SK283269B6

SK283269B6 - Benzonaftyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK283269B6
Application number: SK623-99A
Authority: SK
Inventors: Beate Gutterer; Hermann Amschler; Wolf-R�diger ULRICH; Thomas Martin; Thomas Br; Armin Hatzelmann; Karl Sanders; Rolf Beume; Hildegard Boss; Dietrich H�FNER; Hans-Peter Kley; Karl-Josef Goebel; Dieter Flockerzi
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1996-11-11
Filing date: 1997-11-05
Publication date: 2003-04-01
Also published as: BR9713338A; WO1998021208A1; DE69719778D1; HUP0000426A2; HU226981B1; JP2001503442A; EP0937074B1; YU19499A; NZ334976A; SK62399A3; HUP0000426A3; IL129054A0; ES2195189T3; EP0937074A1; IL129054A; RS49607B; KR100484045B1; PT937074E; PL333429A1; BR9713338B1

Abstract

Sú opísané benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je C1-4-alkyl, R je hydroxyl, C1-4-alkoxy, C3-7-cykloalkoxy, C3-7-cykloalkylmetoxy alebo C1-4-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom, R3 je hydroxyl, C1-4-alkoxy, C3-7-cykloalkoxy, C3-7-cykloalkylmetoxy alebo C1-4-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom, alebo v ktorom R2 a R3 spolu tvoria skupinu C1-2-alkyléndioxy, R4 je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R5 a R6, ktorých význam je uvedený v opisnej časti, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na liečbu ochorení dýchacieho ústrojenstva alebo dermatóz.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 6-fenylbenzonaftyridínov, ktoré sa použijú vo farmaceutickom priemysle na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Prihláška patentu DE-A-21 23 328 a patent USA 3 899 494 opisujú substituované benzonaftyridíny, ktoré sa vyznačujú významnou inhibíciou zrážania krvných doštičiek. EP 247 971 a WO 91/17 991 zverejňujú 6-fenylbenzonaftyridíny na liečbu zápalových ochorení dýchacích ciest.

Zistilo sa, že ďalej uvedené zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré sa v ďalšom texte podrobne opisujú a ktoré sa odlišujú od zlúčenín známych z patentu EP 247 971 alebo WO 91/ 17 991, najmä substitúciou na 6-fenylovom kruhu, majú neočakávané a osobitne výhodné vlastnosti.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka benzonaftyridínov, ktoré majú vzorec

v ktorom

R¹ je C_M-alkyl,

R² je hydroxyl, C|.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo C^-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je hydroxyl, C|.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo Ci_₄-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom, alebo v ktorom:

R² a R³ spolu tvoria skupinu C].2-alkyléndioxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, halogén skupina nitro, C_w-alkyl, trifluórmetylová alebo C!_₄-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, Q.g-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy alebo C₃.₇-cykloalkylmetoxy a

R⁸ je N(R⁸¹)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C|.₇-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl alebo C₃.₇-cykloalkylmetyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1 -pyrolidinylový, 1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový alebo 4-morfolinylový radikál, a solí týchto zlúčenín.

C^-Alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý' má 1 až 4 uhlíkové atómy. Ako príklady možno uviesť butylový, izobutylový, seá-butylový, propylový, izopropylový a, výhodne, etylový a metylový radikál.

C,.₄-Alkoxy znamená radikály, ktoré popri atóme kyslíka obsahujú rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový radikál, ktorý má 1 až 4 atómy uhlíka. Ako príklady možno uviesť butoxylový, izobutoxylový, seá-butoxylový, propo xylový, izopropoxylový a výhodne etoxylový a metoxylový radikál.

C₃.₇-Cykloalkoxy znamená, napríklad, cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.

C₃.₇-Cykloalkylmetoxy znamená, napríklad, cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy a cykloheptylmetoxy, z ktorých sú výhodné cyklopropylmetoxy, cyklobutylmetoxy a cyklopentylmetoxy.

Ako C. ₄-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom, možno napríklad uviesť 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy, najmä 2,2,2-trifluóretoxy; výhodný je difluórmetoxylový radikál.

C.^-Alkyléndioxy znamená, napríklad, radikály metyléndioxy (-O-CH₂-O-) alebo etyléndioxy (-O-CH2-CH2-O-).

Halogén v tomto patente znamená fluór, chlór alebo bróm.

Cj.g-Alkoxy znamená radikály, ktoré popri kyslíkovom atóme obsahujú nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový radikál, ktorý· má 1 až 8 uhlíkových atómov. Ako príklady možno uviesť radikály ako oktyloxy, heptyloxy, pentyloxy, metylbutoxy, etylpropoxy, butoxy, seá-butoxy, /erc-butoxy, propoxy, alebo výhodne izopropoxy, etoxy alebo metoxy.

C|.₇-Alkyl znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové radikály, ktoré majú 1 až 7 uhlíkových atómov. Ako príklady možno uviesť radikály heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4-metylpcntyl), ncohexyl (3,3-dimetylbutyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), neopentyl (2,2-dimetylpropyl), butyl, izobutyl, seá-butyl, íerc-butyl, propyl, izopropyl, etyl alebo metyl.

C₃.₇-Cykloalkyl znamená cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový radikál.

C₃.₇-Cykloalkylmetyl znamená metylový radikál, ktorý je substituovaný jedným uvedených C₃.₇-cykloalkylových radikálov. Ako príklady cykloalkylmetylových radikálov možno uviesť cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl a cyklopentylmetyl.

Vhodné soli zlúčenín, ktoré majú vzorec (I), v závislosti od substitúcie, sú všetky adičné soli kyselín, alebo všetky soli so zásadami. Možno uviesť najmä ťarmakologicky prípustné soli anorganických a organických kyselín a zásad, bežne používané vo farmácii. Na jednej strane sú vhodné najmä vo vode rozpustné adičné soli kyselín a vo vode nerozpustné adičné soli kyselín, s kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina maslová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina škoricová, kyselina oxálová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, toluénsulfónová kyselina, mctánsulfónová kyselina alebo 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, pričom v závislosti od toho, či je kyselina jedno- alebo viacsýtna a od toho, aká soľ sa vyžaduje, pri príprave sa použije ekvimolový kvantitatívny pomer alebo iný vhodný pomer kyseliny a zásady.

Na druhej strane, napríklad v prípade substitúcie karboxylu, sú vhodné aj soli so zásadami. Ako príklady možno uviesť soli alkalických kovov (lítium, sodík, draslík) alebo soli vápnika, hliníka, horčíka, titánu, amónia, meglumínu a guanidínu; aj tu možno pri príprave solí použiť zásady v ekvimolovom kvantitatívnom pomere, alebo v pomere od neho odlišnom.

Farmakologicky neprijateľné soli, ktoré možno pripraviť ako prvé, napríklad, ako produkty pri priemyselnej príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu, môžu sa premeniť na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom skúseným v danej oblasti.

Podľa odborných poznatkov môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako aj ich soli, napríklad keď sa izolujú v kryštalickej forme, obsahovať rôzne množstvá rozpúšťadiel. Preto sú do rozsahu vynálezu zahrnuté aj všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenín, ktoré majú vzorec (I), ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín, ktoré majú vzorec (I).

Výhodné zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých

R¹ je Ci_4-alkyl,

R² je Ci.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo C₁._:-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je Ci.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo Cu-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, halogén, skupina nitro, C|.₄-alkyl, trifluórmetylová alebo C_b4-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, Ci.₈-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy alebo C₃.₇-cykloalkylmetoxy a

R⁸ je N(R^S1)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C).₇-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl alebo C₃.₇-cykloalkylmetyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, 1-hexahydro-azepinylový alebo 4-morfolinylový radikál, a soli týchto zlúčenín.

V inom uskutočnení vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R'jeCw-alkyl,

R² je Ci.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo C₁.₂-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je C|.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.7-cykloalkylmetoxy alebo C_b7-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, halogén, skupina nitro, C|.₄-alkyl, trifluórmetylová alebo C_M-alkoxylová skupina, R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, C_bs-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy alebo C₃.₇-cykloalkylmetoxy a

R⁸ je N(R^S1)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C|.₇-alkyi, C₃.₇-cykloalkyl alebo C₃.₇-cykloalkylmctyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový alebo 1-hexahydroazepinylový radikál, a soli týchto zlúčenín.

Zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré sú výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých R¹ je metyl,

R² je C^-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, alebo C|.₂-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je C₁.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, alebo C^-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, Ci.₄-alkyl, alebo Ci_₄-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, C|.₈-alkoxy, alebo C₃.₇-cykloalkoxy a

R⁸ je N(R^8I)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C₁.₇-alkyl, alebo C₃.₇-cykloalkyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový, alebo 4-morfolinylový radikál, a soli uvedených zlúčenín.

V ďalšom uskutočnení vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ je metyl,

R² je Ci.4-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, alebo Cu-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je C|.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, alebo Ci.j-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, C₁.₄-alkyl, alebo C₎.₄-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, C_b8-alkoxy, alebo C₃.₇-cykloalkoxy a

R⁸ je N(R^SI)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, Ci_7-alkyl, alebo C₃.₇-cykloalkyl, a soli uvedených zlúčenín.

Výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) sú tie zlúčeniny, v ktorých

R¹ je metyl,

R² je metoxy alebo etoxy,

R³ je metoxy alebo etoxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, alebo Ci.₈-alkoxy, a

R⁸ je N(R⁸¹)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, Cj-4-alkyl, alebo C₅.7-cykloalkyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový, alebo 4-morfolinylový radikál, a soli uvedených zlúčenín.

V inom výhodnom uskutočnení sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ je metyl,

R² je metoxy alebo etoxy,

R³ je metoxy alebo etoxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík,

R^s je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, alebo Cj.g-alkoxy, a

R⁸ je N(R⁸¹)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C₁.₄-alkyl, a soli uvedených zlúčenín.

Zvlášť výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) sú tie zlúčeniny, v ktorých

R¹ je metyl,

R² je etoxy,

R³ je metoxy alebo etoxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je C₁.₄-alkoxy, a

R⁸ je N(R^SI)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého C₁.₄-alkyl, alebo C₅.₇-cykloalkyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, alebo 1-hexahydroazepinylový radikál, a soli uvedených zlúčenín.

Uvedené zlúčeniny so vzorcom (I) sú chirálne zlúčeniny, ktoré majú chirálne stredy v polohách 4a a 10b;

číslovanie:	R'
	io H,	ľ Ί
R²		(I)


	T	R*

Tento vynález preto zahŕňa všetky uvedené čisté diastereoméry a čisté enantioméry a ich zmesi v akomkoľvek pomere vrátane racemátov. Výhodné sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých vodíkové atómy v polohách 4a a 10b sú v vzájomne jeden k druhému v polohe cis. Uvedené čisté cis enantioméry a ich zmesi v akomkoľvek zmesovom pomere vrátane racemátov sú veľmi výhodné.

V tejto súvislosti sú veľmi výhodné tie zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré v polohách 4a a 10b majú rovnakú absolútnu konfiguráciu, ako je zlúčenina dihydrochlorid (-)cis-4-amino-3-(3,4-dimetoxy-fenyl)-l-metylpiperidinu, ktorá má optickú otáčavosť [a]²² _D = -5 7,1 ° (c = 1, metanol), ktorá sa môže použiť ako východiskový materiál a opisuje sa v DE42 17 401.

Osobitne výhodné sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré sa môžu pripraviť z východiskových zlúčenín, ako je dihydrochlorid (-)-cŕs-4-amino-3-(3,4-dietoxy-fenyl)-l-metylpiperidínu (príklad F) alebo dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxy-4-metoxy-fenyl)-l-metylpiperidínu (príklad O) a sú vybrané z:

cis-8,9-dietoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexa-hydrobenzo[c] [1,6] -naftyridín;

czs-8,9-dietoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [1,6] -naftyridín;

cis-8,9-dietoxy-6-(4-V-cyklohexyl-V-izopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][l ,6]-naftyridín;

czs-8,9-dietoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridín;

cw-8,9-dietoxy-6-[4-(hexahydroazepin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naňyridín;

cú-8,9-dietoxy-6-[4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridín;

cís-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridín;

cís-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [1,6] -naftyridín;

<?zs-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(hexahydroazepin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naflyridín;

czs-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(piperidin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridín, a soli týchto zlúčenín.

Enantioméry sa môžu oddeliť známymi spôsobmi (napríklad prípravou a separáciou zodpovedajúcich diastereomérnych zlúčenín) alebo sa môžu pripraviť stereoselektív nymi spôsobmi syntézy. Uvedené spôsoby oddeľovania a syntéz sa opisujú napríklad v EP 247 971 a v DE 42 17 401.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (I), v ktorých R¹, R², R³ a R⁴ majú uvedený význam, a ich solí. Uvedený spôsob prípravy zahŕňa: cyklokondenzačnú reakciu zlúčeniny, ktorá má vzorec (II)

v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ majú uvedený význam, a ak sa to vyžaduje, premenu získaných zlúčenín so vzorcom (I) do formy ich solí, alebo, ak sa to vyžaduje, potom premenu získaných solí zlúčenín so vzorcom (I) na voľné zlúčeniny.

Ak sa to vyžaduje, možno získané zlúčeniny so vzorcom (I) derivatizáciou premeniť na iné zlúčeniny so vzorcom (I). Napríklad možno zo zlúčenín so vzorcom (I), v ktorých R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinami R⁵ a R⁶ a R⁶ je esterová skupina, získať príslušné kyseliny kyslou alebo zásaditou hydrolýzou, alebo príslušné amidy možno pripraviť reakciou s amínmi, ktoré majú vzorec HN(R^B1)R⁸², v ktorých R⁸¹ a R⁸² majú rovnaký význam ako je uvedené. Uvedené reakcie sa môžu vykonať obdobne ako v spôsoboch známych odborníkom skúseným v danej oblasti, napríklad spôsobmi opísanými v ďalej uvedených príkladoch.

Uvedená cyklokondenzácia sa vykoná odborníkom známym spôsobom podľa Bischlera-Napieralského (napríklad tak, ako sa opisuje v J. Chem. Soc. 1956, 4280 až 4282) v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je napríklad polyfosforečná kyselina, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, tionylchlorid alebo výhodne oxytrichlorid fosforečný, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovaných uhľovodíkoch, ako jc chloroform, alebo v cyklických uhľovodíkoch, ako je toluén alebo xylén, alebo v inom inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, alebo bez ďalšieho rozpúšťadla s použitím nadbytku kondenzačného činidla, výhodne pri zvýšených teplotách, najmä pri teplote varu použitého rozpúšťadla alebo použitého kondenzačného činidla.

Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (II), v ktorých R¹, R², R³a R⁴ majú uvedený význam, možno pripraviť z príslušných zlúčenín, ktoré majú vzorec (III)

(III) v ktorom R¹, R² a R³ majú rovnaký význam, ako je uvedené skôr, reakciou so zlúčeninami, ktoré majú vzorec

R⁴ - CO - X, v ktorom R⁴ má rovnaký význam, ako je už uvedený, a X je vhodná vymeniteľná skupina, výhodne atóm chlóru. Benzylácia sa vykoná napríklad tak, ako sa uvádza v nasledujúcich príkladoch v zhode s Einhomovým spôsobom v

Schottenovej-Baumannovej úprave, alebo tak, ako sa opisuje v J. Chem. Soc. (C), 1971,1805 až 1808.

Príprava cis/trans racemátových zmesí a čistých cis racemátov zlúčenín so vzorcom (III) sa opisuje napríklad v patente USA 3 899 494, vDE-A21 23 328 a vDE-A 16 95 782. Čisté cis enantioméry zlúčenín so vzorcom (III) sa môžu získať napríklad spôsobmi zverejnenými v EP0 247 971 avDE42 17 401.

Zlúčeniny so vzorcom R⁴-CO-X sú buď známe, alebo sa môžu pripraviť známym spôsobom.

Uvedené látky podľa tohto vynálezu sa izolujú a čistia spôsobmi, ktoré sú známe per se, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou získaného zvyšku z prostredia vhodného rozpúšťadla, alebo s využitím bežných spôsobov čistenia, ako je napríklad stĺpcová chromatografia na vhodnom nosiči.

Soli sa získajú rozpúšťaním voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku ako je metylénchlorid alebo chloroform, alebo v alifatických alkoholoch s nízkou molekulovou hmotnosťou (napríklad v etanole, izopropanole), ktoré obsahuje vyžadovanú kyselinu alebo zásadu, alebo ku ktorým sa vyžadovaná kyselina alebo zásada pridá. Adičné soli sa získajú filtráciou, reprecipitáciou a precipitáciou, alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu premeniť na voľné zlúčeniny, ktoré sa môžu opäť premeniť na soli okyslením alebo alkalizáciou. Týmto spôsobom sa môžu prevádzať farmakologicky nevhodné soli na farmakologicky prípustné soli.

Využiteľnosť vynálezu

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti, pre ktoré sú využiteľné na trhu. Ako selektívne inhibítory 3. a 4. typu cyklických nukleotidových ľosfodiesteráz (PDE3, PDE4) sú na jednej strane vhodné ako bronchiálne terapeutiká (na liečbu obštrukčných ťažkostí dýchacích ciest na základe ich dilatačného a cíliostimulačného účinku, ale tiež na základe podporného účinku na rýchlosť a hĺbku dýchania), ale na druhej strane najmä na liečbu ochorení zápalovej podstaty, napríklad dýchacích ciest (asthma prophylaxis), pokožky, čriev, očí a kĺbov, ktoré sú sprostredkúvané mediátormi, ako sú interferóny, členmi skupiny nádorových nekrotických faktorov, interleukínmi, chemokínmi, faktormi stimulujúcimi rast kolónií, rastovými faktormi, tukovými mediátormi (napríklad medzi inými PAF, doštičkový aktivačný faktor), bakteriálnymi faktormi (napríklad LPS), imuno-globulínmi, bezkyslíkatými voľnými radikálmi a príbuznými voľnými radikálmi (napríklad oxid dusnatý), biogénnymi amínmi (napríklad histamín, serotonín), kinínmi (napríklad bradykinín), neurogennými mediátormi (ako je látka P, neurokinín), proteínmi, ako sú napríklad granulámy podiel leukocytov (inter alia katiónové proteíny eozinofilov) a adherentné proteíny (napríklad integríny). Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú relaxačný účinok na hladké svalstvo, napríklad v oblasti bronchiálneho systému, cirkulácie krvi a vývodov močových ciest. Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu ďalej zvyšujú frekvenciu cílií napríklad v bronchiálnom systéme.

V týchto súvislostiach sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyznačujú nízkou toxickosťou, dobrou znášanlivosťou ľudským organizmom, dobrou absorpciou vnútornými orgánmi a vysokou biologickou dostupnosťou, širokým terapeutickým záberom, neprítomnosťou významných vedľajších účinkov a dobrou rozpustnosťou vo vode.

Na základe svojich PDE-inhibičných vlastností sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu použiť ako terapeutiká v humánnej a veterinárnej medicíne, kde sa môžu využiť napríklad na liečbu a profylaxiu nasledujúcich chorôb: akútne a chronické (najmä alergénmi vyvolané) poruchy dýchacích ciest, spôsobené rôznymi príčinami (bronchitída, alergická bronchitída, priedušková astma); poruchy spojené so znížením aktivity cílií alebo so zvýšenými požiadavkami na priechodnosť cílií (bronchitída, muskoviscidóza); dermatózy (najmä proliferatívneho, zápalového a alergického typu) ako napríklad psoriáza (vulgaris), toxické a alergické kontaktné ekzémy, atopický ekzém, mazotokový ekzém, lišaj (simplex), úpal, pruritis v anogenitálnych oblastiach, alopecia areata, hypertrófhe jazvy, diskoidná vredová erytematóza, folikuláma alebo rozsevová pyodermia, endogénne a exogénne akné, acne rosacea a ďalšie proliferatívne, zápalové a alergické kožné ochorenia; ochorenia založené na nadmernom uvoľňovaní TNF a leukotriénov, napríklad ochorenia artritídového typu (reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída a ďalšie artritídové stavy), systémové vredové ochorenie, poruchy imunitného systému (AIDS), vrátane AIDS-príbuznej encelopatie, autoimúnne poruchy, ako je cukrovka (typu I, autoimúnny diabetes), rozsevová skleróza a ochorenia typu demyelinizácie, vyvolanej vírusmi, baktériami alebo parazitmi, cerebrálna malária alebo Lymesova choroba, šokové symptómy (septický šok, endotoxínový šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku a ARDS (syndróm zlyhania dýchacieho ústrojenstva) a tiež rozsiahle zápaly v tráviacom trakte (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída); ochorenia založené na alergických a/alebo chronických chybných imunologických reakciách v oblasti horných dýchacích ciest (hrtan, nos) a priľahlých oblastí (paranazálna sinusitída, oči) ako je napríklad alergická nádcha/sinusitída, chronická nádcha/sinusitída, alergický zápal spojiviek a tiež nosné polypy; a tiež poruchy ústredného nervového systému, ako sú poruchy pamäti a Alzheimcrova choroba, kandidiáza, leischmaniáza a lepróza.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu na základe ich vazorelaxačnej účinnosti použiť na liečbu ochorení s vysokým krvným tlakom rôzneho pôvodu, ako je napríklad pľúcny vysoký krvný tlak a s ním spojené sprievodné symptómy, na liečbu erektívnej disfunkcie alebo koliky obličiek a močovodov v spojitosti s obličkovými kameňmi.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu na základe ich účinku zvyšovať cAMP možno však použiť tiež na liečbu srdcových porúch, ktoré sa môžu liečiť inhibítormi PDE, ako je napríklad srdcová nedostatočnosť, a tiež ako antitrombotické, agregáciu doštičiek potláčajúce látky.

Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby cicavcov, vrátane človeka, ktorí trpia niektorým z uvedených ochorení. Spôsob liečby zahŕňa podávanie terapeuticky účinného a farmakologicky prípustného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu chorému cicavcovi.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu a/alebo profylaxiu spomínaných ochorení.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa tohto vynálezu na prípravu liečiv, ktoré sa použijú na liečbu a/alebo profylaxiu spomínaných ochorení.

Vynález sa ešte ďalej týka liečiv na liečbu a/alebo profylaxiu uvedených ochorení, pričom liečiva obsahujú jednu alebo viac zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Je výhodné, že látky podľa tohto vynálezu sú vhodné tiež na kombináciu s ďalšími látkami, ktoré prispievajú k stimulácii cAMP, ako sú prostaglandíny (PGE2, PGI2 a prostacyklín) a ich deriváty, priame stimulátory adenylátových cykláz, ako je forskolín a príbuzné látky, alebo s látkami nepriamo stimulujúcimi adenylátové cyklázy, ako sú katecholamíny a agonisty adrenergínových receptorov, najmä beta-mimetiká. Na základe cAMP-degradačnej-inhibičnej účinnosti môžu v tomto prípade uvedené látky vykazovať synergický účinok. Ako príklad možno uviesť kombináciu s PGE2 na liečbu pľúcnej hypertenzie.

Farmaceutické prostriedky sa pripravia spôsobmi dostatočne známymi per se odborníkom v danej oblasti. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= aktívne zlúčeniny) sa ako liečivá použijú buď samotné, alebo, výhodne, v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, obaľovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, pričom obsah aktívnej zlúčeniny je výhodne medzi 0,1 a 95 %.

Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné na vyžadované farmaceutické formulácie. Popri rozpúšťadlách, gélotvorných látkach, masťových základov a prísad ďalších aktívnych látok možno použiť napríklad tiež antioxidanty, dispergátory, emulgátory, konzervačné látky, stekucovadlá alebo látky podporujúce permeáciu.

Na liečbu ochorení dýchacieho ústrojenstva sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu výhodne podávajú tiež inhalačné. Na tento účel sa podávajú buď priamo ako prášky (výhodne v mikronizovanej forme), alebo rozprašovaním roztokov alebo suspenzii, ktoré tieto látky obsahujú. Vzhľadom na prípravu a formy podávania sa odkazuje napríklad na podrobnosti udávané v EP 163 965.

Na liečbu dermatóz sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu použijú najmä vo forme takých liečivých prípravkov, ktoré sú vhodné na topikálne podávanie. Na výrobu takých liečivých prípravkov sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= aktívne zlúčeniny) výhodne miešajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a následne spracúvajú tak, aby sa dosiahla vhodná farmaceutická formulácia. Ako vhodné farmaceutické formulácie možno napríklad uviesť prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, masti, mastné masti, krémy, pasty, gély alebo roztoky.

Uvedené liečivá podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi, ktoré sú známe per se. Dávkovanie aktívnych zlúčenín je obdobné, ako sa bežne dávkujú známe PDE inhibítorov. Potom aplikačné formy prípravkov na topikálne použitie (ako sú napríklad masti) na liečbu dermatóz obsahujú aktívne zlúčeniny v koncentrácii napríklad 0,1 až 99 %. Dávka na podávanie inhaláciou je bežne medzi 0,01 a 10 mg. Zvyčajná dávka v prípade systémovej terapie (p. o. alebo i. v.) je medzi 0,1 a 200 mg na jedno podanie.

Biologické vyšetrenia

Pri sledovaní PDE4 inhibície na bunkovej úrovni je veľmi dôležitá aktivácia zápalový buniek. Ako príklad možno uviesť FMLP (Λ'-formylmetionylleucylfenylalanínom) indukovanú superoxidovú produkciu neutrofilných granulocytov, ktorá sa môže merať pomocou luminolom zosilnenej chemoluminiscencie (McPhail L.C., Strum S. L., Leone P. A. a Sozzani S., The neutrophil respirátory burstmechanism; v: Immunology Šerieš 57, 47 až 76 (1992); ed.: Coffey RG, Marcel Decker, Inc., New York Basel - Hong-Kong).

Látky, ktoré inhibujú chemoluminiscenciu, cytokínovú sekréciu a sekréciu mediátorov, podporujúcich zápaly v zápalových bunkách, najmä neutrofilné a eozínofilné granulocyty, sú látky, ktoré inhibujú PDE4. Tento izoenzým zo skupiny fosfodiesteráz je zastúpený najmä v granulocytoch. Jeho inhibícia vedie k zvýšeniu vnútrobunkovej koncentrácie cyklickej AMP a tak k inhibícii aktivácie bunky. Inhibícia PDE4 látkami podľa tohto vynálezu je potom ústred ným indikátorom potlačenia zápalových pochodov. (Giembycz M. A.: Could isoenzyme-selective phosphodiesterase render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma; Biochem. Pharmacol. 43, 2041 až 2051 (1992); Torpy T. J. et al.: Phosphodiesterase Inhibitors: New opportunities for treatment of asthma, Thorax 46, 512 až 523 (1991); Schudt C. et al.: Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 Inhibítor, v: New Drugs fo Asthma Therapy, str. 379 až 402, Birkhäuser Verlag, Basel 1991; Schudt C. et al.: Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil funetions and levels of cAMP and Ca, Naunyn-Schmiedebergs Árch. Pharmacol. 344, 682 až 690 (1991); Nielson C. P. et al.: Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocytes respirátory burst, J. Allcrgy Clin. Immunol. 86, 801 až 808 (1990); Schade et al.: The specific type 3 and 4 phosphodiesterase inhibítor zardaverine suppres formation of tumor necrosis factor by macrophages, European Joumal of Pharmacology 230, 9 až 14 (1993)).

A. Metodika vyšetrovania

1. Inhibícia PDE izoenzýmov

PDE aktivita sa stanovovala podľa Thompsona et al. [1] s niektorými úpravami [2], Skúšobné vzorky obsahovali 40 mM tris HCI (pH 7,4), 5 mM MgCl₂, 0,5 μΜ cAMP alebo cGMP, ³[H] c AMP alebo ³[H] c GMP (približne 50 000 pulzov za minútu na vzorku), PDE-izocnzýmové špecifické prídavky, ktoré sa bližšie opisujú v ďalšom texte, ďalej uvedené koncentrácie inhibítora a alikvotný podiel roztoku enzýmu v celkovom objeme vzorky 200 μΐ. Zásobné roztoky vyšetrovaných zlúčenín v DMSO sa pripravili v takých koncentráciách, aby obsah DMSO v skúšobných vzorkách nepresiahol 1 % (objemovo), aby sa predišlo vplyvu DMSO na PDE aktivitu. Po päťminútovej predinkubácii pri 37 °C sa reakcia začala pridaním substrátu (cAMP alebo cGMP). Vzorky sa inkubovali pri 37 °C ďalších 15 minút. Reakcia sa ukončila prídavkom 50 μΙ roztoku HCI (c_HCi = 0,2 mol.dm'³). Po 10-minútovom chladení na ľade a prídavku 25 pg 5'-nukleotidázy (hadí jed z Crotalus atrox) sa zmes opäť inkubovala pri 37 °C počas 10 minút a vzorky sa potom naniesli na QAE sephadexové A-25 kolóny. Stĺpce sa eluovali dvoma mililitrami 30 mM roztoku mravčanu amónneho (pH 6). Merala sa rádioaktivita eluátu a hodnoty sa korigovali pomocou príslušných slepých pokusov. Podiel hydrolyzovaného nukleotidu v žiadnom prípade neprekročil 20 % pôvodnej koncentrácie v substráte.

PDE1 (Ca²⁺/kalmudulínovo závislá) z bovinného mozgu: inhibícia tohto izoenzýmu sa skúmala v prítomnosti Ca²⁺ (1 mM) a kalmodulinu (100 nM) s použitím cGMP ako substrátu [3],

PDE2 (cGMP stimulovaný) zo srdca krýs sa chromatograficky čistil (Schudt et al.:[4]) a vyšetroval za prítomnosti cGMP (5 μΜ) s použitím cAMP ako substrátu.

PDE3 (cGMP inhibovaný) a PDE5 (cGMP špecifický) sa vyšetrovali v homogenátoch humánnych doštičiek (Schudt et al.: [4]) s použitím cAMP alebo cGMP ako substrátov.

PDE4 (cAMP špecifický) sa vyšetroval v cytosóle humánnych polymorfo-nukleových leukocytov (PMNL) [izolovaných z leukocytových koncentrátov, pozri Schudt et al.: [5]] s použitím cAMP ako substrátu. Na potlačenie PDE3 aktivity z kontaminovaných krvných doštičiek sa použil sa PDE3 inhibítor motapizón (1 μΜ).

2. Inhibícia vzniku reaktívnych kyslíkatých druhov v ľudských PMNL

Určovanie vzniku reaktívnych kyslíkatých druhov sa vykonalo pomocou luminolom zosilnenej chemoluminiscencie [5] a izolácia PMNL z ľudskej krvi [6] sa vykonala v podstate podľa opisu v [5] a [6]: rovnako veľké podiely (0,5 ml) suspenzie buniek (10⁷ buniek v 1 ml) sa predinkubovali päť minút pri teplote 37 °C v neprítomnosti alebo prítomnosti skúšaných zlúčenín v tlmivom roztoku, obsahujúcom 140 mM NaCl, 5 mM KC1, 10 mM HEPES, 1 mM CaCl₂/MgCl₂, 1 mg/ml glukózy, 0,05 % (hmotnosť/objem) BSA (albumín bovinného séra), 10 μΜ luminolu a 4 μΜ mikroperoxidázy. Z vyšetrovaných zlúčenín sa pripravili zásobné roztoky v DMSO v takých koncentráciách, aby výsledná koncentrácia DMSO v skúšobných vzorkách nepresiahla 0,1 % (objemovo) - aby sa predišlo vplyvu na aktivitu PDE. Po predinkubácii sa skúšané vzorky preniesli do meracieho zariadenia (Multi-Biolumnat LB 9505C od firmy Berthold, Wildbad, Nemecko); potom sa vzorky stimulovali receptorovým agonistom FMLP OV-formylmetionylleucyl-fenylalanín, 100 nM). Chemoluminisccncia sa plynulé zaznamenávala počas 3 minút; z meraných hodnôt sa potom počítali hodnoty AUC.

3. Štatistika

Hodnoty IC₅₀ sa stanovovali z kriviek závislosti inhibície na koncentrácii vyšetrovaných látok nelineárnou regresiou s použitím programu GraphPad InPlot (Graphpad Software Inc., Philadelphia, USA).

Výsledky

V ďalej uvedenej tabuľke 1 sa uvádzajú inhibičné koncentrácie, stanovené spôsobom uvedeným v časti 1 (inhibičná koncentrácia je vyjadrená ako -log IC₅₀ v mol-dm’³) zlúčenín podľa tohto vynálezu proti rôznym PDE izoenzýmom. Čísla zlúčenín zodpovedajú číslam jednotlivých príkladov.

Tabuľka 1

Zlúčenina	PDE5	PDE4	PDE3	PDE2	PDE1
[-log IC₅₀, mol.dm’³]
3		6,45	7,14
4	5,45	7,54	6,67	4,80	<4
5		7,75	7,15
11		7,85	7,23
16		7,96	6,73
17		7,94	6,38
18		7,87	6,74
19		8,18	7,56
21		7,67	6,34
23		8356	6,64
24		8,51	7,64

Ďalej uvedené príklady podrobnejšie objasňujú vynález bez toho, aby vymedzovali jeho rozsah. Obdobným spôsobom, aký sa uvádza v príkladoch, sa môžu pripraviť ďalšie zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I) a ktorých príprava nie je tu výlučne uvedená, a môžu sa pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti s použitím bežne známych techník.

V príkladoch sa používajú skrátené výrazy EF pre empirický vzorec, MW pre relatívnu molekulovú hmotnosť. V príkladoch uvedené zlúčeniny a ich soli sú výhodným uskutočnením podľa tohto patentu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Konečné produkty

Príklad 1

Hydrochlorid (-)-cŕs-8,9-dimetoxy-6-(4-metoxykarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridínu

2,31 g monometylesteru A-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]-amidu kyseliny (-)-cw-tereftálovej sa zahrievalo pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín v 25 ml acetonitrilu s 3 ml oxytrichloridu fosforečného. Po oddestilovaní nadbytku oxytrichloridu fosforečného sa zvyšok rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyla vodou, sušila nad síranom sodným a skoncentrovala. Tuhý zvyšok sa čistil chromatografiou na géli kyseliny kremičitej, hlavný produktový podiel sa oddelil a skoncentroval. Tuhý zvyšok sa rozpustil v malom množstve metanolu a roztok sa nechal reagovať s jedným ekvivalentom vodného HCI a potom sa skoncentroval. Tuhý zvyšok sa rekryštalizoval z prostredia metanol/dietyléter. Získalo sa 1,76 g v nadpise uvedenej zlúčeniny ako 1,25 hydrochlorid 0,5 hydrát, ktorý mal teplotu topenia 188 až 192 °C (neostrá teplota topenia).

EF: C₂₃H₂₆N₂O₄.1,25 HCI. 0,5 H₂O; MW: 449,05 Elementárna analýza výpočtom:

61,52 % C, 6,34 % H, 9,87 % Cl, 6,24 % N, stanovené: 61,52 % C, 6,19 % H, 9,93 % Cl, 6,23 % N. Optická otáčavosť: [a]²% = -66° (c = 1, metanol).

Vychádzajúc z príslušných východiskových zlúčenín, uvádzaných ďalej, sa obdobne ako v príklade 1 pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 2

Hydrochlorid (-)-cís-8,9-dimetoxy-6-(3-metoxykarbonylfenyl)-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]naftyridínu

EF: C₂₃H_2SN₂O₄.1,1 HCI. 0,23 H₂O; MW: 438,69 Elementárna analýza výpočtom:

63,08 % C, 6,32 % H, 8,90 % Cl, 6,40 % N, stanovené: 63,13 % C, 6,53 % H, 8,81 % Cl, 6,53 % N. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _o = -90,8° (c = 1, metanol).

Príklad 3

Hydrochlorid (-)-cí's-8,9-dimetoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [1,6] naftyridínu

EF: C₂₅H₃₀N₂O₄ .1,15 HCI. 0,8 H₂O; MW: 478,79, teplota topenia 166 až 170 °C, výťažok: 65 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

62,84 % C, 6,88 % H, 8,53 % Cl, 5,86 % N, stanovené: 62,92 % C, 7,06 % H, 8,44 % Cl, 6,04 % N. Optická otáčavosť: [a]²% = -40,4° (c = 1, metanol).

Príklad 4

Hydrochlorid (-)-cís-8,9-dietoxy-6-(4-metoxykarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridínu

EF: C₂jH₃oN₂0₄ .1,25 HCI. 1,12 H₂O; MW: 485,9, teplota topenia 143 až 148 °C, výťažok: 76 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

61,79 % C, 6,97 % H, 8,18 % Cl, 5,76 % N, stanovené: 61,88 % C, 6,88 % H, 8,34 % Cl, 5,70 % N.

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _o = -50,2° (c = 1, metanol). Príklad 5

Hydrochlorid (-)-cw-8,9-dietoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridínu

EF: C₂₇H₃₄N₂O₄.1,1 HCI . 0,83 H₂O; MW: 505,64, teplota topenia 205 až 209 °C, od teploty asi 165 “C slabá aglutinácia, výťažok: 69 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

64,17 % C, 7,33 % H, 7,72 % Cl, 5,65 % N, stanovená: 64,29 % C, 7,37 % H, 7,60 % Cl, 5,65 % N. Optická otáčavosť: [a]²% = -47,1° (c = 1, metanol).

Príklad 6 (-)-cz5-6-(4-Aminokarbonylfenyl)-8,9-dimetoxyfenyl-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridín

V nadpise príkladu 1 uvedená zlúčenina sa ponechala pri teplote miestnosti počas 48 hodín v zmesi 1 + 1 metanolu a koncentrovaného roztoku amoniaku. Po úplnom skoncentrovaní sa tuhý zvyšok rekryštalizoval v zmesi 1 dielu (objemovo) metanolu a 10 dielov (objemovo) dietyléteru. V nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 229 až 232 °C sa získala s 51 %-ným výťažkom vzhľadom na teoretický výťažok.

EF: C₂₂H₂₅N₃O₃; MW: 379,46 Elementárna analýza výpočtom:

69,64 % C, 6,64 % H, 11,07 % N, stanovená: 69,41 % C, 6,54 % H, 11,00 % N. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -104,7° (c = 1, metanol).

Príklad 7 (-)-cís-6-(4-Karboxyfenyl)-8,9-dimetoxyfenyl-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][l ,6]naftyridín

Esterová skupina zlúčeniny, uvedenej v nadpise príkladu 1, sa hydrolyzovala pri teplote miestnosti v zmesi metanolu a roztoku hydroxidu sodného (c_Na0H = 2 mol.dm'³). Po úplnej hydrolýze sa zmes neutralizovala prídavkom potrebného množstva kyseliny chlorovodíkovej a získaná suspenzia sa značne skoncentrovala (odstránenie metanolu). Tuhý zvyšok sa suspendoval vo vode, odfiltroval pomocou odsávania. Zvyšok na filtri po dôkladnom premytí vodou obsahoval v nadpise uvedenú zlúčeninu, ktorá po vysušení mala teplotu topenia 237 až 240 °C.

E?: C₂₂H₂₄N₂O₄. 0,5 H₂O ; MW: 389,46; výťažok 80 % teoretického výťažku.

Elementárna analýza výpočtom:

67,85 % C, 6,47% H, 7,19% N, stanovená: 68,05 % C, 6,62 % H, 7,24 % N.

Obdobne ako v príklade 7 sa pripravili ďalšie dve zlúčeniny hydrolýzou príslušných esterov, opísaných skôr.

Príklad 8 (-)-cí's-6-(3-Karboxyfenyl)-8,9-dimetoxyfenyl-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c] [ 1,6] naftyridí n EF: C₂₂H₂4N₂O4; MW : 380,45; výťažok 76 % teoretického výťažku; teplota topenia približne 168 °C s pomalou aglutináciou, od asi 230 °C nastával rozklad.

Príklad 9 (-)-czs-6-(4-Karboxyfenyl)-8,9-dietoxyfenyl-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benzo[c] [ 1,6] n afty ridí n EF: Ο₂₄Η₂₈Ν₂Ο₄; MW : 408,50; výťažok 88 % teoretického výťažku; teplota topenia > 240 °C (nastával rozklad).

Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili obdobne ako v príklade 1 s použitím vhodne substituovaných piperidínov v polohe 4 ako východiskových zlúčenín pre cyklokondenzáciu. Tieto sa pripravili ďalej opísaným (pre východiskovú zlúčeninu A) spôsobom, v ktorom sa použili príslušné monoamidy tereftálovej kyseliny.

Príklad 10

Hydrochlorid (-)-cú^,-8,9-dietoxy-6-(4-dimetylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridínu

EF: C₂₆H₃₃N₃O₂ . HCI. H₂O; MW: 490,05, teplota topenia

142 až 150 °C (tuhý penový produkt), výťažok: 46 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

63,73 % C, 7,40 % H, 7,23 % Cl, 8,57 % N, stanovená: 64,08 % C, 7,32 % H, 7,48 % Cl, 8,31 % N. Optická otáčavosť: [a]²% = -28,9° (c = 1, metanol).

Príklad 11

Hydrochlorid (-)-cw-8,9-dietoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridínu

EF: C₃₀H₄₁N₃O₃. HCI . 1,4 H₂O; MW: 553,37, teplota topenia 164 až 180 °C (neostré rozmedzie), výťažok: 30 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

65,12 % C, 8,16 % H, 6,41 % Cl, 7,59 % N, stanovená: 64,85 % C, 8,29 % H, 6,50 % Cl, 7,66 % N. Optická otáčavosť: [ct]^:% = -42,0° (c = 1, metanol).

Príklad 12

Hydrochlorid (-)-cw-8,9-dimetoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c]- [l,6]naftyridínu

EF: C₂₈H₃₇N₃O₃. HCI . 2,4 H₂O; MW: 542,32, teplota topenia 175 až 1850 °C (neostré rozmedzie), výťažok: 24 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

62,01 % C, 7,77 % H, 6,54 % Cl, 7,75 % N, stanovená: 61,88 % C, 7,81 % H, 6,68 % Cl, 7,73 % N. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _o = -60,6° (c = 1, metanol).

Príklad 13

Hydrochlorid (-)-c/s-8,9-dimetoxy-6-(4-dimetylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c]- [l,6]naftyridínu

EF: C₂₄H_2SN₃O₃ . HCI . 0,6 H₂O; MW: 454,79, teplota topenia 226 až 228 °C (s rozkladom), výťažok: 21 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

63,38 % C, 6,92 % H, 7,80 % Cl, 9,24 % N, stanovená: 63,10 % C, 7,13 % H, 8,12 % Cl, 9,14 % N. Optická otáčavosť: [a.]²°o = -58,0° (c = 1, metanol).

Príklad 14

Hydrochlorid (+)-cís-8,9-dietoxy-6-[4-(4-morfolinokarbonyl)fenyl]-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]naftyridínu

EF: C₂₈H₃₅N₃O₄. 1,25 HCI . H₂O; MW: 541,20; teplota topenia 165 až 170 °C (neostré rozmedzie), výťažok: 45 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

62,14 % C, 7,12 % H, 8,19 % Cl, 7,76 % N, stanovená: 62,30 % C, 7,21 % H, 7,96 % Cl, 7,35 % N. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = +12,4° (c - 1, metanol).

Príklad 15

Hydrochlorid (+)-cw-8,9-dietoxy-6-(4-dicyklohexylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[cj- [l,6]naftyridínu

EF: C₃₆H₄₉N₃O₃. 1,2 HCI . 1,4 H₂0; MW: 640,78; teplota topenia 195 až 202 °C (neostré rozmedzie), výťažok: 65 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

67.48 % C, 8,34 % H, 6,64 % Cl, 6,56 % N, stanovená: 67,53 % C, 8,16 % H, 6,62 % Cl, 6,71 % N.

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = +24,2° (c = 1, metanol).

Príklad 16

Hydrochlorid (+)-CTs-8,9-dietoxy-6-(4-A^t-cyklohexyl-A^Lizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridínu

EF: C₃₃H₄5N₃O₃. 1,25 HCI . 1 H₂O; MW: 595,33, teplota topenia 163 až 195 °C (neostré rozmedzie), výťažok: 57 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

66,58 % C, 8,17 % H, 7,44 % Cl, 7,06 % N, stanovená: 66,71 % C, 8,04 % H, 7,42 % Cl, 7,25 % N. Optická otáčavosť: [ot]²°₀ = +21,6° (c = 1, metanol).

Príklad 17

Hydrochlorid (+)-cis-8,9-dietoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridínu

EF: C₃₂H₄₅N₃O₃ . 2 HCI . 0,9 H₂O; MW: 608,88; teplota topenia 144 až 162 °C (neostré rozmedzie, rozklad), výťažok: 62 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

63,13 %C, 8,08 %H, 11,65 %C1,6,9O%N, stanovená: 63,29 % C, 8,18 % H, 11,61 % Cl, 6,80 % N.

Optická otáčavosť: [cc]²⁰ _D = +191,7° (c = 1, metanol).

Príklad 18

Hydrochlorid (-)-czs-8,9-dietoxy-6-[4-(hexahydroazepin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l,6]naftyridínu

EF: C₃₀H₃₉N₃O₃ . 1,2 HCI . 0,6 H₂O; MW: 544,23; teplota topenia 138 až 154 °C (neostrý' rozsah); výťažok: 58 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

66,21 % C, 7,66 % H, 7,81 % Cl, 7,72 % N, stanovená: 66,17 % C, 7,70 % H, 7,80 % Cl, 7,71 % N. Optická otáčavosť: [α]²% = -11,5° (c = 1, metanol).

Príklad 19

Hydrochlorid (-)-cÍ5-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-diizopropylamino-karbonyl)fenyí] -2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridínu

EF: C₂₉H₃₉N₃O₃. HCI . 0,6 H₂O; MW: 524,92; teplota topenia 175 až 179 °C (neostrý rozsah); výťažok: 67 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

66,36 % C, 7,91 % H, 6,75 % Cl, 8,01 % N, stanovená: 66,28 % C, 7,99 % H, 6,87 % Cl, 7,97 % N. Optická otáčavosť: [a]²% = -42,7° (c = 1, metanol).

Príklad 20

Hydrochlorid (-)-cz.s-8-etoxy-9-metoxy-6-(4-diizopropylamino-karbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][ 1,6] naftyridínu

EF: C₂₉H₃₉N₃O₃. 1,03 HCI . 0,94 H₂O; MW: 532,16; teplota topenia 176 až 179 °C (neostrý rozsah); výťažok: 43 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

65.49 % C, 7,94 % H, 6,87 % Cl, 7,90 % N, stanovená: 65,43 % C, 7,71 % H, 6,86 % CI, 7,99 % N.

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -48,0° (c = 1, metanol).

Príklad 21

Hydrochlorid (-)-czs-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-metoxykarbonylfenyl)-2-mety 1-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridínu

EF: C₂₄H₂₈N₂O₄. 1,05 HCI. 1,27 H₂O; teplota topenia 150 až 160 °C (spekanie, neostrý rozsah); výťažok: 89 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

61,37 % C, 6,78 % H, 7,92 % Cl, 5,96 % N, stanovená: 61,39 % C, 6,77 % H, 7,93 % Cl, 5,94 % N. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -84,3° (c = 1, metanol).

Príklad 22

Hydrochlorid (-)-cw-9-etoxy-8-metoxy-6-(3-metoxykarbonylfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]naftyridínu

EF: C₂₄H₂₈N₂O₄. HCI . 0,66 H₂O; MW 456,82; spekanie od asi 140 °C, pomalé topenie s rozkladom až do asi 150 °C; výťažok: 88 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

63,11 % C, 6,69 % H, 7,76 % Cl, 6,13 % N, stanovená: 62,98 % C, 6,78 % H, 7,89 % Cl, 6,07 % N. Optická otáčavosť: [a]^:o _D = -143,1° (c = 1, metanol).

Príklad 23

Hydrochlorid (-)-czs-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c]- [l,6]naftyridínu

EF: C₃₁H₄₃N₃O₃. 1,1 HCI . 1,17 H₂O; MW 566,82; teplota topenia 104 až 112 °C (tuhý penový produkt); výťažok: 60 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

65,68 % C, 8,26 % H, 6,88 % Cl, 7,41 % N, stanovená: 65,80 % C, 8,09 % H, 6,97 % Cl, 7,49 % N. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -16,2° (c = 1, metanol).

Príklad 24 (-)-czs-9-Etoxy-8-metoxy-6-[4-(hexahydroazepin-yl-karbonyl)fenyl] -2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [1,6]naftyridín

EF: C_2!)H₃₇N₃O₃; MW 475,65; teplota topenia 136 až

142 °C (neostré rozmedzie, spekanie od asi 125 °C); výťažok: 66 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

73,26 % C, 7,84 % H, 8,83 % N, stanovená: 73,02 % C, 8,08 % H, 8,67 % N.

Optická otáčavosť: [«]²% = -72,5° (c = 1, metanol).

Príklad 25

Hydrochlorid (-)-cZs-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(piperidin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l,6]naftyridínu

EF: C₂8H₂₅N₃O₃. 0,4 H₂O; MW 468,82; teplota topenia 79 až 82 °C (neostré rozmedzie); výťažok: 43 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

71,70 % C, 7,70 % H, 8,96 % N, stanovená: 71,78 % C, 7,71 % H, 8,97 %N.

Optická otáčavosť: [a]²⁰£> = -77,2° (c = 1, metanol).

Podobne ako v príklade 7 sa pripravili dve ďalej uvedené zlúčeniny hydrolýzou príslušných esterov, opísaných skôr.

Príklad 26 (-)-cÍ5-6-(4-Karboxyfenyl)-9-etoxy-8-metoxyfenyl-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]naftyridín

EF: C₂₃H₂₆N₂O₄; MW 414,29; teplota topenia 240 až 242 °C (rozklad a sfarbenie do červená); výťažok: 91 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

66,68 % C, 6,86 % H, 6,76 % N, stanovená: 66,81 % C, 6,75 % H, 6,70 % N.

Optická otáčavosť: [cc]²⁰ _D = -109,7° (c = 1, metanol + 1 ekvivalent roztoku NaOH, c_Na0H = 0,1 mol.dm’³).

Príklad 27 (-)-cz's-6-(3-Karboxyfenyl)-9-etoxy-8-metoxyfenyl-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][l,6]naftyridín EF: C₂₃H₂₆N₂O₄. 0,54 H₂O; MW 404,17; teplota topenia 158 až 170 °C (s rozkladom); výťažok: 83 % teoretického výťažku;

Elementárna analýza výpočtom:

68,36 % C, 6,75 % H, 6,93 % N, stanovená: 68,25 % C, 6,86 % H, 6,96 % N.

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -150,7° (c = 1, metanol + 1 ekvivalent roztoku NaOH, c_Na0H = 0,1 mol.dm'³).

Východiskové zlúčeniny

Príklad A

Monometylester A-[3 -(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -metylpiperidin-4-yl]amidu kyseliny (-)-cA-tereftálovej

Roztok monometyltereflaloylchloridu (pripraveného z 2,2 g monometyl-tereftalátu a tionylchloridu) v 5 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridával pri teplote miestnosti počas 10 minút do roztoku 3 g (-)-czs-4-amino-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -piperidínu (pripraveného extrakciou voľnej bázy dichlórmetánom po reakcii s príslušným dihydrochloridom ([a]²⁰ _D = -57,1°; c = 1, metanol) so zriedeným roztokom hydroxidu sodného) v 10 ml dichlórmetánu a 1,9 ml trietylamínu. Po asi dvojhodinovom miešaní sa zmes extrahovala s približne 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáza sa ešte dva razy premyla, vždy s 50 ml vody a sušila sa nad síranom sodným. Viskózny zvyšok po skoncentrovaní sa čistil stĺpcovou chromatografiou. Hlavná produktová frakcia sa skoncentrovala vo vákuu, čím sa získal penový zvyšok, ktorý sa rekry Stali zoval z prostredia zmesi metanolu a dietyléteru (v pomere približne 1 + 1, objemovo). Získalo sa 2,3 g v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá mala teplotu topenia 151 až 152 °C. Výťažok bol 47 % teoretického výťažku.

EF: C₂₃H₂₈N₂O₅; MW: 412,48. Elementárna analýza výpočtom:

66,97 % C, 6,84 % H, 6,79 % N, stanovená: 66,82 % C, 6,97 % H, 6,97 % N.

Optická otáčavosť: [a]^M _D = -74,9° (c = 1, metanol).

Obdobným spôsobom, ako sa opisuje v príklade A, sa pripravili ďalej uvedené zlúčeniny, pričom sa vychádzalo z príslušných východiskových zlúčenín.

Príklad B

Monometylester (-)-cis-N-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1 -metylpiperidin-4-yl]amidu kyseliny izoftálovej

EF: C₂₃H₂₈N₂O₅ ; MW 412,49; teplota topenia 122 až 123 °C;

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -30,6° (c = 1, metanol).

Príklad C

Monoizopropylester (-)-czs-zV-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]amidu kyseliny tereftálovej

EF: Ο₂₅Η₃₂Ν₂Ο₅; MW 440,54; teplota topenia 136 až 142 °C(neostré rozmedzie); výťažok 60 % teoretického výťažku.

Optická otáčavosť: [a]²% = -48,2° (c = 1, metanol).

Príklad D

Monometylester (-)-cA-ŽV-[3-(3,4-dietoxyfenyl)-l -metylpiperidin-4-yl]amidu kyseliny tereftálovej

EF: C₂₅H₃₂N₂O5; MW 440,54; teplota topenia 169 až 173 °C (neostré rozmedzie); výťažok 55 % teoretického výťažku.

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -66,4° (c = 1, metanol).

V nadpise uvedená zlúčenina sa získala postupom, opísaným v príklade A, keď sa použil ako amínová reakčná zložka f-)-m-4-amino-3 -(3,4-dietoxyfenyl)-1 -metylpiperidín s optickou otáčavosťou [a]²⁰ _D = -35,1° (dihydrochlorid, tuhý penový surový produkt, c = 1, metanol).

Príklad E

Monoizopropylester (-)-cA-V-[3-(3,4-dietoxyfenyl)- 1-metylpiperidin-4-yl] amidu kyseliny tereftálovej

EF: C₂7H₃₆N₂O₅; MW 468,6; teplota topenia 119 až 126 °C (neostré rozmedzie); výťažok 63 % teoretického výťažku. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _fl =-51,5° (c = 1, metanol).

Príklad F

Dihydrochlorid (-)-czs-4-amino-3-(3,4-dietoxyfenyl)-l-metylpiperidínu

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila obdobným spôsobom, aký sa uvádza v DE 42 17 401, keď sa použila príslušná 3,4-dietoxy zlúčenina.

EF: C₁₆H₂₆N₂O₂.2 HC1; MW 351,32; zlúčenina sa pripravila vo forme tuhej surovej peny: teplota topenia: zmršťovanie a natavovanie od asi 120 °C, neostrá oblasť topenia až do asi 150 °C (neostré rozmedzie);

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _fl = -35,1° (c = 1, metanol).

Príklad G (-)-cw-M-[3-(3,4-Dietoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]-4-(morfolín-4-karbonyl)-benzamid

EF: 0₂₈Η₃₇Ν₃05; MW 495,6; teplota topenia 178 až 179 °C; výťažok 71 % teoretického výťažku.

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _fl = -57,3° (c = 1, metanol).

Príklad H (-)-cís-A',MDibutyl-N^,-[3-(3,4-dietoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]-diamid kyseliny tereftálovej

EF: C₃₂H₄₇N₃0₄.0,25 H₂O; MW 537,75; teplota topenia 115 až 120 °C; výťažok 76 % teoretického výťažku. Optická otáčavosť: [a]²⁰ _D = -57,0° (c = 1, metanol).

Príklad I (-)-czs-A-cyklohexyl-N'- [3 -(3,4-dietoxyfenyl)-1 -mety Ipiperidm-4-yl]-'V-izopropyIamid kyseliny tereftálovej

EF: C₃₃H47N₃O₄; MW 549,76; teplota topenia 59 až 64 °C (neostré rozmedzie, zatuhnutá pena); výťažok 66 % teoretického výťažku.

Optická otáčavosť: [a]²⁾ ₀ = -39,9° (c = 1, metanol).

Príklad J (-)-c/s-A',Wdiizopropyl-N'-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]-diamid kyseliny tereftálovej

EF: C₂₉H₄₁N₃O₄; MW 495,67; teplota topenia 75 až 82 °C (neostré rozmedzie, zatuhnutá pena); výťažok 91 % teoretického výťažku.

Optická otáčavosť: [a]^2l)/j = -60,1° (c = 1, metanol).

Príklad K (-)-cí\-MA'-diizopropyl-N’-[3-(4-etoxy-3-metoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]diamid kyseliny tereftálovej

SK 283269 Β6

EF: C₂₉H₄₁N₃O₄; MW 595,67; teplota topenia 72 až 80 °C (neostré rozmedzie, zatuhnutá pena); výťažok 89 % teoretického výťažku.

Príklad L (-)-cís-N,N-dibutyl-N'-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l-metylpiperidin-4-yl]-diamid kyseliny tereftálovej

EF: C_3]H₄₅N₃O₄; MW 523,73; teplota topenia 98 až 102 °C; výťažok 90 % teoretického výťažku.

Príklad M (-)-cís-4-(Hexahydroazepín-1 -karbonyl )-/V- [3-(3 -etoxy-4-metoxyfenyl)-1 -metyl-piperidin-4-yl]benzamid

EF: C₂₉H₃₉N₃O₄ ; MW 493,66; teplota topenia 63 až 66 °C (neostré rozmedzie, zatuhnutá pena); výťažok 98 % teoretického výťažku.

Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili obdobným spôsobom, aký sa opisuje v DE 42 17 401, s použitím príslušných 4-etoxy-3-metoxy alebo 3-etoxy-4-metoxy zlúčenín.

Príklad N

Dihydrochlorid (-)-c«-4-amino-3 -(4-etoxy-3 -metoxyfenyl)-1 -metylpiperidínu

EF: C₁₅H₂₄N₂O₂. 2 HCl . 0,32 H₂O; MW 343,06; teplota topenia 241 až 243 °C;

Optická otáčavosť: [a]²⁰ _o = -59,5° (c = 1, metanol).

Príklad O

Dihydrochlorid (-)-cis-4-amino-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1-metylpiperidínu

EF: C₁₅H₂₄N₂O₂. 2 HCl . 0,96 H₂O; MW 354,52; teplota topenia 252 až 254 °C;

Optická otáčavosť: [a]²% = -65,5° (c = 1, metanol).

Claims

1. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) v ktorom:

R¹ je C_M-alkyl,

R² je hydroxyl, C_M-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo C_M-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je hydroxyl, Cu-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo C₁_₄-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom, alebo v ktorom:

R² a R³ spolu tvoria skupinu Ci_₂-alkyléndioxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, halogén, skupina nitro, Ci_₄-alkyl, trifluórmetylová alebo C,_₄-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁸ je N(R^S1)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, Cj-7-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl alebo C₃.₇-cykloalkylmetyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusí kového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-pyrolidinylový,

1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový alebo 4-morfolinylový radikál, a soli týchto zlúčenín.

2. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ je C_M-alkyl,

R² je C!.₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C₃.₇-cykloalkylmetoxy alebo Cj^-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je C_b4-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, C_{3 7}-cykloalkylmetoxv alebo C].₂-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, halogén, skupina nitro, C_w-alkyl, trifluórmetylová alebo C^-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, Ci_₈-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy alebo C₃.₇-cykloalkylmetoxy a

R⁸ je N(R⁸¹)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, Ci.7-alkyl, C₃.₇-cykloalkyl alebo C₃.₇-cykloalkylmetyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, 1-hexahydro-azepinylový alebo 4-morfolinylový radikál, a soli týchto zlúčenín.

3. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorý ch

R¹ je metyl,

R² je C|.i-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, alebo C].₂-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R³ je C].₄-alkoxy, C₃.₇-cykloalkoxy, alebo C^-alkoxy, ktorý je celkom alebo prevažne substituovaný fluórom,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík, hydroxyl, C|.₄-alkyl, alebo C₁.₄-alkoxylová skupina,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, Q.g-alkoxy, alebo C₃.₇-cykloalkoxy a

R⁸ je N(R⁸¹)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C|.₇-alkyl, alebo C₃.₇-cykloalkyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový, alebo 4-morfolinylový radikál, a soli uvedených zlúčenín.

4. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ je metyl,

R² je metoxy alebo etoxy,

R³ je metoxy alebo etoxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R⁸, kde:

R⁷ je hydroxyl, alebo Q.g-alkoxy, a

R⁸ je N(R^8I)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého vodík, C_w-alkyl, alebo C₅.₇-cykloalkyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸² spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, 1-hexahydroazepinylový, alebo 4-morfolinylový radikál, a soli uvedených zlúčenín.

5. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ je metyl,

R² je etoxy,

R³ je metoxy alebo etoxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde:

R⁵ je vodík,

R⁶ je skupina CO-R⁷ alebo CO-R^S, kde:

R⁷ je Cj.₄-alkoxy, a

R⁸ jc N(R^SI)R⁸², kde R⁸¹ a R⁸² sú nezávisle jeden od druhého C/4-alkyl, alebo C₅.₇-cykloalkyl, alebo kde R⁸¹ a R⁸²spolu a so zahrnutím dusíkového atómu, ku ktorému sú viazané, sú 1-piperidylový, alebo 1-hexahydroazepinylový radikál, a soli uvedených zlúčenín.

6. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ je metyl,

R² je etoxy,

R³ je metoxy,

R⁴ je fenylový radikál, ktorý je substituovaný skupinou R⁵a R⁶, kde

R⁵ je vodík, R⁶ je skupina CO-R^S, kde

R⁸ je N(R⁸¹)R⁸², a

R⁸¹ a R⁸² sú izopropyl, a soli uvedených zlúčenín.

7. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých sú vodíkové atómy v polohách 4a a 10b vzájomne k sebe v polohe cis, alebo soli týchto zlúčenín.

8. Benzonaftyridíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých je v polohách 4a a 10b absolútna konfigurácia rovnaká ako vo východiskovej zlúčenine dihydrochlorid (-)-cís-4-amino-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-metylpiperidínu s optickou otáčavosťou [a]²².r, = -57,1° (c = 1, metanol).

9. Benzonaftyridíny podľa nároku 1, ktoré majú v polohách 4a a 10b rovnakú absolútnu konfiguráciu ako východisková zlúčenina dihydrochlorid (-)-cw-4-amino-3-(3,4-dietoxyfenyl)-l-metylpiperidínu alebo dihydrochlorid (-)-cís-4-amino-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l-metylpiperidínu, vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje:

c«-8,9-dietoxy-6-(4-izopropoxykarbonylfenyl)-2-metyl- 1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c] [ 1,6]-naftyridín;

cís-8,9-dietoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridín;

cí5-8,9-dietoxy-6-(4-₁V-cyklohcxyl-₁V-izopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c]- [1.6] -naftyridín;

cís-8,9-dietoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfcnyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridín;

cw-8,9-dietoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-yl-karbonyljfenyl] -2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c] [1,6]-naftyridín;

cŕs-8,9-dietoxy-6-[4-(piperidin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][l ,6]-naftyridín;

cís-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridín;

cís-9-etoxy-8-metoxy-6-(4-dibutylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridín;

cA-9-etoxy-8-metoxy-6-[4-(hexahydroazepin-l-yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexahydrobenzo[c]- [1.6] -naftyridín;

m-9-etoxy-8-mctoxy-6-[4-(pipcridin-1 -yl-karbonyl)fenyl]-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][l,6]-naftyridín, a soli týchto zlúčenín.

10. Benzonaftyridín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je hydrochlorid (-)-cís-9-etoxy-8-metoxy-6

-(4-diizopropylaminokarbonylfenyl)-2-metyl-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydrobenzo[c][ 1,6]-naftyridínu.

11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje jeden alebo viac benzonaftyridinov podľa nároku 1 spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo prísadami.

12. Použitie benzonaftyridínov podľa nároku 1 na prípravu lieku na liečbu dýchacích ciest a/alebo dermatóz.