EA001551B1

EA001551B1 - Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств

Info

Publication number: EA001551B1
Application number: EA199900421A
Authority: EA
Inventors: Биате Гуттерер; Германн Амшлер; Вольф-Рюдигер Ульрих; Томас Мартин; Томас Бэр; Армин Хатцельманн; Карл Зандерс; Рольф Беуме; Хильдегард Босс; Дитрих Хэфнер; Ханс-Петер Клей; Карл-Йозеф Гёбель; Дитер Флоккерци
Original assignee: Бык Гюльден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх
Priority date: 1996-11-11
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 2001-04-23
Also published as: CZ288752B6; NO992282L; NZ334976A; KR100484045B1; CZ167599A3; DE69719778D1; CY2476B1; RS49607B; BR9713338B1; BG63695B1; EA199900421A1; EP0937074B1; EP0937074A1; EE03829B1; ES2195189T3; HUP0000426A3; CA2270964A1; IL129054A0; JP2001503442A; AU733129B2

Abstract

В заявке описаны соединения формулы (I)в которой R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в описании. Эти соединения являются новыми эффективными средствами терапии бронхиальных заболеваний.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым 6-фенилбензонафтиридинам, которые применяют в фармацевтической промышленности при приготовлении лекарственных препаратов.

Уровень техники

В ΌΕ-Ά-2123328 и И8 3899494 описаны замещенные бензонафтиридины, которые характеризуются явно выраженной способностью подавлять агрегацию кровяных пластинок. В ЕР 247971 и У О 91/17991 описаны 6фенилбензонафтиридины для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Описание изобретения

Неожиданно было установлено, что следующие соединения формулы I, которые ниже описаны более подробно и отличаются от соединений, предлагаемых в ЕР 247971 и У О 91/17991, в частности замещением в 6фенильном кольце, обладают ценными свойствами.

Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

К.1 обозначает С1-С₄алкил,

К2 обозначает гидроксил, С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₃-С₇циклоалкилметокси или С1-С₄алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

КЗ обозначает гидроксил, С1-С₄алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1-С4алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором или в которой

К2 и К3 совместно обозначают С1С2алкилендиоксигруппу,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен радикалом К5 и К6, где

К5 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитрогруппу, С₁-С₄алкил, трифторметил или С1 -С4алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С1-С₈алкокси, С3-С7циклоалкокси или С3-С7циклоалкилметокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил или С3С₇циклоалкилметил или К81 и К82 совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 -пирролидиниловый, 1 -пиперидиловый, 1 -гексагидроазепиниловый или 4морфолиниловый радикал, и к солям этих соединений.

С1-С4алкил представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкиловый ради кал, содержащий 1 -4 атома углерода. В качестве примеров можно назвать бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, пропиловый, изопропиловый, а также, что предпочтительно, этиловый и метиловый радикалы.

С1 -С4алкокси представляет собой радикал, который в дополнение к атому кислорода включает прямоцепочечный или разветвленный алкиловый радикал, содержащий 1 -4 атома углерода. В качестве примеров можно упомянуть бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, третбутокси-, пропилокси-, изопропилокси-, а также, что предпочтительно, этокси- и метоксирадикалы.

С3-С7циклоалкокси представляет собой, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси, из которых предпочтительны циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси.

С3-С7циклоалкилметокси представляет собой, например, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси или циклогептилметокси, из которых предпочтительны циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси.

В качестве примеров С₁ -С₄алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором, можно упомянуть 2,2,3,3,3пентафторпропокси-, перфторэтокси-, 1,1,2,2тетрафторэтокси-, 1,2,2-трифторэтокси-, трифторметокси- и прежде всего 2,2,2трифторэтоксирадикалы, а предпочтительными являются дифторметоксирадикалы.

С1 -С2алкилендиокси представляет собой, например, метилендиокси- (-О-СН₂-О-) или этилендиоксирадикал (-О-СН₂-СН₂О-).

В контексте настоящего описания под понятием галоген понимается фтор, хлор или бром.

С1 -С8алкокси представляет собой радикал, который в дополнение к атому кислорода включает прямоцепочечный или разветвленный алкиловый радикал, содержащий 1 -8 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать октилокси-, гептилокси-, гексилокси-, пентилокси-, метилбутокси-, этилпропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пропоксии, что предпочтительно, изопропокси-, этокси- и метоксирадикалы.

С1 -С7алкил представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкиловый радикал, содержащий 1 -7 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать гептиловый, изогептиловый (5-метилгексиловый), гексиловый, изогексиловый (4-метилпентиловый), неогексиловый (3,3-диметилбутиловый), пентиловый, изопентиловый (3-метилбутиловый), неопентиловый (2,2-диметилпропиловый), бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, пропиловый, изопропиловый, этиловый и метиловый радикалы.

С₃-С₇циклоалкил представляет собой циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый радикал.

С₃-С₇циклоалкилметил представляет собой метиловый радикал, который замещен одним из вышеупомянутых С₃-С₇циклоалкиловых радикалов. В качестве примеров можно упомянуть циклоалкилметиловые радикалы, в частности циклопропилметил, циклобутилметил и циклопентилметил.

В зависимости от замещения приемлемыми солями соединений формулы I являются все кислотно-аддитивные соли и все соли с основаниями. В качестве конкретных примеров фармакологически приемлемых солей минеральных и органических кислот и оснований, которые обычно применяют в фармации, можно назвать следующие. С одной стороны, приемлемыми солями являются водорастворимые и нерастворимые в воде кислотно-аддитивные соли таких кислот, как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси2-нафтойная кислота, причем эти кислоты используют при получении солей (в зависимости от того, идет ли речь об одно- или многоосновной кислоте, и в зависимости от того, какую соль необходимо получить) в эквимолярном количественном соотношении или в соотношении, отличном от него.

С другой стороны (например, в случае карбоксильного замещения), приемлемы также соли оснований. В качестве примеров солей оснований можно упомянуть соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) или кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидина, причем в этих случаях при получении солей основания также применяют в эквимолярном количественном соотношении или в соотношении, отличном от него.

Фармацевтически неприемлемые соли, которые могут быть получены вначале, например, в виде продуктов процесса получения соединений в соответствии с изобретением в промышленных условиях, превращают в фармацевтически приемлемые соли по методам, которые известны специалистам в данной области техники.

Как известно специалистам в данной области техники, соединения по изобретению, равно как и их соли могут содержать, например, когда они выделены в кристаллической форме, различные количества растворителей. Таким образом, в объем изобретения включены все сольваты, в частности все гидраты, соединений формулы I, а также все сольваты, в частности все гидраты, солей соединений формулы I.

Предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которых

К.1 обозначает С1-С₄алкил,

К2 обозначает С₁-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1С2алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К3 обозначает С₁-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1С2алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитрогруппу, С₁ -С₄алкил, трифторметил или С₁-С₄алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С₁-С₈алкокси, С3-С7циклоалкокси или С3-С7циклоалкилметокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃С₇циклоалкилметил или К81 и К82 совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 -пиперидиловый, 1 -гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.

В одном из вариантов предпочтительными также являются соединения формулы I, в которых

К1 обозначает С1-С₄алкил,

К2 обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₃-С₇циклоалкилметокси или С₁С₂алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К3 обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₃-С₇циклоалкилметокси или С₁С2алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К5 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1 -С4алкил, трифторметил или С1-С₄алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С1-С₈алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С₃-С₇циклоалкилметокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С₇алкил, С₃-С₇циклоалкил или С₃С₇циклоалкилметил или К81 и К82 совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 -пиперидиловый или 1 -гексагидроазепиниловый радикал, и соли этих соединений.

К более предпочтительным соединениям формулы I относятся таковые, в которых

К1 обозначает метил,

КЗ обозначает С₁-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С₁-С₂алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К5 обозначает водород, гидроксил, С₁С₄алкил или С₁-С₄алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С₁-С₈алкокси или С₃-С₇циклоалкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С₇алкил или С₃-С₇циклоалкил или К81 и К82 совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1пиперидиловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.

В одном из вариантов более предпочтительны соединения формулы I, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С₁-С₂алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

КЗ обозначает С₁-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С1-С2алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К5 обозначает водород, гидроксил, С1С4алкил или С1 -С4алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С1-С8алкокси или С_З-С₇циклоалкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С7алкил или СЗ-С7циклоалкил, и соли этих соединений.

К предпочтительным соединениям формулы I относятся далее те соединения, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает метокси или этокси,

КЗ обозначает метокси или этокси,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещён К5 и К6, где

К5 обозначает водород,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил или С₁С8алкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С₄алкил или С₅-С₇циклоалкил или К81 и К82 совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1пиперидиловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.

В одном из вариантов предпочтительны также соединения формулы I, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает метокси или этокси,

КЗ обозначает метокси или этокси,

К5 обозначает водород,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил или С1 С8алкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород или С1-С₄алкил, и соли этих соединений.

К особенно предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает этокси,

КЗ обозначает метокси или этокси,

К5 обозначает водород,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил или С₁ С4алкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает С₁-С₄алкил или С₅-С₇циклоалкил или К81 и К82 совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1-пиперидиловый или 1-гексагидроазепиниловый радикал, и соли этих соединений.

Соединения формулы I являются хиральными соединениями, обладающими хиральными центрами в положениях 4а и 10Ь

Таким образом, в объем изобретения включены все возможные чистые диастереои зомеры и чистые энантиомеры, а также их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Предпочтительны те соединения формулы I, в которых атомы водорода в положениях 4а и 10Ь находятся в цис-положении относительно друг друга. Особенно предпочтительны для данной цели чистые энантиомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы.

Исходя из вышесказанного, особенно предпочтительны соединения формулы I, которые в положениях 4а и 10Ь характеризуются абсолютно такой же конфигурацией, что и дигидрохлорид (-)-цис-4-амино-З-(З,4-диметоксифенил)-1-метилпиперидина, угол вращения плоскости поляризации света которого составляет |α|²²υ = -57,1° (с = 1, метанол) и который может быть использован в качестве исходного материала и описан в ΌΕ 4217401.

Особо следует назвать те соединения формулы I, которые могут быть получены с использованием в качестве исходных соединений дигидрохлорида (-)-цис-4-амино-3 -(3,4-диэтоксифенил)-1-метилпиперидина (пример Е) и дигидрохлорида (-)-цис-4-амино-3 -(3 -этокси-4-метоксифенил)-1-метилпиперидина (пример П) и которые выбирают из группы, включающей цис-8,9-диэтокси-6-(4-изопропоксикарбонилфенил)-2-метил- 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро бензо[с][1,6]нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-(4-Ы-циклогексил-Ыизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6]нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин, цис -8,9 -диэтокси-6 -[4 -(гексагидроазепин1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис -8,9 -диэтокси-6 -[4 -(пиперидин-1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-[4-(гексагидроазепин-1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4, 4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин, цис -9 -этокси-8-метокси-6 -[4 -(пиперидин1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин и соли этих соединений.

Энантиомеры могут быть выделены по известному способу (например, путем получения и выделения соответствующих диастереоизомерных соединений) или получены по способам стереоселективного синтеза. Такие способы выделения и способы синтеза описаны, например, в ЕР 247971 и в ΌΕ 4217401.

Далее, объектом изобретения является способ получения соединений формулы I, в которых К1, К2, К.3 и К4 имеют значения, указанные выше, и их солей. Этот способ включает реакцию циклоконденсации соединений формулы II

в которой К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные выше, и при необходимости последующее превращение полученных соединений формулы I в их соли или при необходимости дальнейшее превращение полученных солей соединений формулы I в свободные соединения.

При необходимости полученные соединения формулы I путем дериватизации можно превращать в другие соединения формулы I. Так, например, из соединений формулы I, в которой К4 обозначает фенильный радикал, который замещен группами К5 и К6, где К6 обозначает сложноэфирную группу, кислым или щелочным гидролизом могут быть получены соответствующие кислоты или реакцией с аминами формулы ΗΝ(Κ81)Κ82, в которой К81 и К82 имеют значения, указанные выше, могут быть получены соответствующие амиды. Эти реакции целесообразно проводить аналогично методам, которые известны специалистам в данной области техники, например, в соответствии с приведенными ниже примерами.

Циклоконденсацию осуществляют по известному специалистам в данной области техники методу Бишлера-Напьеральски (как описано, например, в 1. Сйеш. Бос., 1956, 42804282) в присутствии пригодного для этой цели агента реакции конденсации, такого как, например, полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентоксид фосфора, тионилхлорид или, что предпочтительно, окситрихлорид фосфора, в приемлемом инертном растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком как хлороформ, или в циклическом углеводороде, таком как толуол или ксилол, или другом инертном растворителе, таком как ацетонитрил, или без добавления растворителя, с применением избытка агента реакции конденсации, предпочтительно при повышенной температуре, в частности при температуре кипения используемого растворителя или агента реакции конденсации.

Соединения формулы II, в которой К1, К2, К3 и К4 имеют указанные выше значения, могут быть получены из соответствующих соединений формулы III

в которой К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные выше, взаимодействием с соединениями формулы К4-СО-Х, в которой К4 имеет указанные выше значения, а X обозначает соответствующую уходящую группу, предпочтительно атом хлора. Например, бензоилирование проводят по описанной ниже в примерах методике в соответствии с методом Эйнхорна, в соответст вии с вариантом Шоттена-Бауманна или в соответствии с 1. Сйет. 8ос. (С), 1971, 1805-1808.

Получение цис-/транс-рацемических смесей и чистых цис-рацематов соединений формулы III описано, например, в И8 3899494, в ΌΕ-Ά 2123328 и в ΌΕ-Ά 1695782. Чистые цисэнантиомеры соединений формулы III могут быть получены, например, по способу, описанному в ЕР 0247971 и в ΌΕ 4217401.

Соединения формулы Р4-СО-Х либо известны, либо могут быть получены известным путем.

Предлагаемые в соответствии с изобретением вещества выделяют и очищают по методу, который известен, например, путем вакуумной отгонки растворителя и перекристаллизации полученного остатка из приемлемого растворителя или его обработки одним из известных методов очистки, например, таких как хроматография на колонке на приемлемом носителе.

Соли получают растворением свободного соединения в приемлемом растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или низкомолекулярном алифатическом спирте (этанол, изопропанол), который включает необходимую кислоту или основание или в который далее добавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением соединением, не являющимся растворителем для аддитивной соли, или выпариванием растворителя. Полученные соли можно превращать в свободные соединения, которые в свою очередь могут быть превращены в соли подщелачиванием или подкислением. Таким путем фармацевтически неприемлемые соли можно переводить в фармацевтически приемлемые.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Аналогичным образом или по методу, который известен специалистам в данной области техники, по известной технологии могут быть получены и другие соединения формулы I, получение которых подробно не описано.

В этих примерах 1лл обозначает температуру плавления, ч обозначает час(часы), КТ обозначает комнатную температуру, ЭФ обозначает эмпирическую формулу, Μν обозначает молекулярную массу, расч. обозначает расчетный. Соединения, упоминаемые в этих примерах, и их соли являются предпочтительными.

Примеры

Конечные продукты.

1. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диметокси-6-(4метоксикарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

2,31 г монометилового эфира Ν-[3-(3,4диметоксифенил)-1 -метилпиперидин-4-ил] амида(-)-цис-терефталевой кислоты выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч в 25 мл ацетонитри ла и 3 мл окситрихлорида фосфора. После отгонки избытка окситрихлорида фосфора остаток распределяют между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Твердый остаток очищают хроматографией на силикагеле, основную фракцию продукта отделяют и ее концентрируют. Твердый остаток растворяют в небольшом количестве метанола, раствор обрабатывают одним эквивалентом водного раствора НС1 и концентрируют. Твердый остаток перекристаллизовывают в метаноле/диэтиловом эфире. В виде полугидрата 1,25-гидрохлорида получают 1,76 г (70% от теоретического выхода) указанного в заголовке соединения, 1_пл которого составляет 188-192°С (отсутствие четкости, медленное расплывание).

ЭФ: С₂₃Н₂₆^О₄ х 1,25 НС1 х 0,5 Н₂О; Μν = 449,05.

Элементарный анализ: рассч.: С 61,52, Н 6,34, С1 9,87, N 6,24; обнаруж.: С 61,52, Н 6,19, С1 9,93, N 6,23.

Вращение плоскости поляризации света: |α|²°_υ = -66° (с = 1, метанол).

С использованием соответствующих исходных соединений, описанных ниже, аналогично примеру 1 получают следующие соединения, указанные в заголовках.

2. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диметокси-6-(3метоксикарбонил-фенил)-2-метил1,2,3,4,4а,10Ь- гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₃Н₂₆^О₄ х 1,1 НС1 х 0,23 Н₂О; Μν = 438,69; 1_пл: от примерно 155°С, медленное расплывание; выход продукта: 63% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 63,08, Н 6,32, С1 8,90, N 6,40; обнаруж.: С 63,13, Н 6,53, С1 8,81, N 6,53.

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -90,8° (с = 1, метанол).

3. Гидрохлорид (-)-цис-8.9-диметокси-6-(4изопропоксикарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4, 4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₅Н₃₍№О₄ х 1,15 НС1 х 0,8 Н₂О; Μν = 478,79; 1_пл: 166-170°С; выход продукта: 65% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 62,84, Н 6,88, С1 8,53, N 5,86; обнаруж.: С 62,92, Н 7,06, С1 8,44, N 6,04.

Вращение плоскости поляризации света: |α|²°_υ = -40,4° (с = 1, метанол).

4. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диэтокси-6-(4метоксикарбонилфенил)-2-метил- 1,2,3,4,4а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₅Н₃₀^О₄ х 1,25 НС1 х 1,12 Н₂О; Μν = 485,9; 1_пл: 143-148°С; выход продукта: 76% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 61,79, Н 6,97, С1 8,18, N 5,76; обнаруж.: С 61,88, Н 6,88, С1 8,34, N 5,70.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -50,2° (с = 1, метанол).

5. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диэтокси-6-(4изопропоксикарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С.-11Л-()₄ х 1,1 НС1 х 0,83 Н₂О; Ми = 505,64; 1_пл: 205-209°С, медленное расплывание после приблизительно 165°С; выход продукта: 69% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 64,17, Н

7,33, С1 7,72, N 5,65; обнаруж.: С 64,29, Н 7,37, С1 7,60, N 5,65.

Вращение плоскости поляризации света: |α|²°_υ = -47,1° (с = 1, метанол).

6. (-)-цис-6-(4-аминокарбонилфенил)-8,9диметоксифенил-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин.

Соединение, указанное в заголовке примера 1, оставляют стоять при КТ в течение 48 ч в смеси метанола с концентрированным раствором аммиака в объемном соотношении 1:1. После полного концентрирования твердый остаток перекристаллизовывают из смеси 1 об. ч. метанола с 1 0 об. ч. диэтилового эфира. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с 1_пл 229-232°С и выходом 51% от теоретического.

ЭФ: С₂₂Н₂₅№,0₃; Ми = 379,46.

Элементарный анализ: рассч.: С 69,64, Н 6,64, N 11,07; обнаруж.: С 69,41, Н 6,54, N 11,00.

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -104,7° (с = 1, метанол).

7. (-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-8,9-диметоксифенил-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин.

Сложноэфирную группу указанного в заголовке соединения из примера 1 при КТ гидролизуют в смеси метанола с 2н. раствором гидроксида натрия. По завершении гидролиза смесь нейтрализуют добавлением соответствующего количества соляной кислоты и полученную суспензию в значительной мере концентрируют (удаление метанола). Твердый остаток суспендируют с использованием воды и фильтруют под вакуумом. После тщательной промывки водой остаток на фильтре состоит из указанного в заголовке соединения, 1_пл которого после сушки составляет 237-240°С.

ЭФ: С₂₂Н₂₄^0₄ х 0,5 Н₂0; Ми = 389,46; выход продукта: 80% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 67,85, Н 6,47, N 7,19; обнаруж.: С 68,05, Н 6,62, N 7,24.

Гидролизом соответствующих описанных выше сложных эфиров аналогично примеру 7 получают 2 приведенных ниже соединения, указанных в заголовках.

8. (-)-цис-6-(3-карбоксифенил)-8,9-диметоксифенил-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин.

ЭФ: С₂₂Н₂₄^О₄; Ми = 380,45; выход продукта: 76% от теоретического; 1_пл: медленное расплывание выше приблизительно 168°С, разложение выше примерно 230°С.

9. (-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-8,9-диэтоксифенил-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][1,6] нафтиридин.

ЭФ: С₂₄Н₂₈^0₄; Ми = 408,50; выход продукта: 88% от теоретического; 1_пл: >240°С (с разложением).

Когда в качестве исходных соединений для реакции циклоконденсации используют пиперидины, соответствующим образом замещенные в положении 4, аналогично примеру 1 получают следующие соединения. Их получают по описанной ниже для исходного соединения А технологии, когда используют соответствующие моноамиды терефталевой кислоты.

10. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диэтокси-6-(4диметиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4, 4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₆Н₃₃^0₃ х НС1 х Н₂О; Ми = 490,05; 1_пл: 142-150°С (твердый вспененный продукт); выход продукта: 46% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 63,73, Н 7,40, С1 7,23, N 8,57; обнаруж.: С 64,08, Н 7,32, С1 7,48, N 8,31.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -28,9° (с = 1, метанол).

11. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диэтокси-6-(4диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-

1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6]нафтиридина.

ЭФ: С₃₀Н₄^₃0₃ х НС1 х 1,4 Н₂0; Ми = 553,37; 1_пл: 164-180°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 30% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 65,12, Н

8,16, С1 6,41, N 7,59; обнаруж.: С 64,85, Н 8,29, С1 6,50, N 7,66.

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -42,0° (с = 1, метанол).

12. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диметокси-6(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-

ЭФ: С₂₈Н₃^₃0₃ х НС1 х 2,4 Н₂О; Ми = 542,32; 1_пл: 175-185°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 24% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 62,01, Н

7,77, С1 6,54, N 7,75; обнаруж.: С 61,88, Н 7,81, С1 6,68, N 7,73.

Вращение плоскости поляризации света: |α|²⁰ _υ = -60,6° (с = 1, метанол).

13. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диметокси-6(4-диметиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2, 3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₄Н₂^₃0₃ х НС1 х 0,6 Н₂О; Ми = 454,79; 1_пл: 226-228°С (с разложением); выход продукта: 21 % от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 63,38, Н 6,92, С1 7,80, N 9,24; обнаруж.: С 63,10, Н 7,13, С1 8,12, N 9,14.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -58,0° (с = 1, метанол).

14. Гидрохлорид (+)-цис-8,9-диэтокси-2метил-6-[4-(4-морфолинокарбонил)фенил]-1,2, 3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридина.

ЭФ: СММЛМСМ х 1,25 НС1 х Н₂О; Ми = 541,20; 1_пл: 165-170°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 45% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 62,14, Н 7,12, С1 8,19, N 7,76; обнаруж.: С 62,30, Н 7,21, С1 7,96, N 7,35.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²% = +12,4° (с = 1, метанол).

15. Гидрохлорид (+)-цис-8,9-диэтокси-6(4-дициклогексиламинокарбонилфенил)-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь- гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: СзбН₄<ЛОз х 1,2 НС1 х 1,4 Н₂О; Ми = 640,78; 1_пл: 195-202°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 65% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 67,48, Н

8,34, С1 6,64, N 6,56; обнаруж.: С 67,53, Н 8,16, С1 6,62, N 6,71.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = +24,2° (с = 1, метанол).

16. Гидрохлорид (+)-цис-8,9-диэтокси-6(4-Ы-циклогексил-Ы-изопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробен- зо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₃₃Н₄₅^О₃ х 1,25 НС1 х 1 Н₂О; Ми = 595,33; 1_пл: 163-195°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 57% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 66,58, Н

8,17, С1 7,44, N 7,06; обнаруж.: С 66,71, Н 8,04, С1 7,42, N 7,25.

Вращение плоскости поляризации света: |α|²⁰ _υ = +21,6° (с = 1, метанол).

17. Гидрохлорид (+)-цис-8,9-диэтокси-6(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3, 4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₃₂Н₄₅№,О₃ х 2 НС1 х 0,9 Н₂О; Ми = 608,88; 1_пл: 144-162°С (нечеткий диапазон, с разложением); выход продукта: 62% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 63,13, Н 8,08, С1 11,65, N 6,90; обнаруж.: С 63,29, Н 8,18, С1 11,61, N 6,80.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = +191,7° (с = 1, метанол).

18. Гидрохлорид (-)-цис-8,9-диэтокси-6-[4(гексагидроазепин-1-илкарбонил)фенил]-2метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₃₀Н₃₉№,О₃ х 1,2 НС1 х 0,6 Н₂О; Ми = 544,23; 1_пл: 138-154°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 58% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 66,21, Н 7,66, С1 7,81, N 7,72; обнаруж.: С 66,17, Н 7,70, С1 7,80, N 7,71.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -11,5° (с = 1, метанол).

19. Гидрохлорид (-)-цис-9-этокси-8- метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с] [ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₉Н₃^₃О₃ х НС1 х 0,6 Н₂О; Ми = 524,92; 1_пл: 175-179°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 67% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 66,36, Н 7,91, С1 6,75, N 8,01; обнаруж.: С 66,28, Н 7,99, С1 6,87, N 7,97.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -42,7° (с = 1, метанол).

20. Гидрохлорид (-)-цис-8-этокси-9- метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с] [ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₉Н₃^₃О₃ х 1,03 НС1 х 0,94 Н₂О; Ми = 532,16; 1_пл: 176-179°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 43% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 65,49, Н 7,94, С1 6,87, N 7,90; обнаруж.: С 65,43, Н 7,71, С1 6,86, N 7,99.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -48,0° (с = 1, метанол).

21. Гидрохлорид (-)-цис-9-этокси-8- метокси-6-(4-метоксикарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6]нафтиридина.

ЭФ: СМ КХСМ х 1,05 НС1 х 1,27 Н2О; 1_ш: 150-160°С (спекание, нечеткий диапазон); выход продукта: 89% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 61,37, Н

6,78, С1 7,92, N 5,96; обнаруж.: С 61,39, Н 6,77, С1 7,93, N 5,94.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -84,3° (с = 1, метанол).

22. Гидрохлорид (-)-цис-9-этокси-8- метокси-6-(3-метоксикарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6]нафтиридина.

ЭФ: С₂₄Н₂₈^О₄ х НС1 х 0,66 Н₂О; Ми = 456,82; 1_пл: спекание от примерно 140°С, медленное плавление с разложением до приблизительно 150°С; выход продукта: 88% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 63,11, Н 6,69, С1 7,76, N 6,13; обнаруж.: С 62,98, Н 6,78, С1 7,89, N 6,07.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -143,1° (с = 1, метанол).

23. Гидрохлорид (-)-цис-9-этокси-8метокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₃₁Н₄₃^О₃ х 1,1 НС1 х 1,17 Н₂О; Ми = 566,82; 1_пл: 104-112°С (твердый вспененный продукт, медленное расплывание); выход продукта: 60% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 65,68, Н

8,26, С1 6,88, N 7,41; обнаруж.: С 65,80, Н 8,09, С1 6,97, N 7,49.

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -16,2° (с = 1, метанол).

24. (-)-цис-9-этокси-8-метокси-6-[4-(гексагидроазепин-1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2, 3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин.

ЭФ: Ο₂₉Η₃₇Ν₃Θ₃; Мм = 475,65; 1_пл: 136142°С (нечеткий диапазон, спекание от приблизительно 125°С); выход продукта: 66% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 73,23, Н 7,84, N 8,83; обнаруж.: С 73,02, Н 8,08, N 8,67.

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -72,5° (с = 1, метанол).

25. Гидрохлорид (-)-цис-9-этокси-8- метокси-6-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидробензо[с][1,6] нафтиридина.

ЭФ: С₂₈Н₂₅^О₃ х 0,4 Н₂О; Мм = 468,82; 1пд: 79-82°С (нечеткий диапазон); выход продукта: 43% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 71,70, Н 7,70, N 8,96; обнаруж.: С 71,78, Н 7,71, N 8,97.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -77,2° (с = 1, метанол).

Путем гидролиза соответствующих сложных эфиров, представленных выше, аналогично примеру 7 получают 2 следующих соединения, указанных в заголовках.

26. (-)-цис-6-(4-карбоксифенил)-9-этокси8-метоксифенил-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин.

ЭФ: С₂₃Н₂₆^О₄ х 1,1 Н₂О; Мм = 414,29; 1_ПЛ: 240-242°С (разложение с окрашиванием в красный цвет); выход продукта: 91% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 66,68, Н 6,86, N 6,76; обнаруж.: С 66,81, Н 6,75, N 6,70.

Вращение плоскости поляризации света: |α|²⁰ _υ = -109,7° (с = 1, метанол + 1,0 экв. 0,1н. раствора №ЮН).

27. (-)-цис-6-(3-карбоксифенил)-9-этокси8-метоксифенил-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин.

ЭФ: С₂₃Н₂₆^О₄ х 0,54 Н₂О; Мм = 404,17; 1_пл: 158-170°С (с разложением); выход продукта: 83% от теоретического.

Элементарный анализ: рассч.: С 68,36, Н 6,75, N 6,93; обнаруж.: С 68,25, Н 6,86, N 6,96.

Вращение плоскости поляризации света: |α|20_υ = -150,7° (с = 1, метанол + 1,0 экв. 0,1н. раствора №ЮН).

Исходные соединения.

А. Монометиловый эфир N-13-13.4диметоксифенил)-1 -метилпиперидин-4ил]амида (-)-цис-терефталевой кислоты.

Раствор монометилтерефталоилхлорида (полученный с использованием 2,2 г монометилтерефталата и тионилхлорида) в 5 мл дихлорметана по каплям при КТ в течение 10 мин вводят в раствор 3 г (-)-цис-4-амино-3-(3,4диметоксифенил)-1 -метилпиперидина [полученного экстракцией свободного основания дихлорметаном после обработки соответствующего дигидрохлорида (|α|²°ι.> = -57,1°, с = 1, метанол) разбавленным раствором гидроксида натрия] в 10 мл дихлорметана и 1,9 мл триэтиламина. После перемешивания в течение примерно 2 ч смесь экстрагируют приблизительно 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и органическую фазу дополнительно дважды промывают с использованием каждый раз по 50 мл воды и сушат над сульфатом натрия. Остающийся после концентрирования вязкий остаток очищают хроматографией на колонке. Из основной фракции продукта, концентрированной в вакууме, получают твердый вспенивающийся остаток, который перекристаллизовывают из смеси метанола с диэтиловым эфиром (в примерном объемном соотношении 1:1). Таким путем получают 2,3 г указанного в заголовке соединения, 1_пл которого составляет 151-152°С; выход продукта: 47% от теоретического; ЭФ: С₂₃Н₂₈^О₅; Мм = 412,48.

Элементарный анализ: рассч.: С 66,97, Н 6,84, N 6,79; обнаруж.: С 66,82, Н 6,97, N 6,97.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _пл = -74,9° (с = 1, метанол).

С использованием соответствующих соединений в качестве исходных аналогично методу, соответствующему примеру А, получают следующие соединения.

Б. Монометиловый эфир №[3-(3,4диметоксифенил)-1 -метилпиперидин-4-ил] амида (-)-цис-изофталевой кислоты.

ЭФ: С₂₃Н₂^₂О₅; Мм = 412,49; выход продукта: 63% от теоретического; 1_пл: 122-123°С.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -30,6° (с = 1, метанол).

В. Моноизопропиловый эфир №[3-(3,4диметоксифенил)-1 -метилпиперидин-4ил]амида (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₂₅Н₃₂^О₅; Мм = 440,54; выход продукта: 60% от теоретического; 1_пл: 136-142°С (отсутствие четкости).

Вращение плоскости поляризации света: [а]20_с = -48,2° (с = 1, метанол).

Г. Монометиловый эфир №[3-(3,4диэтоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амида (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₂₅Н₃₂^О₅; Мм = 440,54; выход продукта: 55% от теоретического; 1_пл: 169-173°С (отсутствие четкости).

Вращение плоскости поляризации света:

|α|²⁰ _υ = -66,4° (с = 1, метанол).

Когда в качестве аминового компонента используют (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диэтоксифе17 нил)-1 -метилпиперидин, характеризующийся вращением плоскости поляризации света [а]²⁰ _с= -35,1° (дигидрохлорид, твердый вспененный сырой продукт, с = 1, метанол), то способом, описанным в примере А, получают следующее указанное в заголовке соединение.

Д. Моноизопропиловый эфир Ν-[3-(3,4диэтоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]амида (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₂₇Н₃^₂О₅; М«- = 468,6; выход продукта: 63% от теоретического; 1_пл: 119-126°С (отсутствие четкости).

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -51,5° (с = 1, метанол).

Е. (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диэтоксифенил)1 -метилпиперидиндигидрохлорид.

Когда в примерах, представленных в данном описании, используют соответствующие 3,4-диэтоксисоединения, соединение, указанное в заголовке, получают аналогично способу, предлагаемому в ΌΕ 4217401.

ЭФ: ^(5Η₂₆Ν₂Θ₂ х 2НС1; Ми = 351,32; получают в виде твердого вспененного сырого продукта; 1_пл: усадка при плавлении и медленное расплывание от примерно 120°С, отсутствие четкого диапазона плавления до приблизительно 150°С.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -35,1° (с = 1, метанол).

Ж. (-)-цис-№[3-(3,4-диэтоксифенил)-1метилпиперидин-4-ил]-4-(морфолин-4-карбонил)бензамид.

ЭФ: С₂₈Н₃^₃О₅; Ми = 495,6; выход продукта: 71% от теоретического; 1_пл: 178-179°С.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -57,3° (с = 1, метанол).

З. Н^дибутил-И-|3 -(3,4-диэтоксифенил)1 -метилпиперидин-4-ил] диамид (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₃₂Н₄^₃О₄ х 0,25 Н₂О; Ми = 537,75; выход продукта: 76% от теоретического; 1,,.-,: 115-120°С.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -57,0° (с = 1, метанол).

И. №циклогексил-№-[3 -(3,4-диэтоксифенил)-1 -метилпиперидин-4-ил Ι-Ν-изопропилдиамид (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₃₃Н₄^₃О₄; Ми = 549,76; выход продукта: 66% от теоретического; 1_пл ^: 59-64°С (нечеткий диапазон, в виде затвердевшей пены).

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -39,9° (с = 1, метанол).

К. ^№диизопропил-№-[3-(3-этокси-4метоксифенил)-1-метилпиперидин-4-ил]диамид (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₂₉Н₄^₃О₄; Ми = 495,67; выход продукта: 91% от теоретического; 1_пл: 75-82°С (нечеткий диапазон, в виде затвердевшей пены).

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -60,1° (с = 1, метанол).

Л. ^№диизопропил-№-[3 -(4-этокси-3 метоксифенил) -1 -метилпиперидин-4 -ил] диамид (-)-цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₂₉Н₄^₃О₄; Ми = 495,67; выход продукта: 89% от теоретического; 1_пл: 72-80°С (нечеткий диапазон, в виде затвердевшей пены).

М. ^№дибутил-№-[3 -(3 -этокси-4-метоксифенил)-1 -метилпиперидин-4 -ил] диамид (-) цис-терефталевой кислоты.

ЭФ: С₃1Н₄₅^О₄; Ми = 523,73; выход продукта: 90% от теоретического; 1_пл: 98-102°С.

Н. (-)-цис-4-(гексагидроазепин-1 -карбонил)-№[3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1 -пиперидин-4 -ил] бензамид.

ЭФ: С₂₉Н₃^₃О₄; Ми = 493,66; выход продукта: 98% от теоретического; 1_пл: 63-66°С (нечеткий диапазон, в виде затвердевшей пены).

Когда в примерах, представленных в данном описании, используют соответствующие 4этокси-3-метокси- или 3-этокси-4-метоксисоединения, аналогично способу, предлагаемому в ΌΕ 4217401, получают соединения, указанные в заголовке.

О. (-)-цис-4-амино-3-(4-этокси-3-метоксифенил)-1 -метилпиперидиндигидрохлорид.

ЭФ: С1₅Н₂₄^О₂ х 2 НС1 х 0,32 Н₂О; Ми = 343,06; I : 241-243°С.

Вращение плоскости поляризации света: [а]²⁰ _с = -59,5° (с = 1, метанол).

П. (-)-цис-4-амино-3 -(3 -этокси-4-метоксифенил)-1 -метилпиперидиндигидрохлорид.

ЭФ: С1₅Н₂₄^О₂ х 2 НС1 х 0,96 Н₂О; Ми = 354,52; I : 252-254°С.

Вращение плоскости поляризации света: [α]²% = -65,5° (с = 1, метанол).

Промышленная применимость

Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, что определяет их промышленную применимость. В качестве избирательных ингибиторов циклонуклеотид-фосфодиэстеразы типа 3 и 4 (ΡΌΕ3, ΡΌΕ4) они пригодны, с одной стороны, для бронхиальной терапии (для лечения обструкций дыхательных путей с учетом их дилаторной и стимулирующей реснички активности, а также с учетом их стимулирующего действия в отношении скорости дыхания и активности дыхания), а с другой стороны, особенно пригодны для лечения нарушений воспалительного характера, например, дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, кишечника, глаз и суставов, которые (нарушения) опосредуются такими медиаторами, как интерфероны, представители семейства факторов некроза опухоли (ΤΝΡ), интерлейкины, хемокины, колониестимулирующие факторы, факторы роста, липидные медиаторы (в частности, например, ΡΑΡ (фактор активации тромбоцитов)), бактериальные факторы (например, ЛПС (липополисахарид)), иммуноглобулины, свободные кислородные радикалы и аналогичные свободные радикалы (например, моно19 оксид азота (N0)), биогенные амины (например, гистамин, серотонин), кинины (например, брадикинин), нейрогенные медиаторы (такие как вещество Р, нейрокинин), протеины, такие как, например, гранулярное содержимое лейкоцитов (в частности, катионные протеины эозинофилов) и протеины адгезии (например, интегрины). Соединения по изобретению обладают релаксантным действием в отношении гладких мышц, например, в области бронхиальной системы, кровеносной системы и эфферентных мочевых путей. Кроме того, они обладают стимулирующей активностью в отношении частоты движений ресничек, например, в бронхиальной системе.

В этом контексте соединения по изобретению отличаются низкой токсичностью, хорошо переносятся человеком, хорошо абсорбируются в кишечнике и обладают высокой биологической доступностью, имеют широкий спектр терапевтического применения, у них отсутствуют выраженные побочные действия, и они хорошо растворяются в воде.

Принимая во внимание их ΡΌΕингибирующие свойства, соединения по настоящему изобретению могут применяться для терапии человека и в ветеринарии, где они могут использоваться, например, для лечения и профилактики следующих болезней: острых и хронических (в частности воспалительных и индуцированных аллергеном) заболеваний дыхательных путей различного происхождения (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма), нарушений, связанных со снижением активности ресничек или с повышенными требованиями к цилиарному просвету (бронхит, муковисцидоз), дерматозов (в частности пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), таких как, например, псориаз (уи1дап8), токсическая и аллергическая контактная экзема, диффузный нейродерматит, себорейная экзема, лишай обыкновенный, солнечная эритема, аногенитальный зуд, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространенная пиодерма, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи, нарушений, вызванных избыточным выделением ΤΝΡ и лейкотриенов, т. е., например, нарушений типа артрита (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие относящиеся к артриту состояния), системной красной волчанки, нарушений иммунной системы (СПИД), включая связанные со СПИДом энцефалопатии, аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет (типа I, аутоиммунный диабет), рассеянный склероз и демиелинизирующих заболеваний вирусного, бактериального или паразитарного происхождения, церебральной малярии или болезни Лайма, симптомов шока (септический шок, эндотоксиновый бактериально токсический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока и респираторный дистресс-синдром у взрослых), а также общих воспалений в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и язвенный колит), нарушений, обусловленных аллергическими и/или хроническими патологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и в соседних областях (околоносовые пазухи, глаза), таких как, например, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также носовые полипы, и нарушений центральной нервной системы, таких как нарушения памяти и болезнь Альцгеймера, кандидоза, лейшманиоза и проказы.

Принимая во внимание их сосудорасширяющую активность, соединения по изобретению могут также применяться для лечения нарушений, связанных с высоким кровяным давлением различной этиологии, таких как, например, легочное высокое кровяное давление и сопутствующие этому симптомы, для лечения эректильной дисфункции (дисфункции пещеристой ткани) или почечных колик и колик мочеточника, связанных с камнями в почке.

Кроме того, принимая во внимание их способность увеличивать уровень цАМФ, они также могут применяться при заболеваниях сердца, которые могут лечиться с помощью ΡΌΕингибиторов, таких как, например, сердечная недостаточность, а также использоваться в качестве противотромботических, ингибирующих агрегацию тромбоцитов соединений.

Изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, страдающих от одного из вышеуказанных заболеваний. Способ включает введение больному млекопитающему терапевтически эффективного и фармакологически переносимого количества одного или нескольких соединений по изобретению.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений по изобретению для лечения и/или профилактики указанных заболеваний.

Кроме того, изобретение относится применению соединений по изобретению при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики указанных заболеваний.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, предназначенным для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и содержащим одно или несколько соединений по изобретению.

Преимущество изобретения состоит также в том, что предлагаемые соединения также пригодны для применения в сочетании с другими веществами, которые вызывают стимуляцию цАМФ, такими как простагландины (Ρ0Ε2,

ΡΟΙ2 и простациклин) и их производные, с не21 посредственными стимуляторами аденилатциклазы, такими как форсколин и аналогичные соединения, или с веществами, опосредованно стимулирующими аденилатциклазу, такими как катехоламины и агонисты адренергического рецептора, в частности бета-миметики. При использовании в комбинации, принимая во внимание их способность ингибировать разложение цАМФ, они проявляют синергетическое, сверхадцитивное действие. Этим определяется их применение, например, в сочетании с Ρ6Ε2, для лечения легочной гипертензии.

Лекарственные средства готовят способами, хорошо известными специалистам в данной области. В качестве лекарственных средств соединения по изобретению (т.е. действующие вещества) применяются либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетании с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, суппозиториев, лейкопластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, в которых содержание действующего вещества преимущественно составляет от 0,1 до 95%.

Специалист в данной области техники на основе своего опыта может выбрать вспомогательные вещества, пригодные для требуемых фармацевтических композиций. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, основ для мазей и других эксципиентов для действующих веществ, можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы или вещества, способствующие проникновению.

Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводить путем ингаляции. Для этой цели их вводят либо непосредственно в форме порошка (предпочтительно в тонкоизмельченной форме) или путем распыления содержащих их растворов или суспензий. Более подробное описание композиций и форм введения приведено в ЕР 163965.

Для лечения дерматозов соединения по изобретению, в частности, применяют в форме таких лекарственных средств, которые пригодны для местного нанесения. При изготовлении лекарственных средств соединения по настоящему изобретению (т. е. действующие вещества) предпочтительно смешивают с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами и подвергают дополнительной обработке с получением пригодных фармацевтических композиций. Пригодными фармацевтическими композициями, которые следует упомянуть, являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, препараты в аэрозольной упаковке, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы.

Лекарственные средства по изобретению получают хорошо известными способами. Дей ствующие вещества рекомендуется применять в дозах, близких по порядку величин к дозам обычно применяемых ΡΌΕ-ингибиторов. Так, например, формы для местного нанесения (такие как, например, мази), предназначенные для лечения дерматозов, содержат действующие вещества в концентрации, например, 0,1-99%. Доза для введения путем ингаляции обычно составляет от 0,01 до 10 мг на один выброс аэрозольной струи. Обычно применяемая доза в случае системной терапии (при пероральном или внутривенном введении) составляет от 0,1 до 200 мг на одно введение.

Биологические исследования

При исследовании ингибирования ΡΌΕ4 на клеточном уровне активация воспалительных клеток имеет особенно важное значение. Примером такого исследования, которое следует отметить, является индуцируемое РМРЬ (Νформилметиониллейцилфенилаланин) продуцирование супероксида нейтрофильными гранулоцитами, которое может быть измерено в виде потенцируемой люминолом хемолюминесценции [МсРйай Ь.С., 81гит 8.Ь. Ьеопе Р.А. и δοζζαηί 8., Тке пеШгоркП гекрйаЮгу Ьигк1 тескап1кт, 1ттиио1о§у 8ег1ек 1992, 57, 47-76; под ред. СоПсу К.6. (Магсе1 Эескег, 1пс., Νονν УогкВаке1-Нопд Копд)].

Вещества, которые ингибируют хемллюминесценцию и секрецию цитокинов и секрецию медиаторов, усиливающих воспаление в воспалительных клетках, в частности в нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, являются веществами, которые ингибируют ΡΌΕ4. Этот изофермент семейства фосфодиэстераз особенно характерен для гранулоцитов. Его ингибирование приводит к увеличению концентрации внутриклеточного циклического АМФ и, следовательно, к ингибированию клеточной активации. Ингибирование ΡΌΕ4 соединениями по изобретению, таким образом, является основным показателем подавления воспалительных процессов (6^етЬусζ М.А., Сои1й 1коепζν те-ке1есПу'е ркокркоЛейегаке тЫЬйогк геийег ЬгопскоЛ1а1огу Легару гейипйап! ίη Ле 1геа1теп1 оП ЬгоисЬ1а1 акЛта?, Вюскет. Бкагтасо1. 1992, 43, 2041-2051; Тогрку Т.1. и др., ΡЬοкрЬοΛек1егаке 1пк1Ьйогк: пе\у орройишйек Пог 1ге1теп1 оП акЛта, Ткогах 1991, 46, 512-523; 8скиЛ С. и др., 2агйауегше: а сусйс АМΡ ΡΌΕ3/4 1пЫЬйог, Νονν Игцдк Пог АкЛта Ткегару, 379-402, В1гккаикег Уег1ад Ваке1 1991; 8скиЛ С. и др., 1пП1иепсе оП ке1есйуе ркокркоЛек1егаке тЫЬйогк оп китап пеЛгоркП ЛпсОопк апй 1еуе1к оП сАМΡ апй Са, №упуп-8сктеИеЬегд'к Агск. Бкагтасок 1991, 344, 682-690; №е1коп С-Ρ. и др., Εβ&ΐδ оП ке1есЛ^ге ркокркоФек1егаке 1пк1Ьйогк оп ро1утогркопис1еаг 1еикосу1ек гекрйаЮгу Ьигкк 1. А11егду С1т./1ттипо1. 1990, 86, 801-808; 8скайе и др., ТЬе 1уре 3 апй 4 ркокркоФек1егаке 1пк1Ьйог ζλγйагеппе киргекк ПогтаИоп оП Лтог песгок1к ГасЮг

Ьу шасгорйадек, Еигореап 1оита1 оГ Р1агтасо1оду 1993, 230, 9-14).

А. Методология.

1. Ингибирование изоферментов РЭЕ.

РИЕ-активность определяли согласно методу Тйошркоп и др. (публикация 1, см. ниже) с некоторыми модификациями (публикация 2, см. ниже). Тестируемые образцы содержали 40мМ трис-НС1 (рН 7,4), 5мМ МдС1₂, 0,5мкМ цАМФ или цГМФ, [³Н]-цАМФ или [³Н]-цГМФ (приблизительно 50000 импульсов в мин/образец), специфические для изофермента РПЕ добавки, более подробно описанные ниже, требуемые концентрации ингибиторов и аликвотное количество раствора фермента в общем объеме 200 мкл. Маточные растворы исследуемых соединений в ДМСО готовили в такой концентрации, чтобы содержание ДМСО в тестируемых образцах не превышало 1 об.% с целью исключить влияние на ΡΌΕ-активность. После предварительной инкубации при 37°С в течение 5 мин реакцию начинали, добавляя субстрат (цАМФ или цГМФ). Образцы инкубировали при 37°С в течение еще 15 мин. Реакцию прекращали, добавляя 50 мкл 0,2н. НС1. После охлаждения на льду в течение 10 мин и добавления 25 мкг 5'нуклеотидазы (змеиный яд, полученный из Сго1а1ик а!гох (техасский гремучник)) смесь вновь инкубировали при 37°С в течение 10 мин и затем образцы вносили в колонки типа ОЛЕ 8ерйайех А-25. Колонки элюировали 2 мл 30мМ формиата аммония (рН 6,0). Измеряли радиоактивность элюата и корректировали с помощью соответствующих данных, полученных в контроле. Пропорция гидролизованного нуклеотида ни в одном из случаев не превышала 20% от исходной концентрации субстрата.

РПЕ1 (Са²⁺/калмодулинзависимый изофермент) из мозга быка: ингибирование этого фермента исследовали в присутствии Са²⁺(1мМ) и калмодулина (100мМ), используя в качестве субстрата цГМФ (публикация 3, см. ниже).

РОЕ2 (цГМФ-стимулируемый изофермент) из сердца крыс очищали хроматографией |8с1и.1й1 и др. (публикация 4, см. ниже)] и исследовали в присутствии цГМФ (5мкМ), используя в качестве субстрата цАМФ.

РОЕ3 (цГМФ-ингибируемый изофермент) и РОЕ5 (цГМФ-специфичный изофермент) исследовали в гомогенах тромбоцитов человека [8сйий1 и др. (публикация 4, см. ниже)], используя в качестве субстрата цАМФ или цГМФ.

РОЕ4 (цАМФ-специфичный изофермент) исследовали в цитозоле полиморфоядерных лейкоцитов (ΡΜΝΌ) [выделенных из концентратов лейкоцитов, см. 8с1шй1 и др. (публикация 5, см. ниже)], используя в качестве субстрата цАМФ. Для подавления РПЕ3-активности, происходящей из сопутствующих тромбоцитов, в качестве ингибитора РПЕ3 применяли мотапизон (1мкМ).

2. Ингибирование образования реакционноспособных видов кислорода в ΡΜΝΌ человека.

Образование реакционноспособных видов кислорода определяли с помощью потенцируемой люминолом хемолюминесценции (публикация 5, см. ниже), а выделение ΡΜΝΌ из крови человека (публикация 6, см. ниже) проводили в основном согласно методам, описанным в публикациях (5) и (6): одинаковые по размеру порции (0,5 мл) суспензии клеток (10⁷ клеток/мл) предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 мин без исследуемых соединений или с этими соединениями в буферном растворе, содержащем 140мМ №С1, 5мМ КС1, 10мМ НЕРЕ8 (Ν-2 -гидроксиэтилпиперазин-№-2 -этансульфо новая кислота), 1мМ СаС1₂/МдС1₂, 1 мг/мл глюкозы, 0,05% (мас./об.) БСА (бычий сывороточный альбумин), 10мкМ люминола и 4мкМ микропероксидазы. Маточные растворы исследуемых соединений в ДМСО готовили в такой концентрации, чтобы содержание ДМСО в тестируемых образцах не превышало 1 об.% с целью исключить влияние на РПЕ-активность. После предварительной инкубации тестируемые образцы переносили в прибор для измерения [тип Ми111-Вю1ишпа1 ЬВ 9505С фирмы Вег11ю1й (^ййЬай, Германия)] до стимуляции рецепторным агонистом БМРЬ (Ν-формилметиониллейцилфенилаланин, 100нМ). Хемолюминисценцию определяли постоянно в течение 3 мин и по полученным результатам рассчитывали значения АИС (площадь под кривой).

3. Статистическая обработка.

Значения 1С₅₀ определяли по кривым зависимости ингибирования от концентрации с помощью нелинейной регрессии, используя программу ОгарЬРай 1пР1о1™ (ОгарЬРай 8оП\гаге 1пс., РЫ1айе1рЫа, США).

4. Библиография.

(1) Тйошркоп VI. и Арр1етап М.М., Аккау оГ сусКс пис1еоййе рНокрНоФекЮгаке апй геко1ийоп оГ тц1йр1е то1еси1аг Гогтк оГ 1йе епхуте: Айу. Сус1. Νυο1. Кек. 1979, 10, 69-92.

(2) Ваиег А.С. и 8с11\\аЬе и. Ап 1тргоуей аккау оГ сусйс 3',5'-пис1еоййе рНокрНоФекЮгаке \νί11ι РАЕ 8ерНайех А-25; №1упуп-8с1ппе1ЙеЬегд'к Агс1. РИагтасок 1980, 311, 193-198.

(3) С1е1хеп К., 8айогГ I. и Вайег Н., А тойе1 Гог Не гедц1а!юп оГ Не са1тойи1ш-йерепйеп1 епхутек егу1Ьгосу!е Са²'-1гапкрог1 АТРака апй Ьгаш рНокрНоФекКгаке Ьу асйуа!огк апй шЫЬНогк; Вюсйет. 1. 1982, 207, 541-548.

(4) 8с1и.1Ш С., ХУшйег 8. Ми11ег В. и икепа Ό., Хагйасеппе ак ке1есйуе 1пЫЬйог рНокрНойС ек1егаке 1коепхутек: ВюсНет. РНагтасо1. 1991, 42, 153-162.

(5) 8с1шй1 С., ХУшйег 8. Богйегкипх 8., На1хе1тапп А. и и11пс11 V., 1пПиепсе оГ ке1есйуе р1юкр1юЙ1ек1егаке 1пЫЬйогк оп 1штап пеи!горЫ1 Гцпсйопк апй 1еуе1к оГ сАМР апй Са; №1упуп

8сЬте1беЬегд'8 АгсН. Рйагтасо1. 1991, 344, 682690.

(6) На1хе1тапп А. и и11пс11 V., Кеди1аИоп 5йрохудепазе асйуйу Ьу 1Не ДШаОиоп 81а1и8 ίη 1штап ро1утогрйопис1еаг 1еикосу1ез; Еиг. 1. Бюс1ет. 1987, 169, 175-184.

Б. Результаты.

Ниже в таблице представлены значения ингибирующих концентраций соединений по изобретению в отношении различных изоферментов ΡΌΕ, которые определяли согласно разделу А1 [ингибирующие концентрации выражали как -1од 1С₅₀ (моль/л)]. Номера соединений соответствуют номерам примеров.

Таблица

Соединение	ΡΏΕ5	ΡΏΕ4	ΡΏΕ3	ΡΏΕ2	ΡΏΕ1
	Мое	Ю₅₀, моль/л]
3		6,45	7,14
4	5,45	7,54	6,67	4,80	<4
5		7,75	7,15
11		7,85	7,23
16		7,96	6,73
17		7,94	6,38
18		7,87	6,74
19		8,18	7,56
21		7,67	6,34
23		8,56	6,64
24		8,51	7,64

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы I в которой

К1 обозначает С1-С₄алкил,

К.2 обозначает гидроксил, С1-С₄алкокси, С3-С7циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1-С4алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

КЗ обозначает гидроксил, С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₃-С₇циклоалкилметокси или С₁-С₄алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором, или в которой

К2 и К3 совместно обозначают С₁С2алкилендиоксигруппу,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1-С4алкил, трифторметил или С1 -С4алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С1-С₈алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С₃-С₇циклоалкилметокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С₇алкид С₃-С₇циклоалкил или С₃С₇циклоалкилметил или К81 и К82, совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 -пирролидиниловый, 1 -пиперидиловый, 1 -гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.
2. Соединения формулы I по п. 1, в которых

К1 обозначает С1-С₄алкил,

К2 обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С3-С7циклоалкилметокси или С1С2алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

КЗ обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси, С₃-С₇циклоалкилметокси или С₁С₂алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород, гидроксил, галоген, нитрогруппу, С1 -С4алкил, трифторметил или С1-С4алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С1-С₈алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С₃-С₇циклоалкилметокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил или С3С7циклоалкилметил или К81 и К82, совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 -пиперидиловый, 1 -гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.
3. Соединения формулы I по п. 1, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С₁ -С₂алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

КЗ обозначает С1-С₄алкокси, С₃-С₇циклоалкокси или С1 -С2алкокси, который полностью или большей частью замещен фтором,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород, гидроксил, С1С4алкил или С1-С4алкокси,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил, С1-С8алкокси или С₃-С₇циклоалкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С1-С7алкил или С3-С7циклоалкил или К81 и К82, совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 пиперидиловый, 1 -гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.
4. Соединения формулы I по п. 1, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает метокси или этокси,

КЗ обозначает метокси или этокси,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил или С1С₈алкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₅-С₇циклоалкил или К81 и К82, совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1пиперидиловый, 1-гексагидроазепиниловый или 4-морфолиниловый радикал, и соли этих соединений.
5. Соединения формулы I по п.1, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает этокси,

КЗ обозначает метокси или этокси,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород,

К6 обозначает СО-К7 или СО-К8, где

К7 обозначает гидроксил или С1С4алкокси, а

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82, где каждый из К81 и К82 независимо друг от друга обозначает С₁ -С₄алкил или С₅-С₇циклоалкил или К81 и К82, совместно и включая атом азота, с которым они оба связаны, обозначают 1 -пиперидиловый или 1 -гексагидроазепиниловый радикал, и соли этих соединений.
6. Соединения формулы I по п. 1, в которых атомы водорода в положениях 4а и 10Ь находятся в цис-положении относительно друг друга, и соли этих соединений.
7. Соединения формулы I по п.1, которые в положениях 4а и 1 0Ь характеризуются абсолютно такой же конфигурацией, что и дигидрохлорид (-)-цис-4-амино-3 -(3,4-диметоксифенил)-1 метилпиперидина, обладающий углом вращения плоскости поляризации света |α|²²υ = -57,1° (с = 1 , метанол), который может быть использован в качестве исходного материала.
8. Соединение, выбиранное из группы, включающей цис-8,9-диэтокси-6-(4-изопропоксикарбонилфенил)-2-метил- 1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро бензо[с][1,6]нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-(4-№циклогексил-№ изопропиламинокарбонилфенил)-2-метил1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6]нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-[4-(гексагидроазепин1 -илкарбонил) фенил]-2-метил- 1,2,3,4,4 а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-8,9-диэтокси-6-[4-(пиперидин-1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)2-метил- 1,2,3,4,4а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-(4-дибутиламинокарбонилфенил)-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-[4-(гексагидроазепин-1 -илкарбонил)фенил]-2-метил-1,2,3, 4,4а, 10Ь-гексагидробензо[с][1,6]нафтиридин, цис-9-этокси-8-метокси-6-[4-(пиперидин1 -илкарбонил)фенил]2-метил- 1,2,3,4,4а, 10Ьгексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин и соли этих соединений, которые могут быть получены с использованием в качестве исходного материала (-)-цис-4-амино-3-(3,4-диэтоксифенил)-1 -метилпиперидиндигидрохлорида или (-)-цис-4-амино-3 -(3 -этокси-4-метокси)-1 -метилпиперидиндигидрохлорида.
9. Лекарственное средство, включающее одно или несколько соединений по п. 1 совместно с обычными фармацевтическими вспомогательными компонентами и/или наполнителями.
10. Применение соединений по п.1 при изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей и/или дерматозов.
11. Соединения формулы I по п.1, в которых

К1 обозначает метил,

К2 обозначает этокси,

К3 обозначает метокси,

К4 обозначает фенильный радикал, который замещен К5 и К6, где

К5 обозначает водород,

К6 обозначает СО-К8, где

К8 обозначает Ν(Κ81)Κ82 и

К81 и К82 обозначают изопропил, и соли этих соединений.
12. Соединение формулы I по п.7, которое представляет собой (-)-цис-9-этокси-8-метокси6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)-2метил-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидробензо [с][ 1,6] нафтиридин или его соли.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6