−イ ル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン Ｍ．ｐ．：２２６℃ ＥＦ：Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂、ＭＷ：３０７． ３４ 元素分析：Ｃａｌｃ．：Ｃ７０．３４Ｈ５．５８Ｎ１３．６７ 検出：Ｃ７０．３６Ｈ５．６１Ｎ１３．６５出発化合物 Ａ． Ｎ−（３−アミノピリジル−４）−７−ジフルオロメトキシ−２−（１ −メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド ７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カル ボン酸５．４ｇおよび３，４−ジアミノピリジン２．２ｇを、還流下で４ｈ、オ キシ塩化リン８０ｍｌ中で煮沸する。混合物を大部分、真空下で蒸発させ、残留 物を氷水１００ｍｌおよび酢酸エチル５００ｍｌに分配し、かつ水相を５０％水 酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。有機相を分離し、水相をさらに２回、 酢酸エチルと共に振とうし て抽出し、かつ有機相を合し、強熱した炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空下 で濃縮する。残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの９：１混合物を使用して シリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。適切なフラクションの蒸発後にｍ ．ｐ．１９９℃の表題化合物２．０ｇが得られる（理論値の２９．４％）。 同様にして、式中でＡｒが（ａ）の意味を有する複素環を表す式ＩＩの適切な カルボン酸（添付の式のシートを参照のこと）から、以下に記載される化合物を 製造する： Ｂ． Ｎ−（３−アミノピリジル−４）−７−メトキシ−２−（１−メチルエ チル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド Ｍ．ｐ．：２３６℃ Ｃ． ７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４ −カルボン酸 水５ｍｌ中の亜塩素酸ナトリウム０．８８ｇの溶液を、氷酢酸１５ｍｌ中に溶 解した７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４− カルボアルデヒド１．６ｇおよびアミド硫酸０．８３ｇに、内部温度が１５〜２ ０℃に維持されるように滴加する。混合物をさらに１ｈ撹拌し、かつ次いで氷水 １５０ｍｌに注ぎ、かつ生じた沈殿物を吸引濾過し、かつ酸不含になるまで水で 洗浄する。精製のために、半分濃縮した水性アンモニアに粗生成物を溶解し、該 水溶液をトルエンで抽出し、かつ２Ｎ塩酸でｐＨ１〜２になるまで酸性にする。 生じた沈殿物を吸引濾過し、酸不含になるまで水で洗浄し、かつ真空下で乾燥さ せる：ｍ．ｐ．１６９℃。 同様にして、式中でＡｒが前記のものを表し、かつＺがホルミルを表す式Ｖの 適切なカルボアルデヒドから以下の化合物を製造する： Ｄ． ７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボン 酸 Ｍ．ｐ．：ｌ６６℃。 Ｅ． ８−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１［２Ｈ］クロメン−５−カ ルボン酸 Ｍ．ｐ．：１８１℃。 Ｆ． ７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフラン−４−カルボン酸 ７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフラン−４−カルボニトリル０．５ ｇを、ｎ−ブタノール１０ｍｌ、水酸化ナトリウム溶液（濃度５０％）３０ｍｌ および過酸化水素（濃度３０％）２．５ｍｌの溶液中で加熱して５ｈ還流させる 。次いで該混合物を氷水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ１〜２になるまで酸性にし、 かつ生じた沈殿物を吸引濾過し、酸不含になるまで水で洗浄し、かつ真空中で乾 燥させる：ｍ．ｐ．１７０〜１７１℃。 同様にして、式中でＡｒが（ｂ）の意味を有する複 素環およびＺがシアノを表す式Ｖの適切なカルボニトリルから出発して、以下の 化合物を製造する： Ｇ． ８−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１［２Ｈ］クロメン−５−カ ルボン酸 Ｍ．ｐ．：１８０℃。 Ｈ． ７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４ −カルボアルデヒド ４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ） ベンゾアルデヒド５．５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン３０ｍｌ中でフッ化セ シウム７．２ｇと一緒に加熱して窒素エアレーションで１２ｈ還流させる。該混 合物を冷却後、４Ｎ塩酸３００ｍｌに撹拌混入し、生じたエマルジョンを３回、 酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、かつ有機抽出液を合し、強熱した炭酸カリウム上 で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。トルエンを使用して残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーにかける。適切なフラクションの蒸発後、表題化合物が 油状物として得られる。 同様にして、式中でＺがホルミル基を表す式ＶＩの適切なベンズアルデヒドか ら出発して、以下の化合物を製造する： Ｉ． ７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボア ルデヒド 油状物。 Ｊ． ７−メトキシ−２−シクロペンチルベンゾフ ラン−４−カルボアルデヒド 油状物。 同様にして、式中でＺがシアノ基を表す式ＶＩの適切なベンゾニトリルから出 発して、以下の化合物を製造する： Ｋ． ７−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−４−カルボニ トリル 油状物。 Ｌ． ８−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１［２Ｈ］クロメン−５−カ ルボアルデヒド ３−（１−エチニルシクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド １．９ｇを、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン１０ｍｌ中で加熱して窒素エアレーショ ン下で３ｈ還流させる。該混合物を冷却後、４Ｎ塩酸５０ｍｌに撹拌混入し、生 じたエマルジョンを酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出し、かつ有機抽出液を合し、 強熱した炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。残留物をジクロ ロメタンを使用してシリカゲルを介してクロマトグラフィーにかける。適切なフ ラクションの蒸発後、ｍ．ｐ．７１．５〜７３℃の表題化合物が得られる。 同様にして、式中でＺがニトリル基を表す式ＶＩの適切なベンゾニトリルから 出発して、以下の化合物を製造する： Ｍ． ８−メトキシ−２，２−テトラメチレン−１ ［２Ｈ］クロメン−５−カルボニトリル Ｍ．ｐ．６２℃。 Ｎ． ２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニトリル ２−シクロペンチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボアルデヒド２７ ．６ｇを、ギ酸２５０ｍｌ中のヒドロキシルアミン１１．６ｇおよびギ酸ナトリ ウム１９．７ｇと一緒に加熱して１．５ｈ還流させる。冷却した溶液を、氷水お よび酢酸エチルの１：１混合物約１．５１に撹拌混入し、かつ有機相を分離し、 強熱した炭酸カリウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発させる。残留した油状物 の純度は、その後のプロセスに十分である。 Ｏ． ４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオ キシ）ベンズアルデヒド溶液１： ２−メチル−３−ブチン−２−オール１９．０ｇを窒素エアレーション下に無 水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、氷／塩で−５℃に冷却し、１，８−ジア ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）２２．８ｇを添加し、 該混合物を−５℃で１０分間撹拌し、かつ次いで無水トリフルオロ酢酸２４．４ ｇを、溶液の温度を０℃より低く維持しながら滴加する。添加終了後、該溶液を −５℃〜−２℃でさらに３０分間撹拌する。溶液２： ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド１８．１ｇを、窒 素エアレーション下で、無水アセトニトリル６０ｍｌ中に溶解し、氷／塩で−５ ℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）０．０１ｇおよびＤＢＵ１９．８ｇを添加し、該混合 物を−５℃でさらに３０分間撹拌する。 次いで−５℃で撹拌しながら４０分で溶液１を溶液２に滴加し、かつ該混合物 を０℃で５ｈ撹拌する。次いで該混合物を真空下で蒸発させ、残留物を水１００ ｍｌに取り、かつ該混合物をその都度トルエン２００ｍｌで３回抽出する。合し たトルエン抽出液を、１Ｎ塩酸５０ｍｌで３回、１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌおよび最後に飽和塩化ナトリウム溶 液５０ｍｌを用いて連続して洗浄し、強熱した硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 真空下で濃縮し、かつシクロヘキサン／エタノール（９７：３）の混合物を使用 してシリカゲルを介してクロマトグラフィーにかける。適切なフラクションの蒸 発後に、４−ジフルオロメトキシ−３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオ キシ）ベンズアルデヒドが、油状物として得られる。 同様にして、例Ｏに相応して、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒ ドを適切な１−エチニルアルコールと反応させる： Ｐ． ３−（２−メチル−３−ブチン−２−イルオキシ）−４−メトキシベン ズアルデヒド 油状物。 Ｑ． ３−（１−エチニルシクロペンチルオキシ） −４−メトキシベンズア ルデヒド Ｍ． ｐ．：９１． ５〜９３℃。 同様にして、例Ｏに相応して、式中でＺがシアノ基を表す式ＶＩの以下のベン ゾニトリルを、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルから製造する： Ｒ． ３−（１，１−ジメチルプロピ−２−イン−１−イルオキシ）−４−メ トキシ−ベンゾニトリルＭ．ｐ．１０３℃。 Ｓ． ３−（１−エチニルシクロペンチルオキシ） −４−メトキシベンゾニ トリル Ｍ．ｐ．６７℃。商業上の利用 本発明による化合物は、該化合物を商業的に利用可能なものにする有用な薬理 学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑 制剤（つまりタイプＩＶのもの）として、該化合物は一方では気管支治療薬（そ の拡張作用に基づき、あるいはまたその呼吸数または呼吸衝動増加作用に基づき 、気道閉塞の治療のために）として、および血管拡張作用に基づき、拡張性機能 障害の除去のために適切であるが、しかし他方では、メディエータ、例えばヒス タミン、ＰＡＦ（血小板活性化因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリ エンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモキン、 アルファー、ベータ−およびガンマ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ ）または酸素ラジカルおよびプロテアーゼにより媒介される、特に炎症性の、例 えば気道（喘息予防）の、皮膚の、腸の、眼の、および関節の障害の治療のため に特に適切である。この文脈では、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸 内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲および顕著な副作用のないことに より優れている。 本発明による化合物は、そのＰＤＥ−抑制特性に基づいて、ヒトおよび獣医学 において治療薬として使用することができ、その際該化合物を、例えば以下の疾 患の治療および予防のために使用することができる：種々の由来の、急性および 慢性（特に炎症性およびアレルゲン誘発性の）気道障害（気管支炎、アレルギー 性気管支炎、気管支喘息）；皮膚疾患（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性 の）、例えば乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿 疹、脂漏性湿疹、単純苔痒、日焼け、肛門性器部の掻痒、円形脱毛症、肥厚性は ん痕、円板状エリテマトーデス、小胞性および広範性膿皮症、内因性および外因 性アクネ、酒土性座そう、およびその他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮 膚障害；ＴＮＦおよびロイ コトリエンの過剰放出に基づいた機能障害、例えば関節炎タイプの障害（リウマ チ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎およびその他の関節性の状態）、免疫 系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）ショック症状［敗血症性、内毒素性ショッ ク、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸障害症 候群）］、および胃腸領域の一般的な炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）； 上気道（咽頭、鼻）の領域および隣接領域（副鼻腔、眼）における、アレルギー 性および／または慢性の、偽免疫反応に基づいた障害、例えばアレルギー性鼻炎 、／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ；あ るいはまたＰＤＥ抑制剤により治療することができる、心臓機能障害、例えば心 不全、またはＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用に基づいて治療することができる障害 、例えば腎臓および腎結石と関連した尿管の拡張性障害または疝痛。 本発明はさらに、前記の病気に罹患している、ヒトを含めた哺乳動物の治療方 法に関する。該方法は、病気の哺乳動物に治療的に活性で、かつ薬理学的に認容 可能な量の、本発明による化合物１種以上を投与することからなる。 本発明はさらに、前記の病気の治療および／または予防において使用するため の、本発明による化合物に関する。 本発明は同様に、本発明による化合物の、前記の病気の治療および／または予 防のために使用される医薬品の製造のための使用に関する。 本発明はさらに、本発明による化合物１種以上を含有する、前記の病気の治療 および／または予防のための医薬品に関する。 該医薬品は、自体公知であり、かつ当業者に周知の方法により製造することが できる。本発明による化合物（＝活性化合物）を、医薬品としてそのままで使用 するか、または有利には適切な薬学的補助剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆 錠剤、カプセル、座薬、プラスター、エマルジョン、懸濁液、ゲルまたは溶液の 形で使用することができ、その際、活性化合物の含有量は、有利には０．１〜９ ５％である。 当業者には、自身の専門知識に基づいて、所望の薬学的製剤に適切な助剤は周 知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の活性化合物添加剤以外に 、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、化溶化剤または侵透促進剤を使 用することが可能である。 呼吸器官の障害を治療するために、本発明による化合物を、有利にはまた吸人 法により投与する。最後に、該化合物は、粉末として直接（有利にはマイクロ化 した形で）、または該化合物を含有する噴霧溶液または懸濁液により投与する。 製剤および投与形に関して、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の詳細な説 明を参照にする。 皮膚疾患の治療のためには、本発明による化合物の投与は、特に局所適用に適 切な医薬品の形で行う。医薬品の製造のために、本発明による化合物（＝活性化 合物）を、有利には適切な薬学的助剤と混合し、かつさらに適切な薬学的製剤に 加工する。適切な薬学的製剤は、例えば粉末、エマルジョン、懸濁液、スプレー 、油溶液、軟膏、脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液が挙げられる 。 本発明による医薬品を、自体公知の方法により製造する。活性化合物の投薬は 、ＰＤＥ抑制剤に通例の量に従って行う。従って皮膚病の治療のための局所適用 形（例えば、軟膏）は、活性化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する 。吸入法による投与のための用量は、通常０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇである。 系統的な治療の場合の通常の用量は、１日あたり０．０５〜２ｍｇである。生物学的調査 細胞レベルでのＰＤＥ ＩＶ阻害の調査において、炎症細胞の活性化は特に重 要である。挙げられる例は、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニ ル−ロイシル−フェニルアラニン）誘導性超酸化物生成物であり、これはルミノ ール強化された化学発光として測定することができる。［(Mc Phail LC，Strum SL，Leone PAおよびSozzani S，The neutrophil resp iratory burst ｍechanism．In”Immunology Series”1992，57， 47-76;ed ．Coffey RG(Marcel Decker，Inc.，New York-Basel-Hong Kong)］。 化学発光ならびにサイトカイン分泌および炎症細胞、特に好中性および好酸性 顆粒球の前炎症メデイエータの分泌を阻害する物質は、ＰＤＥ ＩＶを阻害する 物質である。ホスホジエステラーゼ系統群の前記のイソ酵素は、特に顆粒球にお いて代表される。その阻害は、細胞内環式ＡＭＰ濃度の上昇、ひいては細胞活性 化の抑制につながる。従って本発明による物質によるＰＤＥ ＩＶ阻害は、炎症 プロセスの抑制の中心的なインジケータである(Giembycz MA,Cou1d isoenzyme-s electlve phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy red undant in the treatment of bronchial asthma?．Biochem．Pharmacol 1992，4 3 ，2041-2051;Torphy TJ et al.，Phosphodiesterase inhibitors:new oppotuni ties for treatment of athma．Thorax 1991，46，512-523;Schudt C et al .， Zardaverine:a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor．In”New Drugs for Athma T herapy”，379-402，Bi Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca_i．Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmaco l 1991，344，682-690;Nielson CP et al.，Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leucocyt e respiratory burst．J Allergy Clin Immunol 1990,86，801-808;Schade et a l.，The specific type III and IV phosphodiesuterase inhibitor zardaverin e supress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Jo urnal of Pharmacology 1993，230，９-14)。 １． ＰＤＥ ＩＶ活性の阻害 方法論 活性テストを、バオアーとシュバーベ(Bauer ans Schwabe)の方法により実施 し、これを微量滴定プレートに適合させた（Neunyn-Schmiedeberg's Arch．Phar macol．1980，311，193-198）。ここでＰＤＥ反応は、第一段階で行われる。第 二段階で、オフィオファグス ハナー（Ophiophagus hannah）(キングコブラ)の 蛇毒の５’−ヌクレオチダーゼにより、形成された５’−ヌクレオチドが開裂し て未変化のヌクレオシドになる。第三段階で、イオン交換カラムでヌクレオシド を残りの荷電担体から分離する。該カラムを３０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ６ ．０）２ｍｌで、直接ミニバイアルに溶離し、該ミニバイアル中でさらに測定の ためにシンチレータ液２ｍｌを添加する。 本発明による化合物に関して測定された阻害値は、以下の表Ａからわかるが、 該表の中で化合物の番号は例の番号に相当する。 表ＡＰＤＥ ＩＶ活性の抑制 化合物 −ｌｏｇ ＩＣ₅₀ １ ７．４１ ２ ８．１４ ３ ５．８３ ４ ７．７４ ５ ６．７６ ６ ８．３８ ７ ８．０９ 式のシート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/435 ６０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ベアーテ グッテラー ドイツ連邦共和国 Ｄ―78476 アレンス バッハ アレンスバッハー シュトラーセ ６ベー (72)発明者 トーマス マーティン ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ ゾンネンビュールシュトラーセ 73 (72)発明者 ヴォルフ―リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ ヘーベルシュトラーセ ３ (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ―78467 コンスタ ンツ アルター ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ フルーアヴェーク ３アー (72)発明者 ディートリッヒ ヘーフナー ドイツ連邦共和国 Ｄ―78464 コンスタ ンツ ベートーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 Ｄ―78465 コンスタ ンツ ボールシュトラーセ 13 (72)発明者 ハンス―ペーター クライ ドイツ連邦共和国 Ｄ―78476 アレンス バッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ヘルマン アムシュラー ドイツ連邦共和国 Ｄ―78315 ラドルフ ツェル ホーエンヘーヴェンシュトラーセ 19

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 ＡまたはＢは、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字はそれぞれ基ＣＨを 表し、 Ａｒは、（ａ）または（ｂ）の意味を有する複素環： を表し、その際 Ｒ¹は、１〜４Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換され た１〜４Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７ Ｃ−シクロアルキルメチルであり、 Ｒ³は、水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３〜７Ｃ シクロアルキルメチルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³は一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで、３ 〜７Ｃ−シクロアルキル基を表す］ の化合物およびその互変異性型および該化合物の塩。 ２．式中で、 ＡまたはＢが、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字がそれぞれ基ＣＨを 表し、 Ａｒが、（ａ）または（ｂ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹が、１〜２Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換され た１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²が、水素、１〜７Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、 かつ Ｒ³が、水素、１〜７Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであるか 、あるいは Ｒ²およびＲ³が一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで、３ 〜７Ｃ−シクロアルキル基を表す、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその互変 異性型および該化合物の塩。 ３．式中で、 ＡまたはＢが、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他 の文字がそれぞれ基ＣＨを表し、 Ａｒが、（ａ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹が、１〜２Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換され た１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²が、水素、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、 かつ Ｒ³が、水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³が一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで、シ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表すか、あるいは、 Ａｒが、（ｂ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹が、１〜２Ｃ−アルコキシあるいは完全にまたは主としてフッ素置換され た１〜２Ｃ−アルコキシであり、 Ｒ²が、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜５Ｃ−シクロアルキルであり、かつ Ｒ³が、水素または１〜４Ｃ−アルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³が一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで、シ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表す請求項１記載の式Ｉ の化合物およびその互変異性型および該化合物の塩。 ４．式中で、 ＡまたはＢが、窒素原子（Ｎ）であり、かつその他の文字がそれぞれ基ＣＨを 表し、 Ａｒが、（ａ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹が、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり、 Ｒ²が、１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ Ｒ³が、１〜４Ｃ−アルキルであるか、あるいは Ｒ²およびＲ³が一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで、シ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表すか、あるいは、 Ａｒが、（ｂ）の意味を有する複素環を表し、その際、 Ｒ¹が、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり、 Ｒ²およびＲ³が一緒になって、かつ両者が結合している炭素原子を含んで、シ クロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を表す、請求項１記載の式 Ｉの化合物およびその互変異性型および該化合物の塩。 ５．式中で、Ａｒが請求項１記載のものを表す式ＩＩの化合物を、式中で、Ａ およびＢが請求項１記載のものを表す式ＩＩＩのジアミノピリジンで縮合させ、 かつ所望の場合には次いで生じた式Ｉの化合物をそれらの塩に変換するか、また は所望の場合には次いで生じた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することか らなる、請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法。 ６．請求項１記載の化合物１種以上と、通例の製薬袖助剤および／または添加 剤とからなる医薬品。 ７．病気の治療において使用するための、請求項１記載の化合物。 ８．気道障害の治療のための医薬品を製造するための請求項１記載の化合物の 使用。 ９．皮膚病の治療のための医薬品を製造するための請求項１記載の化合物の使 用。