JP2001503443A - 新規イミダゾ―及びオキサゾロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 新規イミダゾ−及びオキサゾロピリジン発明の利用分野 本発明は、薬剤工業で医薬品の製造に使用される新規オキサゾロ−及びイミダ ゾピリジンに関する。公知技術背景 ドイツ特許出願ＤＥ２３３０１０９、ＤＥ２５２７３２１、ＤＥ２６１９５４ ７及びＤＥ２６３３９０５及び米国特許ＵＳ４０３８３９６明細書中に、２−（ 置換フェニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、−オキサゾロ［４，５− ｃ］ピリジン及び−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンが抗炎症、解熱及び鎮痛 性化合物として記載されている。 ドイツ特許出願ＤＥ２３６１７５７明細書中には、血糖値低下性の、筋変力作 用陽性の、血栓凝集抑制性及び出血時間延長性の特性を有する２−（置換フェニ ル）−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジンが記載されている。 欧州特許出願ＥＰ０２２４９５明細書中には、２−（置換フェニル）−イミダ ゾ−［４，５−ｂ］ピリジンが強心薬及び血圧上昇剤として記載されている。欧 州特許出願ＥＰ０７２９２６明細書中には、筋変力作用陽性を有する２−（置換 フェニル）−イミダゾ［４ ，５−ｂ］−及び−［４，５−ｃ］ピリジンが記載されている。欧州特許出願Ｅ Ｐ０７９０８３号明細書中には、心筋ホスホジエステラーゼに対する抑制作用を 有しない血管拡張性、筋変力作用陽性で、血栓凝集抑制特性を有する２−フェニ ル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンが記載されている。 ＰＣＴ−出願ＷＯ９４／１２４６１号明細書中には、特に２−（置換フェニル ）−イミダゾピリジン及び−オキサゾロピリジンが４型のホスホジエステラーゼ の選択的抑制剤として記載されている。発明の詳細な説明 ところで、次に詳述する一般式Ｉの新規化合物は、意想外かつ特別有利な特性 を有することを発見した。 従って、本発明の目的物は、式Ｉ： ［式中、記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係な１つの記号はＮ（窒素 ）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記号はＣ−Ｈを表し、ここ で、 Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−ア ルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシスルホニル又はスルファモイルを表し、 ＹはＯ（酸素）又はＮＨを表し、 Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ アルキルメトキシ、ベンジルオキシ又は完全に又は主にフッ素により置換された Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか、又は式中、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらに結合している２つの炭素原子の閉環下にス ピロ−結合した５−、６−又は７−員の、１個の酸素原子により中断されていて もよい炭化水素環を表す］の化合物及びこれら化合物の塩及びＮ−オキシドであ る。 本発明の意味におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び沃素である。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、炭素原子１〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基 を表す。例として、ブチ ル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピ ル−、エチル−及びメチル基が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基１個が結合し ているカルボニル基を表す。例えばアセチル基（ＣＨ₃ＣＯ−）が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ基は、酸素原子と共に前記のＣ₁〜Ｃ₄− アルキルカルボニル基１個を含有する。例として、アセトキシ基（ＣＨ₃ＣＯ− Ｏ−）が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子と共に炭素原子１〜４を有する直鎖又は分 枝鎖のアルキル基１個を有する基を表す。炭素原子１〜４を有するアルコキシと して、例えばブトキシ−、ｉ−ブトキシ−、Ｓ−ブトキシ−、ｔ−ブトキシ−、 プロポキシ−、イソプロポキシ−、エトキシ−及びメトキシ基が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルは、前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基の１個が 結合しているカルボニル基を表す。例として、メトキシカルボニル基（ＣＨ₃Ｏ −ＣＯ−）及びエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＣＯ−）が挙げられる。 モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基として、例えばメチルアミノ−、 ジメチルアミノ−及びジ ェチルアミノ基が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ基として、例えばアセチルアミノ基（− ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃）が挙げられる。 ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、ヒドキシル基１個で置換されている前記 のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を表す。例として、ヒドロキシエチル−及びヒドロキシ メチル基が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニルは、それに前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基１個が 結合しているスルホニル基を表す。例として、メチルスルホニル基（ＣＨ₃ＳＯ₂ −）が挙げられる。 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシスルホニルは、それに前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基１ 個が結合しているスルホニル基を表す。例として、メトキシスルホニル基（ＣＨ₃ Ｏ−ＳＯ₂−）及びエトキシスルホニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−ＳＯ₂−）が挙げら れる。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ−、シクロブチルオキ シ−、シクロペンチルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−及びシクロヘプチルオ キシ基を表す。有利にＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルオキシ基、シクロプロピルオキ シ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが挙げられる。 Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチ ルメトキシ、シクロペン チルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表す。有 利にＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルキルメトキシ基、シクロプロピルメトキシ、シクロブ チルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが挙げられる。 完全に又は主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシとして、例えば ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ−、ペルフルオロエトキシ−、 １，２，２−トリフルオロエトキシ−及び殊に１，１，２，２−テトラフルオロ エトキシ−、２，２，２−トリフルオロエトキシ−、トリフルオロメトキシ−及 び有利にジフルオロメトキシ基が挙げられる。 スピロ−結合した５−、６−又は７−員の、酸素原子で置換されていてもよい 炭化水素環として、シクロペンタン−、シクロヘキサン−、シクロヘプタン−、 テトラヒドロフラン−及びテトラヒドロピラン環が挙げられる。 式Ｉの化合物の塩として、−置換基に応じて−全ての酸付加塩又は塩基との全 ての塩がこれに該当する。特に、製剤中で通常使用されている無機及び有機酸の 薬物学的に認容性の塩が挙げられる。このようなものとして、一方では、水溶性 及び水不溶性の次の酸との酸付加塩が好適である；例えば塩酸、臭化水素酸、燐 酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒド ロキシベンゾイル）−安息 香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸 、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、この際、これらの酸は 、塩製造時に−それが１−又は多塩基性酸であるか及び如何なる塩を所望するか に応じて−当モルで又はそれからはずれた量比で使用される。 他方、塩基との塩もこれに該当する。塩基との塩の例として、アルカリ−（リ チウム−、ナトリウム−、カリウム−）又はカルシウム−、アルミニウム−、マ グネシウム−、チタン−、アンモニウム−、メグルミン−又はグアニジニウム塩 が挙げられ、この際、ここでも、塩製造時に、これら塩基は当モルで又はそれか らはずれた量比で使用される。 本発明の化合物を工業的規模で製造する場合に、反応生成物として最初に得る ことのできる薬物学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で薬物学的に認容 性の塩に変じられる。 当業者にとっては、本発明の化合物はその塩としても、例えばそれが結晶形で 単離される場合には、種々異なる量の溶剤を含有できることは公知である。従っ て、本発明は、全ての溶媒和生成物、殊に式Ｉの化合物の全ての水和物及び式Ｉ の化合物の塩の全ての溶媒和生成物及び殊に全ての水和物を包含する。 式Ｉの有利な化合物は、式中の記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係 な１つの記号はＮ（窒素）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記 号はＣ−Ｈを表し、ここで、 Ｘは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 、ヒドロキシスルホニル又はスルファモイルを表し、 ＹはＯ又はＮＨを表し、 Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ アルキルメトキシ又は完全に又は主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコ キシを表し、 Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか、又は式中、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらに結合している２つの炭素原子の閉環下にス ピロ−結合したシクロペンタン−、シクロヘキサン−、テトラヒドロフラン−又 はテトラヒドロピラン環を表す化合物及びこれら化合物の塩である。 特に有利な式Ｉの化合物は、式中の記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無 関係な１つの記号はＮ（窒素）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つ の記号はＣ−Ｈを表し、ここで、 Ｘは水素、ハロゲン、カルボキシル又はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表し 、 ＹはＯ又はＮＨを表し、 Ｒ１はメトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ又は完全に又は主にフッ素 で置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか、又は式中、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらが結合している二つの炭素原子の閉環下にス ピロ−結合したシクロペンタン−又はシクロヘキサン環を表す化合物及びこれら の化合物の塩である。 式Ｉの有利な化合物は、式中の記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係 な１つの記号はＮ（窒素）、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記号はＣ −Ｈを表し、ここで、 Ｘは水素、ハロゲンを表し、 ＹはＯ又はＮＨを表し、 Ｒ１はメトキシを表し、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらが結合している２ つの炭素原子と閉環下にスピロ−結合したシクロペンタン−又はシクロヘキサン 環を表すもの及びこの化合物の塩である。 本発明の化合物の例を次の表中に挙げる： 並びにこれらの表中に挙げられている化合物の塩。 ＹがＮＨを表す際の式Ｉの化合物は、互変異性体であり、かつ、置換基−Ｒ２ と−ＣＨ₂Ｒ３が同じでない限り、キラル化合物であってよい。従って、本発明 は純粋な互変異性体及びエナンチオマーも、ラセミ体を含むそれぞれの混合比の それらの混合物も包含する。エナンチオマーは、自体公知の方法で（例えば相応 するジアステレオイソマー化合物の製造及び分離による）分離することができる 。 しかしながら、式中の置換基−Ｒ２及び−ＣＨ₂Ｒ３が同じであるか又はＲ２ とＲ３が一緒になって、それらが結合している２つの炭素原子の閉環下にスピロ −結合された５−、６−又は７−員の、所望の場合には酸素原子１個で中断され ている炭化水素環を表す式Ｉの化合物が有利である。 本発明の更なる課題は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。その第１の方 法（反応式１参照）は、式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有し、Ｚが適 当な離脱可能な基を表す、式ＩＩの化合物と式中のＹがＯ（酸素）又はＮＨを表 し、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥが前記のものを表す式ＩＩＩの化合物とを反応させること を特徴とする。反応式１ 如何なる離脱可能な基Ｚが好適であるかは、当業者にとってはその専門知識に 基づき精通されている。例えば、式ＩＩ（Ｚ＝Ｃｌ又はＢｒ）の適当な酸ハロゲ ニドから出発される。 この反応は、塩基、例えばピリジン又はトリエチルアミンの存在下に、適当な 不活性溶剤中、例えば環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン又はその他の 不活性溶剤、例えばジオキサン中で、又は他の溶剤なしで、有利に高い温度で行 うのが有利である。 この反応の際に最初に生じる式ＩＶの化合物（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ 、Ｄ、Ｅ及びＹは前記の意味を有する）は、内部縮合により相応する式ＩＩの化 合物に変換される。この内部縮合は、有利に適当な縮合剤、例えば塩化チオニル 又はオキシ塩化燐の存在下に、適当な不活性溶剤中で又は他の溶剤なしに、過剰 な縮合剤の使用下に、有利に高温、殊に使用溶剤又は縮合剤の沸点で行うのが有 利である。 この反応は、例えば後の実施例に記載のように、又は当業者に精通されている 方法（例えばドイツ特許出願ＤＥ２３３０１０９、米国特許ＵＳ４０３８３９６ 、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８、２１（１１）、１１５９以降．，欧州特許 出願ＥＰ０７２９２６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８（６）、７１７ −７２７叉はＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９９０、３２３（８）、５０１−５０５ に記載）で行うことができる。 得られる式Ｉの化合物は、引き続き、その塩に、場合によっては得られる式Ｉ の化合物の塩を遊離の化合物に変じることもできる。 所望の場合には、得られる式Ｉの化合物を相応するＮ−オキシドに変じること ができる。 このＮ−オキシド化は、当業者に同様に精通されて いる方法で、例えばジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて 室温で行う。この方法の実施のために如何なる個々の反応条件が必要であるかは 、当業者にとってはその専門知識に基づき知られている。 式中のＺが適当な離脱可能な基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記のものを表 す式ＩＩの化合物は、次の実施例に記載のような又は当業者に慣用の方法で式中 、Ｚはヒドロキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す相応する式 ＩＩの化合物から製造することができる。 式中のＺがヒドロキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記のものを表す式Ｉ Ｉの化合物は、ＷＯ９６／０３３９９号明細書に記載のように、又は当業者に慣 用の方法及び技術により得ることができる。 式ＩＩＩの化合物は公知であるか又は、当業者に精通されている慣用の方法の 使用下に製造することができる。 第２の方法（反応式２参照）は、第１の方法とは、最終反応工程で、ピリジン 環が、かつ第１の方法には記載されていないイミダゾロ−又はオキサゾロ環が構 築されることで異なっている。 反応式２ この方法は、殊に６−位にエステル−又はカルボキシル基を有するオキサゾロ ［４，５−ｃ］ピリジン−化合物の製造のために好適である。 この方法は、式Ｖ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、ＷはＣＨＯを表す］の化合物 を式： Ｎ₃ＣＨ₂ＣＯＯＲ ［式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す］の化合物と反応させることを特徴とす る。 この反応を、２工程で当業者に公知の方法で、例えば実施例中に記載のように 行う。第１工程で、式Ｖ（Ｗ＝ＣＨＯ）の化合物のアルデヒド基とα−アジドエ ステル（Ｎ₃ＣＨ₂ＣＯＯＲ）のＣＨ₂−基とを適当な塩基、例えばＮａＯＲ（Ｒ ＝Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）の存在下に縮合させる。第２工程で、不活性溶剤、例え ばキシレン中での熱処理により、（オキサゾロ−）ピリジン−閉環を行う。 所望の場合には、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、Ｘ はＣＯＯＲを表す）の化合物を、当業者に公知の方法の使用下に、例えば鹸化に より、式Ｉの相応するカルボン酸に変じることができる。 式：Ｎ₃ＣＨ₂ＣＯＯＲの化合物は、公知であるか又は当業者に精通されている ように慣用方法の使用下 に製造することができる。 式Ｖ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、ＷはＣＨＯを表す） の化合物は、式Ｖ（ここで、ＷはＣＯＯＥｔを表す）の相応する化合物から、還 元と酸化反応との組合せにより製造することができる（Ｗ＝ＣＯＯＥｔ−＞Ｗ＝ ＣＨ₂ＯＨ−＞Ｗ＝ＣＨＯ）。 式Ｖ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、ＷはＣＯＯＥｔを表 す）の化合物は、式ＩＩ（ここで、ＺはＮＨ₂（アミノ）を表す）の相応する化 合物から、例えば２−クロロアセト酢酸エチルエステルとの反応により製造する ことができる。 式ＩＩ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、ＺはＮＨ₂（アミ ノ）を表す）の化合物は、式ＩＩ（式中のＺは好適な離脱可能な基、例えばハロ ゲン原子を表す）の相応する化合物からアンモニアとの反応により製造すること ができる。 相応する物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば溶剤を真空中で留 去し、得られる残分を適当な溶剤から再結晶させるか又は慣用の精製法、例えば 適当な担持剤のカラムクロマトグラフィにかける方法で行う。 適当な溶剤、例えば所望の酸又は塩基を含有している又はこれに所望の酸又は 塩基が引き続き添加される塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロ ロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）中 での遊離化合物の溶解により得られる。これらの塩は、濾過、再沈殿、付加塩の 非溶剤を用いる沈殿又は溶剤の蒸発により得られる。得られる塩は、アルカリ性 化又は酸性化により遊離化合物に変更することができ、これは再び塩に変じるこ とができる。こうして、薬物学的に非認容性の塩を薬物学的に認容性の塩に変更 することができる。 次の実施例を、本発明の詳述のために使用するが、本発明はこれらに限定され るものではない。同様に、その製造が具体的に記載されていない式Ｉの更なる化 合物も、類似の又は当業者に精通されているような慣用の方法技術の使用下に製 造することができる。 これらの実施例中で、Ｓｃｈｍ．は融点、Ｓｄｔ．は沸点、ｈは時間（ｈ）、 ＲＴは室温、ＳＦは実験式、ＭＧは分子量を表す。これらの実施例中に記載の化 合物及びそれらの塩は、本発明の有利な目的物である。実施例 最終生成物 １． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン Ｎ−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−７−メト キシ−ベンゾフラン−２− スピロ−１’−シクロペンタン−４−カルボン酸アミド５００ｍｇ（１.５ミリ モル）をＳＯＣｌ₂２ｍｌ中、７０℃で３時間撹拌する。過剰のＳＯＣｌ₂を留去 し、残分をシリカゲルを通すクロマトグラフィにかける。ジエチルエーテルから の結晶化により、表題化合物が得られる。融点１７１℃。 ２． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン Ｎ−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−７−メト キシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−カルボン酸アミ ド８８０ｍｇ（２.６５ミリモル）をＳＯＣｌ₂５ｍｌ中、８０℃で１６時間撹拌 する。過剰のＳＯＣｌ₂を留去し、残分をトルエンと酢酸エチルとからの９：１ −混合物中でクロマトグラフィにかける。ジエチルエーテルからの結晶化により 、表題化合物が得られる。融点１４０℃。 ３． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−７−メト キシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−カルボン酸アミ ド３７０ｍｇ（１.１ミリモル）をＳＯＣｌ₂３ｍｌ 中、８０℃で６時間撹拌する。過剰のＳＯＣｌ₂を留去し、残分をトルエンと酢 酸エチルとからの９：１−混合物を用いてシリカゲルを通すクロマトグラフィに より精製する。融点１５８℃。 ４． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン 出発物質Ａ４として得られるアミド混合物をＰＯＣｌ₃１０ｍｌ中に溶かし、 次いで、この溶液を１２０℃で３時間撹拌する。冷却後に氷水上に注ぎ、１０Ｎ 苛性ソーダ溶液でｐＨ８に調節し、酢酸エチルで３回抽出する。集めた抽出物を 、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ、残分をシリカゲルカラムを通し、溶 離液として酢酸エチル／メタノール９：１を用いてクロマトグラフィにかける。 クロマトグラフィ純粋なフラクシヨンを集め、濃縮させ、石油エーテルで結晶化 させる。融点１９７〜２００℃。 ５． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロヘキサン−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン 例４と同様にして、出発物質Ａ５として得られるアミド混合物をＰＯＣｌ₃を 用いて閉環させる。酢酸エチル／メタノール９５：５を用いるクロマトグラフィ 及び石油エーテルを用いる結晶化の後に、表題化合物が得られる。融点１８３〜 １８５℃。 ６． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロヘキサン−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２塩酸塩 −半水和物 例４と同様にして、出発物質Ａ６として得られるアミド（１ｇ）をＰＯＣｌ₃ を用いて閉環させる。酢酸エチル／メタノール６：４を用いるクロマトグラフィ の後に、生成物を過剰のエーテル性塩酸を用いて２塩酸塩に変じ、真空中で乾燥 させ、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させる。融点２３３〜２３５℃。 ７． ４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ ン 例４と同様にして、出発物質Ａ７として得られるアミドをＰＯＣｌ₃を用いて 閉環させる。溶離剤としての酢酸エチルを用いるシリカゲルを通すクロマトグラ フィの後に、表題化合物をジエチルエーテルから結晶化させる。融点２５８〜２ ６０℃。 ８． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カ ルボン酸−メチルエステル ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’− シクロペンタン−４−イル ）−４−メチルオキサゾール−５−カルボアルデヒド２.５ｇ（８ミリモル）を メタノール５０ｍｌ中に懸濁させ、メタノール中の３０％ナトリウムメタノレー ト溶液５.７ｍｌを加える。氷冷下及び光遮断下に、アジド酢酸メチルエステル ４.０ｇ（３４ミリモル）を滴加し、１０〜１５℃で１時間撹拌する。引き続き 、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液上に加え、ジクロロメタンで抽出 させる。相を分離させ、有機相を濃縮させ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させる。溶剤の 蒸発除去の後にメタノール中で撹拌し、中間化合物を高度真空中で乾燥させる。 この乾燥されたアジドをキシロール１００ｍｌ中で１３０℃まで２０分加熱する 。キシロールを真空中で蒸発させ、粗生成物をアセトニトリル中で再結晶させる 。融点１９４〜１９５℃の表題化合物４７０ｍｇが得られる。 ９． ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カ ルボン酸 ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’− シクロペンタン−４−イル）−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボ ン酸−メチルエステル４００ｍｇ（１ミリモル）をメタノールと水とからの１： １混合物２０ｍｌ中の水酸化リチウム１００ｍｇ（４.０ミリモル）中、室温で 一晩かかって鹸化する。メタノールを真空中で蒸発させ、反応溶液に水２０ｍｌ を加え、２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄４ｍｌを用いて酸性にする。結晶粥を水５０ｍｌで洗浄 し、高度真空中で乾燥させる。融点２００℃（分解）。出発物質 Ａ１． Ｎ−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−７ −メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−カルボン 酸アミド ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−カルボン酸１.５ｇ（６.１ミリモル）を、ＳＯＣ１₂６.１ｇ（５ １.３ミリモル）と一緒に還流下に１.５時間煮沸する。過剰のＳＯＣｌ₂を留去 し、残分からトルエンとの数回の共蒸発により残留ＳＯＣｌ₂を除去する。酸ク ロリドをピリジン５０ｍｌ中に溶かし、２−アミノ−３−ヒドロキシ−ピリジン ６８０ｍｇ（６.２ミリモル）を加える。８０℃で５時間の後にピリジンを留去 し、残分をＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて水から抽出する。乾燥された有機相を濃縮させ、 粗生成物をジエチルエーテルから結晶させる。表題化合物１.０８ｇが得られる 。融点１６２℃。 Ａ２． Ｎ−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２ ３−ジヒドロ−７ −メトキシ−ベンゾフラン −２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−カルボン酸アミド この表題化合物は、例Ａ１と同様にして、出発化合物として３−アミノ−２− ヒドロキシ−ピリジンを用いる際に得られる。融点２３５〜２４０℃。 Ａ３．Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−７− メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−カルボン酸 アミド この表題化合物は、例Ａ１と同様にして、出発化合物として３−アミノ−４− ヒドロキシピリジンを用いる際に得られる。 Ａ４．Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−及びＮ−（３−アミノピリジン −４−イル）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ− １’−シクロペンタン−４−カルボン酸アミド ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−カルボン酸１.８ｇをトルエン５０ｍｌ中に溶かし、ＳＯＣｌ₂５ ｍｌを加え、この混合物を還流下に１時間加熱沸騰させる。冷却後に、トルエン を真空下に回転蒸発器で留去させ、過剰のＳＯＣｌ₂の完全除去のために、トル エンと共になお２回蒸発させ、残分を無水ジオキサン２０ｍｌ中に溶かす。この 溶液を４０℃で撹拌下に無水ジオキサン１００ｍｌ中の３，４−ジアミノピリ ジン１.１ｇとトリエチルアミン１.３ｍｌの溶液に滴加する。４０℃でなお２時 間撹拌し、次いで、水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。集めた抽出物を硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。こうして得られた表題化合物の混合物 は、更に精製することなしに更に反応される。 Ａ５．Ｎ−（４−アミノピリジン−３−イル）−及びＮ−（３−アミノピリジン −４−イル）−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ− １’−シクロヘキサン−４−カルボン酸アミド 出発物質Ａ４と同様に、２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロヘキサン−４−カルボン酸２ｇから、酸クロリドを製造 し、３，４−ジアミノピリジン０.８３ｇ及びトリエチルアミン１.０ｍｌと反応 させて酸アミド混合物にし、これは更に精製することなしに更に反応される。 Ａ６．Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−７−メトキ シ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロヘキサン−４−カルボン酸アミド 出発物質Ａ４と同様に、２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロヘキサン−４−カルボン酸２ｇから酸クロリドを製造し 、２，３−ジアミノピリジン０.８３ｇ及びトリエチルアミン１.０ｍｌと反応さ せて酸アミドにする。粗生成物をシリカゲルを通して溶離液として酢酸エチル を用いてクロマトグラフィにかける。クロマトグラフィ純粋なフラクシヨンを集 め、濃縮させる。黄色粘稠性油状物としての表題化合物１ｇが得られる。 Ａ７．Ｎ−（４−アミノ−２−クロロピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ −７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−カル ボン酸アミド 出発物質Ａ４と同様に、２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２ −スピロ−１’−シクロペンタンン−４−カルボン酸０.７ｇから、酸クロリド を製造し、３，４−ジアミノ−２−クロロピリジン０.４ｇ及びトリエチルアミ ン０.４ｍｌと反応させる。粗生成物は、更に精製することなしに更に反応され る。 Ａ８．２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボアル デヒド ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’− シクロペンタン−４−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル−メタノ− ル７.３８ｇ（２３ミリモル）にジクロロメタン２００ｍｌ中、室温で、２４時 間かかって二酸化マンガン１５ｇを少量ずつ加える。反応混合物をシリカガルを 通して濾過し、濾液を濃縮させ、残分を２−プロパノ ールから結晶化させる。表題化合物５.１ｇが得られる。 Ａ９．２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１ ’−シクロペンタン−４−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル−メタ ノール ＴＨＦ１００ｍｌ中での２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラ ン−２−スピロ−１’−シクロペンタン−４−イル）−４−メチル−オキサゾー ル−５−カルボン酸−エチルエステル８.９ｇ（２８ミリモル）を、６０℃でＴ ＨＦ４０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ₄１.９ｇ（５０ミリモル）の懸濁液中に滴加する。 還流下に３時間煮沸の後に、水１０ｍｌを用いてゆっくり加水分解し、４ＮＮａ ＯＨ１.９ｍｌを加え、濾過し、かつ濾液の有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 させ、濃縮させる。残分を石油エーテル中で撹拌する。表題化合物６.６ｇが得 られる。 Ａ１０．２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ− １’−シクロペンタン−４−イル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン 酸−エチルエステル ２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’− シクロペンタン−４−イル）−４−ベンズアミド１５ｇ（６１ミリモル）を９５ ％２−クロロ‐アセト酢酸−エチルエステル２５ｍｌ （１２１ミリモル）中に懸濁させ、撹拌下に酸化カルシウム３.６ｇ（６４ミリ モル）を少量ずつ添加する。１２０℃で４日間煮沸する。引き続き、半濃ＨＣｌ １５ｍｌ、水３００ｍｌ及び酢酸エチル１００ｍｌを加える。相を分離し、酢 酸エチル各１００ｍｌで２回抽出する。集めた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、溶剤を除去する。シリカゲルを通すクロマトグラフィにかけ（トルエン／酢酸 エチル４０：１）、表題化合物６.９ｇを単離させる。 Ａ１１．２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ− １’−シクロペンタン−４−イル）−４−ベンズアミド ２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−ベンゾフラン−２−スピロ−１’−シクロ ペンタン−４−イル−カルボン酸３.５ｇ（１４.０ミリモル）をＳＯＣｌ₂１０ ｍｌ（約１４０ミリモル）で処理する。過剰のＳＯＣｌ₂を真空中で留去し、残 分をアセトン２０ｍｌ中に入れる。氷冷下に濃ＮＨ₃１０ｍｌを加え、１時間後 撹拌する。アセトンを留去し、残分を酢酸エチルと０．５ＮＮａＯＨとの間に分 配させる。乾燥された有機相を５０％メタノール５ｍｌから再結晶させると、融 点１４９〜１５１℃の表題化合物１１５ｍｇが得られる。産業上の利用性 本発明の化合物は、それを産業上使用可能にする重 要な薬物剤学的特性を有する。選択的なサイクリック−ヌクレオチドホスホジエ ステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（しかも４型の）として、これは一方では気管支治 療剤として（その拡張性及びその呼吸頻度−又は呼吸剌激増加作用に基づき、気 道閉塞の治療のために）、かつ血管拡張作用に基づき、勃起性機能不全の排除の ために、他方では特に、メデイエータ、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板−活 性化因子）、アラキドン酸−誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグラン ジン、サイトカイン、インタ−ロイキン、ケモカイン、α−、β−及びγ−イン ターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素−ラジカル及びプロテアーゼに より介在される疾病、殊に例えば気道の炎症性疾病の治療（喘息−予防）、皮膚 、腸、眼、中枢神経系及び関節の炎症性の疾病の治療のために好適である。ここ で、本発明の化合物は、低い毒性、良好な経腸吸収性（高い生体有効性）、大き い治療幅及び実質的副作用の欠如により優れている。 そのＰＤＥ−抑制特性に基づき、本発明の化合物は、医療及び獣医療において 治療剤として使用することができ、この際、これらは、例えば次の病気の治療及 び予防のために使用することができる：種々の発生源の急性及び慢性の（殊に炎 症性及びアレルゲン誘導された）気道疾病（気管支炎、アレルギー性気管支炎、 気管支喘息）；皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレ ルギー性の）、例えば尋常性乾癬、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性 湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖器領域の掻痒症、円形脱毛症、はん 痕肥大症、円板状凍瘡状エリトマトーデス、小胞状及び平面状膿皮症、内因性及 び外因性座そう、酒査性座そう及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚 疾病；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基因する疾病、例えば関節炎の形 成回路からの疾病（リュウマチ性関節炎、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎及び他 の関節炎性症状）、免疫系の疾病（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショックの発症 形［敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群 及びＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）］及び胃腸領域の一般的炎症（クローン病 及び大腸潰瘍）；上気道（咽頭腔、鼻）の領域及び燐接領域（副鼻腔、眼）のア レルギー性及び／又は慢性の、免疫学的欠損反応に基づく疾病、例えばアレルギ ー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ ；更にＰＤＥ−抑制物質で治療することのできる心臓の疾病、例えば心不全又は ＰＤＥ−抑制物質の組織緩解作用に基づき治療することのできる疾病、例えば勃 起性機能不全又は腎臓結石と関連している腎臓又は尿道の疝痛又は中枢神経系の 疾病、例えば鬱病又は動脈硬化性老人痴呆症。 本発明のもう一つの目的は、前記の一つの疾病にか かっているヒトを包含する哺乳動物の治療法に関する。この方法は、羅病哺乳動 物に治療有効で薬物学的に認容性の量の本発明の化合物１種以上を適用すること よりなる。 本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を前記疾病の治療及び／又は予防 の際に使用することである。 同様に、本発明は、前記疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品 の製造のために本発明の化合物を使用することに関する。 更に、本発明の化合物１種以上を含有する前記疾病の治療及び／又は予防のた めの医薬品も本発明の目的物である。 医薬品は、当業者に精通されている公知の方法で製造される。医薬品として、 本発明の化合物（＝作用物質）をそのもの自体として又は有利には、適当な製薬 学的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、坐剤、硬膏、乳剤、 懸濁液、ジェル又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含分は０.１〜９５ ％であるのが有利である。 所望の医薬品形に対していかなる助剤が好適であるかは、当業者にとっては彼 の専門知識に基づき精通されている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の作用 物質担体と並んで、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤又は 浸透促進剤を使用すること ができる。 呼吸器官の疾病の治療のために、本発明の化合物を吸入により適用することも 有利である。このために、これらを直接、粉剤として（有利にマイクロナイズさ れた形で）又はこれらを含有する溶液又は懸濁液の霧化により適用する。製剤及 び適用形に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書中の実施態様に記 載されている。 皮膚病の処置のために、本発明の化合物は、殊に、局所適用に好適である様な 医薬品の形で使用される。医薬品の製造のために、本発明の化合物（＝作用物質 ）を、適当な製薬学的助剤と混合し、適当な医薬品処方形に更に加工するのが有 利である。適当な医薬品処方形としては、例えば粉剤、乳剤、懸濁液、スプレー 、油剤、軟膏、脂性軟膏、クリーム、ペースト、ジェル又は溶液が挙げられる。 本発明の医薬品は、自体公知の方法で製造される。作用物質の配量は、ＰＤＥ −抑制物質に慣用の大きさの量で行う。従って、皮膚病の治療のための局所適用 形（例えば軟膏）は、作用物質を例えば０.１〜９９％の濃度で含有する。吸入 適用のための用量は、通常は１回スプレー当たり０.０１〜１ｍｇである。全身 的治療（経口又は静脈）の際の慣用の用量は、１適用当たり０.１〜２００ｍｇ である。生物学的試験 細胞面上のＰＤＥ４−抑制の試験の際に、炎症細胞の活性化が特に重要である 。例として、ルミノール−増強化学発光として測定することのできる好中性顆粒 球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）−誘 導されたスーパーオキシド−生産が挙げられる[Mc Phail LC,Strum SL,Leone PA und Sozzani S，The neutrophil respiratory burst mechanism．In"Immunolog y Series"1992，57，47-76;ed．Coffey RG(Marcel Decker,Inc．New York-Basel -Hong Kong)]。 化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症細胞、殊に好中性及び好酸性の顆粒球 、Ｔ−リンパ球、単核細胞及びマクロファージの炎症増加性メデイエータの分泌 を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制する物質である。ホスホジエステラーゼーフ ァミリーのこのイソエンチームは、特に顆粒球中に現れる。この抑制により、細 胞内循環ＡＭＰ−濃度は高められ、それに伴い細胞活性化は抑制される。従って 、本発明の物質によるＰＤＥ４−抑制は、炎症性プロセスの抑圧のための中心的 インジケータである。(Giembycz MA，Could Isoenzyme-selective phosphodiest erase inhibitors renderbronchodilatory therapy redundant in the treatmen t of bronchial asthma?．Biochem Pharmacol 1992，43,2041-2051;Torphy TJ e t al.，Phosphodiesterase inhibitors:new oppotunities for treatment of asthma.Thorax 1991,46，512-523;Schudt C et al.，Zardaverine:a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor，In ser Verlag Basel 1991;Schudt C et al.,Influenceof selective phosphodiest erase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and C a;Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991,344,682-690; Nielson CP et al .,Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on poly・orphonuclear leukocyte respiratory burst．J Allergy Clin Immunol 1990,86，801-808;Sch ade et al.,The specifictype 3 and 4 phosphodiesterase inhibitor zardaver ine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages.European Jourmal of Pharmacology 1993，230，9‐14)．ＰＤＥ４−活性の抑制 方法 この活性試験は、マイクロ滴定板上に適応されたバウアー及びシュワーベの方 法(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol．1980,311,193-198)に従って実施し た。この際、第１工程でＰＤＥ−反応を行う。第２の工程で、生じた５’−ヌク レオチドをニシダイヤガラガラヘビ(Crotalus Atrox)の蛇毒の５’−ヌクレオチ ダーゼにより分解させて非荷電ヌクレオシドにする。第３工程でこのヌクレオシ ドをイオン交換カラム 上で残留荷電基質から分離させる。カラムを３０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ６ .０）２ｍｌで直接ミニバイアル中に溶離させ、この中に、なお計測のためのシ ンチレーター液２ｍｌを加える。 本発明の化合物の測定された抑制値［-log IC₅₀（モル／ｌ）としての抑制濃 度］は、次の表Ａから明らかであり、ここで、化合物の番号は実施例の番号に相 当する。 表Ａ ＰＤＥ４−活性の抑制 化合物 -log IC₅₀ １ ７.９３ ２ ６.６１ ３ ８.７６ ４ ８.０８ ５ ７.５２ ６ ６.９０ ７ ７.９８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ディーター フロッカーツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ベアーテ グッテラー ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アレ ンスバッハー シュトラーセ ６ベー (72)発明者 ウルリッヒ ティバウト ドイツ連邦共和国 コンスタンツ エガー ヴィーゼ 14 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ディートリッヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ハンス―ペーター クレイ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ブラー ラーシュトラーセ 16 (72)発明者 ヴォルフ―リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係な１つの記号はＮ（窒素 ）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記号はＣ−Ｈを表し、ここ で、 Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ− 又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、ヒ ドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルス ルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシスルホニル又はスルファモイルを表し、 ＹはＯ（酸素）又はＮＨを表し、 Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ アルキルメトキ シ、ベンジルオキシ又は完全に又は主にフッ素により置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アル コキシを表し、 Ｒ２は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか、又は式中、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらに結合している２つの炭素原子の閉環下にス ピロ−結合した５−、６−又は７−員の、酸素原子１個により中断されていても よい炭化水素環を表す］の化合物及びこれら化合物の塩及びＮ−オキシド。 ２．式中の記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係な１つの記号はＮ（窒 素）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記号はＣ−Ｈを表し、こ こで、 Ｘは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルア ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル 、ヒドロキシスルホニル又はスルファモイルを表し、 ＹはＯ又はＮＨを表し、 Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロ アルキルメトキ シ又は完全に又は主にフッ素で置換されたＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、 Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表すか、又は式中、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらが結合している２つの炭素原子の閉環下にス ピロ結合したシクロペンタン−、シクロヘキサン−、テトラヒドロフラン−又は テトラヒドロピラン環を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びこれら化合物 の塩。 ３．式中の記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係な１つの記号はＮ（窒 素）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記号はＣ−Ｈを表し、こ こで、 Ｘは水素、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニルを表し、 ＹはＯ又はＮＨを表し、 Ｒ１はメトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ又は完全に又は主にフッ素 で置換されたＣ₁〜Ｃ₂−アルコキシを表し、 Ｒ２はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、 Ｒ３は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−を表すか、又は式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって、そ れらが結合している２つの炭素原子の閉環下にスピロ結合したシクロペンタン− 又はシクロヘキサン−環を表す、請求項１ に記載の式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩。 ４．式中の記号Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥの群からの相互に無関係な１つの記号はＮ（窒 素）を表し、１つの記号はＣ−Ｘを表し、残りの２つの記号はＣ−Ｈを表し、こ こで、 Ｘは水素又はハロゲンを表し、 ＹはＯ又はＮＨを表し、 Ｒ１はメトキシを表し、 Ｒ２とＲ３は一緒になって、それらが結合している２つの炭素原子の閉環下にス ピロ結合したシクロペンタン−又はシクロヘキサン−環を表す、請求項１に記載 の式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩。 ５．請求項１に記載の化合物１種以上を慣用の製薬学的助剤及び／又は担持物質 と一緒に含有する、医薬品。 ６．疾病を治療する際に使用するための請求項１に記載の化合物。 ７．気道疾病の治療用の医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用 。 ８．皮膚病の治療用の医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。