ES2205833T3

ES2205833T3 - Benzamidas con sustituyentes tetrahidrofuraniloxi con inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

Info

Publication number: ES2205833T3
Application number: ES99926441T
Authority: ES
Inventors: Thomas Martin; Wolf-Rudiger Ulrich; Hermann Amschler; Beate Schmidt; Dieter Flockerzi; Armin Hatzelmann; Hildegard Boss; Rolf Beume; Ulrich Kilian; Hans-Peter Kley; Thomas Bar
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-05-27
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2019-05-27
Also published as: CA2334979A1; DK1086096T3; JP2002517495A; EP1086096A1; PT1086096E; ATE245642T1; SI1086096T1; WO1999064414A1; IL140070A0; IL140070A; ZA200007210B; EP1086096B1; AU4370099A; AU757198B2; DE59906365D1; US6303789B1

Abstract

Compuesto de **fórmula** en la que R1 representa alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, benciloxi o alcoxi C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor, R2 representan hidrógeno y R3 hidrógeno o R2 y R3 juntos representan un grupo metileno, R4 representa hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-6- alquilo C1-4, alquiltio C1-6-alquilo C1-4, alquilsulfinil C1-6-alquilo C1-4, alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquilmetilo C3-7, fenil-alquilo C1-4 o alquilo C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor, R5 fenilo, piridilo, fenilo sustituido, las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Description

Benzamidas con sustituyentes tetrahidrofuraniloxi como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

La invención trata de nuevas benzamidas que se usan en la industria farmacéutica para la preparación de medicamentos.

En las solicitudes de patentes internacionales WO93/25517, WO95/01338 y WO96/03399 se dan a conocer fenilderivados trisustituidos como inhibidores selectivos de PDE4. En las solicitudes de patentes internacionales WO94/02465 y WO95/20578 se describen también fenilderivados sustituidos 3 o más veces como inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y de la secreción TNF.

Ahora se ha encontrado que los compuestos descritos detalladamente a continuación se diferencian de los compuestos dados a conocer anteriormente por una sustitución de distinto tipo y poseen propiedades sorprendentes y especialmente ventajosas.

Por lo tanto, son objeto de la invención los compuestos de fórmula I,

1

en que

R1 representa alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7, benciloxi o alcoxi C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor,

R2 representan hidrógeno y

R3 hidrógeno

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-6-alquilo C1-4, alquiltio C1-6-alquilo C1-4, alquilsulfinil C1-6-alquilo C1-4, alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-8, Cicloalquilo C3-7, cicloalquilmetilo C3-7, fenil-alquilo C1-4 o alquilo C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor,

R5 fenilo, piridilo, fenilo sustituido en R51, R52 y R53 o piridilo sustituido en R54, R55, R56 y R57, representando

R51: hidroxi, halógeno, ciano, carboxilo, trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alquilcarboniloxi C1-4, amino, mono o di-alquilamino C1-4 o alquilcarbonilamino C1-4,

R52: hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, trifluorometilo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R53: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R54: hidroxi, halógeno, ciano, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 o amino,

R55: hidrógeno, halógeno, amino o alquilo C1-4,

R56: hidrógeno o halógeno,

R57: hidrógeno o halógeno,

n representa 1 ó 2,

m representa 1 ó 2,

pudiendo tomar la suma de m y n sólo los valores 2 ó 3,

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Alquilo C1-8 representa restos alquilo de cadena recta o ramificada con 1 hasta 8 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo, restos octilo, isoctil-(6-metilheptilo), heptilo, isoheptil-(5-metilhexilo), hexilo, isohexil-(4-metilpentilo), neohexil-(3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentil-(3-metilbutilo), neopentil-(2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alquilo C1-4 representa restos alquilo de cadena recta o ramificada con 1 hasta 4 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo, restos butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alcoxi C1-6 representa un resto que junto al oxígeno contiene un resto alquilo de cadena recta o ramificada con 1 hasta 6 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo, como restos alcoxi con 1 hasta 6 átomos de carbono, el hexiloxi, isohexiloxi, (4-metilpentiloxi), neohexiloxi-(3,3-dimetilbutoxi), pentiloxi, isopentiloxi, (3-metilbutoxi), neopentiloxi, (2,2-dimetilpropoxi), butoxi, iso-butoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.

Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi, de los que son preferibles ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.

Cicloalquilmetoxi C3-7 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los que son preferibles ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.

Como alcoxi C1-4 total o predominantemente sustituidos por flúor, se citan por ejemplo el resto 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi, 1,2,2-trifluoroetoxi, especialmente 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y especialmente difluorometoxi.

Alcoxi C1-6-alquilo C1-4 representa uno de los restos alquilo C1-4 definidos arriba, que está sustituido por un resto alcoxi C1-6. Se citan, por ejemplo, los restos metoximetilo, butoximetilo terciario, 1-etoxietilo y 1-metilo-1-metoxietilo.

Alquiltio C1-6-alquilo C1-4 representa uno de los restos alquilo C1-4 que está sustituido por un resto alquiltio

\hbox{C1-6.}

Se citan, por ejemplo, los restos metiltiometilo y butiltiometilo terciario.

Alquilsulfinil C1-6-alquilo C1-4 representa uno de los restos alquilo C1-4 que está sustituido por un resto alquilsulfinilo C1-6. Se cita por ejemplo el resto metilsulfinilmetilo.

Alquilsulfonil C1-6-alquilo C1-4 representa uno de los restos alquilo C1-4 que está sustituido por un resto alquilsulfonilo C1-6. Se cita por ejemplo el resto metilsulfonilmetilo.

Alquilcarbonilo C1-8 representa un resto que junto al grupo carbonilo contiene uno de los restos alquilo C1-8 citados antes. Se citan, por ejemplo, el resto acetilo, propanoilo y butanoilo.

Cicloalquilo C3-7 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los que son preferibles ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

Cicloalquilmetilo C3-7 representa un resto metilo, que está sustituido por uno de los restos Cicloalquilo C3-7 antes citados. Preferiblemente se citan los restos cicloalquilmetilo C3-5 ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo.

Fenil-alquilo C1-4 representa uno de los restos alquilo C1-4 fenilsustituidos citados arriba. Se citan, por ejemplo, el resto fenetilo y bencilo.

Como alquilo C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor, se cita por ejemplo el resto 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo, especialmente el 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, el 2,2,2-trifluoroetilo, el trifluorometilo y especialmente el difluorometilo.

El halógeno en el sentido de la invención es bromo, cloro y flúor.

Alcoxicarbonilo C1-4 representa un grupo carbonilo, al que está unido uno de los restos alcoxi C1-4 antes citados. Se citan por ejemplo los restos metoxicarbonilo (CH_{3}O-C(O)-) y etoxicarbonilo (CH_{3}CH_{2}O-C(O)-).

Los restos alquilcarboniloxi C1-4 contienen junto al átomo de oxígeno uno de los restos alquilcarbonilo C1-4 antes citados. Se cita, por ejemplo, el resto acetoxi (CH_{3}C(O)O-).

\newpage

Los restos mono o di-alquilamino C1-4 contienen junto al átomo de nitrógeno uno o dos de los restos alquilo

\hbox{C1-4}

antes citados. Se cita por ejemplo el resto dimetilamino.

Como resto alquilcarbonilamino C1-4 se cita, por ejemplo, el resto propionilamino ( C3H_{7}C(O)NH-) y el acetilamino (CH_{3}C(O)NH-).

Como restos fenilo ejemplares sustituidos por R51, R52 y R53 se citan los restos 2-acetilfenilo, 2-aminofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-dietilamino-2-metilfenilo, 4-bromo-2-trifluorometilfenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxifenilo, 2-bromo-4-carboxi-5-hidroxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-cianofenilo, 4-ciano-2-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxi-4-metoxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-dimetilaminofenilo, 2-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,6-dicloro-4-metoxifenilo, 2,6-dicloro-4-cianofenilo, 2,6-dicloro-4-aminofenilo, 2,6-dicloro-4-metoxicarbonilfenilo, 4-acetilamino-2,6-diclorofenilo y 2,6-dicloro-4-etoxicarbonilfenilo.

Como restos piridilo ejemplares sustituidos por R54, R55, R56 y R57 se citan los restos 3,5-dicloropirid-3-ilo, 2,6-diaminopirid-3-ilo, 4-aminopirid-3-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 4-metilpirid-2-ilo, 5-hidroxipirid-2-ilo, 4-cloropirid-3-ilo, 3-cloropirid-2-ilo, 3-cloropirid-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 2,3,5,6-tetrafluoropirid-4-ilo, 3,5-dicloro-2,6-difluoropirid-4-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-dibromopirid-4-ilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2,6-dicloropirid-3-ilo, 3,5-dimetilpirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-trifluoropirid-4-ilo y 2,3,5-trifluoropirid-4-ilo.

Como sales para los compuestos de fórmula I -según la sustitución- se toman en consideración todas las sales de adición de ácido o todas las sales con bases. Se mencionan especialmente las sales farmacológicamente compatibles de los ácidos inorgánicos y orgánicos empleados habitualmente en galénica. Son apropiadas como tales, por un lado, sales de adición ácida solubles e insolubles en agua con ácidos como por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metanosulfónico o 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos para la preparación de la sal -dependiendo de si se trata de un ácido mono o polibásico y dependiendo de qué sal se desee- en una relación molar equimolar o diferente de ésta.

Por otro lado, también se consideran sales con bases. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales alcalinas (de litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio de meglumina o guanidina, empleándose también aquí para la preparación de la sal las bases en una relación molar equimolar o diferente de ésta.

Las sales farmacológicamente incompatibles, que por ejemplo en la preparación de los compuestos según la invención a escala industrial pueden atacar en primer lugar como productos del proceso, se convierten en sales farmacológicamente compatibles mediante los procedimientos conocidos por el especialista.

Es conocido por el especialista, que los compuestos según la invención así como sus sales, cuando por ejemplo se aíslan en forma cristalina, pueden contener diferentes cantidades de disolventes. Por eso, la invención comprende también todos los solvatos y especialmente todos los hidratos de los compuestos de fórmula 1, así como todos los solvatos y especialmente todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.

Se resaltan los compuestos de fórmula I en los que

R1 representa alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-5, cicloalquilmetoxi C3-5, o alcoxi C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor,

R2 y

R3 representan hidrógeno,

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4-alquilo C1-4, alquilcarbonilo

\hbox{C1-6,}

cicloalquilo C3-7, cicloalquilmetilo C3-7, fenil-alquilo C1-4 o alquilo C1-4 total o predominantemente sustituido por flúor,

R51: halógeno, ciano, carboxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o alcoxicarbonilo C1-4,

R52: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R53: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R54: halógeno o alquilo C1-4,

R55: hidrógeno o halógeno,

R56: hidrógeno o halógeno,

R57: hidrógeno o halógeno,

n representa 1 ó 2,

m representa 1 ó 2,

pudiendo tomar la suma de m y n sólo los valores 2 ó 3,

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Son especialmente preferibles los compuestos de fórmula I en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 hidrógeno y

R3 hidrógeno,

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

\hbox{C1-4,}

fenetilo o bencilo,

R5 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-dicloro-4-etoxicarbonilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 4-ciano-2-fluorofenilo, 2,4,
6-trifluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 3-metilpirid-2-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 3-cloropirid-4-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-difluoropirid-4-ilo, 2,3,5,6-tetrafluoropirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-trifluoropirid-4-ilo, 3,5-dicloro-2,6-difluoropirid-4-ilo o 2,6-dicloropirid-3-ilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Una configuración (configuración a) de compuestos a resaltar especialmente son aquellos compuestos de fórmula I en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno.

\hbox{C1-4,}

fenetilo o bencilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Otra configuración (configuración b) de compuestos a resaltar especialmente son aquellos compuestos de fórmula I en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

\hbox{C1-4,}

fenetilo o bencilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Son compuestos preferibles de fórmula I aquellos en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-2, alquiltio C1-2-alquilo C1-2, alquilcarbonilo

\hbox{C1-4}

o bencilo,

R5 3,5-dicloropirid-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 3-cloropirid-4-ilo, 3,5-dibromopirid-2-ilo, 3,5-difluoropirid-4-ilo, 2,3,
5,6-tetrafluoropirid-4-ilo, 3-cloro-2,5,6-trifluoropirid-4-ilo, 3,5-dicloro-2,6-difluoropirid-4-ilo o 2,6-dicloropirid-3-ilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Son compuestos preferibles de la configuración a de fórmula I aquellos en que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno,

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-2-alquilo C1-2, alquiltio C1-2-alquilo C1-2 o bencilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Son compuestos preferibles de la configuración b de la fórmula I aquellos en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o bencilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

Son compuestos preferibles de fórmula I aquellos en que

R1 representa metoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno,

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, metiltiometilo o bencilo,

R5 3,5-dicloropirid-4-ilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos.

Son compuestos preferibles de la configuración a de fórmula I aquellos en que

R1 representa metoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno,

R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, metiltiometilo o bencilo,

R5 3,5-dicloropirid-4-ilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos.

Son compuestos preferibles de la configuración b de fórmula I aquellos en que

R1 representa metoxi,

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa metilo o bencilo,

R5 3,5-dicloropirid-4-ilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos.

Los compuestos de fórmula I son compuestos quirales. Los centros de quiralidad se encuentran en los átomos de carbono unidos con los sustituyentes (grupos) R3 y OR4.

La invención comprende tanto los enantiómeros puros como también sus mezclas en cualquier relación de mezcla, incluidos los racematos. Los enantiómeros pueden separarse de forma conocida, por ejemplo mediante preparación y separación de los correspondientes compuestos diastereómeros.

Si R2 y R3 forman juntos un grupo metileno, existe un espirocompuesto.

Otro objeto de la invención son los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales, así como de N-óxidos de piridina y sus sales.

El primer procedimiento está caracterizado porque compuestos de fórmula II

2

en que R1, R2, R3, R4, m y n tienen los significados citados arriba y X representa un grupo saliente adecuado, reaccionan con aminas R5-NH_{2} y porque a continuación en caso deseado, los compuestos obtenidos de fórmula I se transforman en sus sales y/o las piridinas obtenidas se transforman en los N-óxidos y a continuación en caso deseado, en las sales o porque a continuación en caso deseado las sales obtenidas de los compuestos de fórmula I se transforman en los compuestos libres.

Los grupos salientes X adecuados son familiares al especialista a causa de su conocimiento experto. Por ejemplo, se parte de los haluros de ácido apropiados de fórmula II (X = Cl o Br). Por otra parte tiene lugar la reacción, por ejemplo, de la manera que se describe en los ejemplos siguientes o de un modo que resulte familiar al especialista (por ejemplo, de la manera descrita en las solicitudes de patentes internacionales WO95/01338 o WO96/0339).

La N-oxidación tiene lugar también de un modo que resulte familiar al especialista, por ejemplo con ayuda del ácido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano a RT. Las condiciones de reacción necesarias para la realización detallada del procedimiento son familiares al especialista a causa de su conocimiento experto.

Los compuestos de fórmula II pueden prepararse según el esquema general de reacción 1.

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema de reacción 1

3

En un primer paso de reacción, los compuestos de fórmula V, en que R1, R2, R3, m y n poseen los significados citados arriba, se someten a una reacción de alquilación.

La alquilación se lleva a acabo en un disolvente inerte apropiado, como por ejemplo DMF, THF o DMSO con adición de una base, preferiblemente hidruro sódico y un reactivo de alquilación de fórmula R4-Z, en que R4 tiene los significados arriba citados (excepto R4 \neq H) y Z representa un grupo saliente adecuado.

A continuación, en el compuesto obtenido de fórmula IV el grupo ciano se saponifica a grupo carboxilo (compuestos de fórmula III) mediante métodos conocidos por el especialista. La activación final del grupo carboxilo (por ejemplo, mediante conversión en un haluro de ácido) produce el compuesto final de fórmula II.

A modo de ejemplo se describe como "compuestos de partida" la preparación de compuestos de fórmula II en los ejemplos siguientes. La preparación de otros compuestos de fórmula II puede realizarse de forma análoga.

Las aminas R5-NH_{2} son conocidas o pueden prepararse de forma conocida.

Los compuestos de fórmula V pueden prepararse según el esquema general de reacción 2:

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema de reacción 2

4

En los siguientes ejemplos se describe de forma ejemplar como "compuestos de partida" la preparación de compuestos de fórmula V (R2=R3=H o R2+R3=CH_{2}), en que R1, m y n poseen los significados citados arriba. La preparación de otros compuestos de fórmula V puede realizarse de forma análoga.

En los compuestos de fórmula V (R2=R3=H y R2+R3=CH_{2}) preparados según el esquema de reacción 2, los sustituyentes en los centros quirales están configurados preferiblemente en trans.

Los correspondientes compuestos de fórmula V (R2=R3=H o R2+R3=CH_{2}) en que los sustituyentes en los centros quirales están configurados preferiblemente en cis pueden prepararse mediante las reacciones de inversión de configuración conocidas por el especialista. Tales reacciones se describen, por ejemplo, en Larock, Comprehensive Organic Transformations, páginas 479-480 (VCH 1989).

El segundo procedimiento, que es preferible para la preparación de compuestos de fórmula I, en que R1, R5, m y n poseen los significados citados arriba y R2, R3 y R4 representan hidrógeno, está caracterizado porque compuestos con fórmula X

5

se transforman con 3,4-epoxitetrahidrofurano o 3,4-epoxitetrahidropirano y porque a continuación, en caso deseado, los compuestos obtenidos de fórmula I se transforman en sus sales y/o las piridinas obtenidas se transforman en los N-óxidos y a continuación en caso deseado en las sales, o porque a continuación en caso deseado las sales obtenidas de los compuestos de fórmula I se transforman en los compuestos libres.

La transformación puede llevarse a cabo, por ejemplo, en DMF como disolvente con adición de carbonato cálcico como base, preferiblemente a elevada temperatura.

Los compuestos de fórmula X pueden prepararse, por ejemplo, según el esquema general de reacción 3, con o sin introducción de un grupo protector temporal (TP) en los grupos hidroxilo fenólicos.

Esquema de reacción 3

6

Haciendo esto se introduce en primer lugar en los compuestos de fórmula XII un grupo saliente Y apropiado (por ejemplo, Y = Cl o Br). Los compuestos obtenidos de fórmula XI se transforman a continuación con aminas de fórmula R5-NH_{2} a compuestos de fórmula X. De forma alternativa la preparación de los compuestos de fórmula X puede tener lugar también a través de un compuesto temporalmente protegido de fórmula XIII, XIV y XV.

Los compuestos de fórmula XII son conocidos, comerciales o pueden prepararse según procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula I, en que R1, R2, R3, R5, m y n tienen los significados citados arriba y R4 representa hidrógeno, se preparan también según el procedimiento descrito en primer lugar, en que en lugar del sustituyente R4 se introduce un grupo protector temporal y éste se vuelve a separar al final de la reacción.

Es conocido por el especialista, que en caso de varios centros reactivos en un compuesto de partida o compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente mediante grupos protectores uno o varios centros reactivos, para hacer transcurrir una reacción dirigida a los centros de reacción deseados.

Una descripción detallada para la aplicación de un gran número de grupos protectores probados se encuentra, por ejemplo, en T.W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

El aislamiento y purificación de las sustancias según la invención tiene lugar de una forma conocida, por ejemplo, de tal manera que el disolvente de destila al vacío y el residuo obtenido se recristaliza de un disolvente apropiado o se somete a uno de los procedimientos de purificación habituales, como por ejemplo una columna cromatográfica con un material de relleno apropiado.

Las sales se obtienen por disolución del compuesto libre en un disolvente apropiado (por ejemplo, una cetona, como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, como dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, como etanol o isopropanol), que contiene los ácidos o bases deseados o al que a continuación se añaden los ácidos o bases deseados. Las sales se obtienen por filtración, precipitación, suspensión con un medio no disolvente de la sal depositada o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas pueden transformarse por alcalinización o acidificación de los compuestos libres, que pueden transformarse de nuevo en sales. De este modo se transforman sales no compatibles farmacológicamente en sales compatibles farmacológicamente.

Los ejemplos siguientes sirven para la explicación detallada de la invención, sin restringirla. Del mismo modo otros compuestos de fórmula I cuya preparación no se describe explícitamente, pueden prepararse de forma análoga o que resulte familiar al especialista, mediante la aplicación de técnicas de procedimiento habituales.

En los ejemplos, P.f. representa punto de fusión, d día(s), h hora(s), min minuto(s) y RT temperatura ambiente. Los compuestos citados en los ejemplos y sus sales son objeto preferente de la invención.

Compuestos finales

1. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metoxi-3-(4-metoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzamida

Se calientan a reflujo durante 2 h 1,0 g (3,7 mmol) de ácido 4-metoxi-3-(4-metoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzoico (compuesto de partida A1) en 4 ml de cloruro de oxalilo. Se separa el exceso de cloruro de oxalilo al vacío y se coevapora con 2 x 20 ml de tolueno. Sobre una suspensión de 220 mg (7,4 mmol) de hidruro sódico al 80% en 10 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 600 mg (3,7 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita 1 h a RT, a continuación se añade gota a gota el cloruro de ácido en otros 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se deja agitando toda la noche a RT. Se concentra por evaporación, al residuo se le añaden 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el residuo se recristaliza de 50 ml de isopropanol. Se obtienen 1,2 g del compuesto del título, de P.f. 175-177ºC.

2. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-(4-etoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxibenzamida

Reacciona 1,0 g (3,5 mmol) de ácido 3-(4-etoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzoico (compuesto de partida A2) de forma análoga al ejemplo 1 y se obtiene 1,0 g del compuesto del título, de P.f. 171-173ºC.

3. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-(4-benciloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxibenzamida

Reacciona 1,0 g (2,9 mmol) de ácido 3-(4-benciloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzoico (compuesto de partida A3) de forma análoga al ejemplo 1 y se obtienen 1,17 g del compuesto del título, de P.f. 190-191ºC.

4. Amida del ácido N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,3-dihidro-4',7-dimetoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofuran-4- carboxílico

Se calientan a reflujo durante 2 h 700 mg (2,5 mmol) del ácido 2,3-dihidro-4',7-dimetoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofuran-4-carboxílico (compuesto departida A4) en 10 ml de cloruro de oxalilo. Se separa el exceso de cloruro de oxalilo al vacío y se coevapora con 2 x 10 ml de tolueno. Sobre una suspensión de 220 mg (5,5 mmol) de hidruro sódico al 60% en 5 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 900 mg (5,5 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita 3 h a RT, a continuación se añade gota a gota el cloruro de ácido en otros 15 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se deja agitando toda la noche a RT. Se concentra por evaporación, al residuo se le añaden 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el residuo se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo/ácido acético = 20:10:1]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de una mezcla agua/metanol. Se obtienen 730 mg del compuesto del título, de P.f. 98ºC [S interno].

5. Amida del ácido N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2,3-dihidro-4'-benciloxi-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofuran-4-carboxílico

Se calientan a reflujo durante 90 min 400 mg (1,12 mmol) del ácido 2,3-dihidro-4'-benciloxi-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofuran-4-carboxílico (compuesto de partida A5) en 3 ml de cloruro de oxalilo. Se separa el exceso de cloruro de oxalilo al vacío y se coevapora con 2 x 10 ml de tolueno. Sobre una suspensión de 100 mg (2,5 mmol) de hidruro sódico al 60% en 3 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 400 mg (2,5 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita 90 min a RT, a continuación se añade gota a gota el cloruro de ácido en otros 5 ml detetrahidrofurano y la mezcla de reacción se deja agitando 2 h a RT. Se concentra por evaporación, al residuo se le añaden 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el residuo se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 4:1]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de diisopropiléter. Se obtienen 270 mg del compuesto del título, de P.f. 82-84ºC.

6. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-(4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzamida

Se agitan 400 mg (1,2 mmol) de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamida (compuesto de partida A16) y 540 mg (3,85 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de dimetilformamida a RT durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se calienta a 120ºC y se añade en la mezcla de reacción 4 x 115 mg (1,3 mmol) de 3,4-epoxi-tetrahidrofurano en respectivos intervalos de 6 h. Se concentra por evaporación, se añaden 50 ml de agua, se acidifica con HCl 2N y se extrae con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el residuo se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 1:2]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de dietiléter. Se obtienen 130 mg del compuesto del título, de P.f. 183-185ºC.

7. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metoxi-3-(4-metiltiometiloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzamida

Se calientan a reflujo durante 90 min 1,0 g (3,2 mmol) de ácido 4-metoxi-3-(4-metiltiometiloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzoico (compuesto de partida A19) en 4 ml de cloruro de oxalilo. Se separa el exceso de cloruro de oxalilo al vacío y se coevapora con 2 x 20 ml de tolueno. Sobre una suspensión de 200 mg (6,9 mmol) de hidruro sódico al 80% en 10 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 520 mg (3,2 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita 90 min a RT, a continuación se añade gota a gota el cloruro de ácido en otros 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agita 2 h a RT. Se concentra por evaporación, al residuo se le añaden 25 ml de agua y se extrae con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de acetonitrilo. Se obtienen 300 mg del compuesto del título, de P.f. 195-198ºC.

Compuestos de partida

A1. Ácido 4-metoxi-3-(4-metoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzoico

Se calientan 2,0 g (8,0 mmol) de 4-metoxi-3-(4-metoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzonitrilo (A6) y 4,2 g (80,0 mmol) de hidróxido potásico en 20 ml de glicerina durante 3 h a 140ºC. Se añaden 50 ml de agua y se acidifica añadiendo gota a gota 40 ml de ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración por hielo. Se agita 1 h más, se filtra y se lava el precipitado con agua helada. Se obtienen 1,79 g del compuesto del título, de P.f. 166-168ºC.

A2. Ácido 3-(4-etoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzoico

1,46 g (5,5 mmol) de 3-(4-etoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A7) y 3,0 g (55,0 mmol) de hidróxido potásico se calientan en 15 ml de glicerina durante 3 h a 140ºC. Se añaden 50 ml de agua, se lava con 2 x 25 ml de acetato de etilo y la fase acuosa se acidifica añadiendo gota a gota 30 ml de ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración por hielo. Se agita 1 h más, se filtra y se lava el precipitado con agua helada. Se obtienen 1,49 g del compuesto del título, de P.f. 135-138ºC.

A3. Ácido 3-(4-benciloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-metoxi-benzoico

Se calientan 2,8 g (8,6 mmol) de 3-(4-benciloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A8) y 4,8 g (86,0 mmol) de hidróxido potásico en 30 ml de glicerina durante 3 h a 140ºC. Se añaden 70 ml de agua y se acidifica añadiendo gota a gota 40 ml de ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración por hielo. Se agita 1 h más, se filtra y se lava el precipitado con agua helada. Para una purificación más el producto se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 2:1]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de isopropanol. Se obtienen 2,1 g del compuesto del título, de P.f. 153-156ºC.

A4. Ácido 2,3-dihidro-4',7-dimetoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofuran-4-carboxílico

Se calientan 1,95 g (7,5 mmol) de 2,3-dihidro-4-ciano-4',7-dimetoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano (A9) y 4,2 g (75,0 mmol) de hidróxido potásico en 40 ml de glicerina durante 3 h a 140ºC. Se añaden 150 ml de agua y se acidifica añadiendo gota a gota 30 ml de ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración por hielo. Se agita 1 h más, se filtra y se lava el precipitado con agua helada. Se obtienen 1,97 g del compuesto del título, de P.f. 231-232ºC.

A5. Ácido 2,3-dihidro-4'-benciloxi-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofuran-4-carboxílico

Se calientan 650 mg (1,92 mmol) de 2,3-dihidro-4'-benciloxi-4-ciano-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano (A10) y 1,35 g (19 mmol) de hidróxido potásico en 15 ml de glicerina durante 5 h a 150ºC. Se añaden 40 ml de agua y se acidifica añadiendo gota a gota 10 ml de ácido clorhídrico 2 N bajo refrigeración por hielo. Se agita 1 h más, se filtra y se lava el precipitado con agua helada. Se obtienen 610 mg del compuesto del título, de P.f. 196-198ºC.

A6. 4-Metoxi-3-(4-metoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzonitrilo

A una solución de 140 mg (4,6 mmol) de hidruro sódico al 80% en 5 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno 1,0 g (4,2 mmol) de 3-(4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxibenzonitrilo (A15) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta 20 min a 60ºC. A continuación se añaden gota a gota a RT 315 \mul (5,0 mmol) de yoduro de metilo, disuelto en 1 ml de dimetilformamida. Se agita 2 h a RT, se concentra por evaporación, se añaden 20 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. Tras la extracción con 3 x 30 ml de acetato de etilo las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el producto crudo de recristaliza de 10 ml de isopropanol. Se obtienen 760 mg del compuesto del título, de P.f. 98-100ºC.

A7. 3-(4-Etoxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo

A una solución de 140 mg (4,6 mmol) de hidruro sódico en 5 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno 1,0 g (4,2 mmol) de 3-(4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A15) en 5 ml de dimetilformamida y se calienta 1 h a 40ºC. A continuación se añaden gota a gota a RT 600 \mul (7,5 mmol) de yoduro de etilo, disuelto en 1 ml de dimetilformamida. Se agita 2 horas a RT, se concentra por evaporación, se añaden 25 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. Tras la extracción con 3 x 25 ml de acetato de etilo las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Para una purificación más el producto se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 4:1]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de isopropanol. Se obtienen 660 mg del compuesto del título, de P.f. 64-66ºC.

A8. 3-(4-Benciloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo

A una solución de 350 mg (12,0 mmol) de hidruro sódico en 12 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno 2,5 g (11,0 mmol) de 3-(4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A15) en 12 ml de dimetilformamida y se calienta 1 h a 40ºC. A continuación se añaden gota a gota a RT 1,6 ml (13,0 mmol) de cloruro de bencilo, disuelto en 6 ml de dimetilformamida. Se agita 4 h a RT, se concentra por evaporación, se añaden 50 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. Tras la extracción con 3 x 40 ml de acetato de etilo las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Para una purificación más el producto se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 4:1]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de isopropanol. Se obtienen 3,05 g del compuesto del título, de P.f. 72-75ºC.

A9. 2,3-Dihidro-4-ciano-4',7-dimetoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano

A una solución de 270 mg (8,8 mmol) de hidruro sódico al 80% en 10 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno 2,0 g (8,0 mmol) de 2,3-dihidro-4-ciano-4'-hidroxi-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano (A11) en 15 ml de dimetilformamida y se calienta 1 h a 40ºC. A continuación se añaden gota a gota a RT 700 \mul (10,6 mmol) de yoduro de metilo, disuelto en 5 ml de dimetilformamida. Se agita 2 h a RT, se concentra por evaporación, se cristaliza de 50 ml de agua. Se obtienen 1,97 g del compuesto del título, de P.f. 151-156ºC.

A10. 2,3-Dihidro-4'-benciloxi-4-ciano-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano

A una solución de 110 mg (3,65 mmol) de hidruro sódico al 80% en 2 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno 750 mg (3,03 mmol) de 2,3-dihidro-4-ciano-4'-hidroxi-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano (A11) en 10 ml de dimetilformamida y se calienta 90 min a 40ºC. A continuación se añaden gota a gota a RT 470 \mul (10,6 mmol) de bromuro de bencilo, disuelto en 10 ml de dimetilformamida. Se agita 4 h a RT, se concentra por evaporación y se añaden 25 ml de agua. Tras la extracción con 3 x 25 ml de acetato de etilo las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Para una purificación más el producto se cromatografía en gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 9:1]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de diisopropiléster. Se obtienen 740 mg del compuesto del título, de P.f. 146-147ºC.

A11. 2,3-Dihidro-4-ciano-4'-hidroxi-7-metoxibenzofuran-2-espiro-3'-tetrahidrofurano

Se calientan 2,3 g (9,5 mmol) de 2-(3,4-epoxi-tetrahidrofuran-3-il-metil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo (A12) 3 horas a 140ºC. Se cristaliza de metanol caliente y se obtienen 1,7 g del compuesto del título, de P.f. 171-176ºC.

A12. 2-(3,4-Epoxi-tetrahidrofuran-3-il-metil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo

Se agitan 2,3 g (10,0 mmol) de 2-(2,5-dihidrofuran-3-il-metil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo (A13) y 2,7 g (11 mmol) 70-75% de ácido cloroperbenzoico en 50 ml de diclorometano durante la noche a RT. Se lava la mezcla de reacción sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, disulfito sódico y cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y la fase orgánica se concentra por evaporación. El producto crudo se transforma sin más purificación.

A13. 2-(2,5-Dihidrofuran-3-il-metil)-3-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo

Se agitan 46,4 g (128,0 mmol) de bromuro de metiltrifenilfosfonio y 14,6 g (128,0 mmol) de ter-butilato potásico en 300 ml de tetrahidrofurano durante 3 h a RT bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfría a 0ºC, se añaden 25,3 g (108,0 mmol) de 3-(tetrahidrofuran-4-on-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A14) en 200 ml de tetrahidrofurano y se agita 4 h enfriando con hielo. A continuación se concentra en gran parte por evaporación y se hidroliza con 300 ml de agua. Se extrae con 900 ml de acetato de etilo en total, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato magnésico y se concentran por evaporación. El producto crudo se filtra sobre gel de sílice [tolueno/acetato de etilo = 4:1] y a continuación se calienta en 400 ml de p-cimeno durante 8 h a 150ºC. El producto cristaliza de la solución de reacción al enfriar y se obtienen 17,75 g del compuesto del título, de P.f. 142-144ºC.

A14. 3-(Tetrahidrofuran-4-on-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo

A una solución de 1,27 (12,75 mmol) de óxido de cromo (VI) en 50 ml de diclorometano se añaden gota a gota a 0ºC 2,05 ml (25,5 mmol) de piridina y 1,2 ml (12,75 mmol) de anhídrido acético. Tras 15 min a RT se añaden gota a gota 1,0 g (4,25 mmol) de 3-(4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A15) en 25 ml de diclorometano. Se agita 1 h a RT y a continuación la mezcla de reacción se filtra sobre celite. Al filtrado se le añade agua y se acidifica con ácido clorhídrico 2 N. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con diclorometano, se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Para una purificación más el producto se cromatografía en gel de sílice [acetato de etilo]. Las fracciones que contienen el producto se concentran por evaporación y el residuo se cristaliza de diisopropiléster. Se obtienen 730 mg del compuesto del título, de P.f. 147-149ºC.

A15. 3-(4-Hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo

Se mezclan 50 g (335 mmol) de 3-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo y 92 g (670 mmol) de carbonato potásico en 900 ml de dimetilformamida y se agita durante 1 h a RT. A continuación se añaden gota a gota 32 g (368 mmol) de 3,4-epoxi-tetrahidrofurano y se agita 6 h a 90ºC. El disolvente se evapora y el residuo se divide entre 500 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua. Se separan las fases, se extrae la fase acuosa con 4 x 250 ml de acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas reunidas con solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y se concentran por evaporación. El producto crudo de recristaliza de 400 ml de tolueno. Se obtienen 62 g del compuesto del título, de P.f. 147-149ºC.

A16. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-3-hidroxi-4-metoxi-benzamida

A una suspensión de 1,0 g (2,5 mmol) de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metoxi-3-pivaloil-benzamida (A17) en 5 ml de metanol se añaden 325 mg (6,0 mmol) de etanolato sódico en 5 ml de metanol y se calienta durante 4 h a 50ºC. Se deja enfriar, se concentra por evaporación, se añaden 50 ml de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con 4 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el producto crudo de cristaliza de 20 ml de isopropanol. Se obtienen 870 mg del compuesto del título, de P.f. 231-233ºC.

A17. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-metoxi-3-pivaloil-benzamida

Se calientan a reflujo durante 2 h 1,0 g (4,0 mmol) de ácido 4-metoxi-3-pivaloiloxi-benzoico (A18) en 10 ml de cloruro de oxalilo. Se separa el exceso de cloruro de oxalilo al vacío y se coevapora con 2 x 20 ml de tolueno. Sobre una suspensión de 240 mg (8,0 mmol) de hidruro sódico al 80% en 10 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 650 mg (4,0 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina en 10 ml de tetrahidrofurano. Se agita 1 h a RT, a continuación se añade gota a gota el cloruro de ácido en otros 10 ml de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se deja agitando 3 h a RT. Se concentra por evaporación, al residuo se le añaden 20 ml de agua y 20 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el producto crudo se recristaliza de 15 ml de diisopropiléter. Se obtienen 1,29 g del compuesto del título, de P.f. 177-179ºC.

A18. Ácido 4-metoxi-3-pivaloil-benzoico

Se disuelven 2,0 g (12,0 mmol) de ácido isovanílico en 15 ml de piridina y 15 ml de tolueno y se añaden 3,8 ml (32,0 mmol) de cloruro de pivaloil. Se agita 48 h a RT. A continuación se añaden 20 ml de hidróxido sódico 2 N a la mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar, se acidifica a pH = 1 con ácido clorhídrico de concentración media y se extrae con 2 x 50 ml de tolueno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el producto crudo de cristaliza de 25 ml de tolueno. Se obtienen 1,1 g del compuesto del título, de P.f. 182-183ºC.

A19. Ácido 4-metoxi-3-(4-metiltiometiloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzoico

Se calientan 6,5 g (22,0 mmol) de 4-metoxi-3-(4-metiltiometiloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzonitrilo (A20) y 12,3 g (220 mmol) de hidróxido potásico en 60 ml de glicerina durante 3 h a 130ºC. A continuación se añaden 100 ml de agua y se acidifica a pH = 5 añadiendo gota a gota ácido clorhídrico 2 N. Se extrae con un total de 900 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato magnésico, se concentran por evaporación y el residuo se agita en acetato de etilo caliente. Tras la recristalización de isopropanol se obtienen 5,15 g del compuesto del título, de P.f. 144-145ºC.

A20. 4-Metoxi-3-(4-metiltiometiloxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-benzonitrilo

Se agitan 31,0 g (132 mmol) de 3-(4-hidroxi-tetrahidrofuran-3-il-oxi)-4-metoxi-benzonitrilo (A15) en 500 ml de anhídrido acético y 180 ml de dimetilsulfóxido 2 d a RT. Se concentra por evaporación y el residuo se recristaliza de 300 ml de isopropanol. El producto crudo se recristaliza de nuevo de 500 ml de etanol. Se obtienen 6,6 g del compuesto del título, de P.f. 124-125ºC.

Los compuestos según la invención poseen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen utilizables industrialmente. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE) de nucleótido cíclico (y por cierto del tipo 4) se caracterizan por un lado como terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias a causa de su efecto dilatante, pero también a causa de su efecto de aumento de la frecuencia respiratoria o la estimulación respiratoria) y para el remedio de disfunciones eréctiles a causa del efecto vasodilatador, por otro lado sin embargo, sobretodo para el tratamiento de enfermedades especialmente de naturaleza inflamatoria, por ejemplo, de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central, de los intestinos, de los ojos y de las articulaciones, que se producen mediante mediadores, como histamina, PAF (factor activador de las plaquetas), derivados del ácido araquidónico, como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quemocinas, alfa, beta y gama interferones, factor de necrosis tumoral (TNF) o radicales ácidos y proteasas. Con esto, los compuestos según la invención presentan una baja toxicidad, una buena resorción enteral (elevada biodisponibilidad), una gran amplitud terapéutica y la ausencia de efectos secundarios sustanciales.

A causa de sus propiedades inhibidoras de PDE, los compuestos según la invención pueden emplearse como terapéuticos en medicina humana y veterinaria, pudiéndose usar, por ejemplo, para el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades: enfermedades de las vías respiratorias agudas y crónicas (especialmente inflamatorias e inducidas alergénicamente) de diferente génesis (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD); dermatosis (sobretodo de tipo proliferativo, inflamatorio y alérgico) como por ejemplo psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborréico, urticaria simplex, quemaduras solares, prurito en la zona genitoanal, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y de superficie, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, así como otras enfermedades proliferativas, inflamatorias y alérgicas de la piel; enfermedades que se basan en una liberación demasiado elevada de TNF y leucotrienos, así por ejemplo enfermedades del grupo de la artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros estados artríticos), enfermedades del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacciones injerto frente a huésped, reacciones de rechazo de transplantes, formas de aparición de choque (choque séptico, choque de endotoxinas, sepsis gram negativa, síndrome del choque tóxico y el ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos), así como inflamaciones generalizadas en la zona gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); enfermedades basadas en las reacciones inmunológicas alérgicas y/o crónicas de fallo en la zona de las vías respiratorias superiores (zona de la faringe, nariz) y de las regiones adyacentes (agujeros nasales, ojos), como por ejemplo rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica, así como pólipos nasales; pero también enfermedades del corazón, que pueden tratarse con inhibidores de PDE, como por ejemplo, la insuficiencia cardiaca o enfermedades que pueden tratarse a causa del efecto relajante de tejidos por parte de los inhibidores de PDE, como por ejemplo la disfunción eréctil, cólicos nefríticos y de los conductos urinarios en relación con cálculos renales. Además, los compuestos según la invención pueden emplearse para el tratamiento de diabetes insipidus y enfermedades relacionadas con transtornos del metabolismo del cerebro, como por ejemplo senildad cerebral, demencia senil (Alzheimer), demencia multiinfarto o también enfermedades del SNC, como por ejemplo depresiones o demencia arterioesclerótica.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para el tratamiento de mamíferos, incluido el hombre, que están enfermos de una de las enfermedades citadas arriba. El procedimiento está caracterizado porque se administra al mamífero enfermo una cantidad efectiva y farmacológicamente compatible de uno o varios compuestos según la invención.

Otro objeto de la invención son los compuestos según la invención para enfermedades, especialmente las enfermedades citadas, para la aplicación en el tratamiento y/o profilaxis.

Del mismo modo concierne a la invención el uso de compuestos según la invención para la preparación de medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las citadas enfermedades.

Además, son objeto de la invención los medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las citadas enfermedades, que contienen uno o más compuestos según la invención.

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Otro objeto de la invención es un producto comercial compuesto por un envase secundario habitual, un envase primario que contiene el medicamento (por ejemplo, una ampolla o un blister) y en caso que se desee, un folleto de instrucciones adjunto, mostrando el medicamento efecto antagónico frente a fosfodiesterasas del tipo 4 (PDE4) de nucleótido cíclico y conduciendo a la atenuación de los síntomas de enfermedades que están relacionadas con fosfodiesterasas del tipo 4 de nucleótido cíclico e indicándose en el envase secundario o en el folleto de instrucciones adjunto del producto comercial, según sea el medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con fosfodiesterasas del tipo 4 nucleótido cíclico y conteniendo el medicamento uno o varios compuestos según la invención de fórmula I. El envase secundario que comprende el envase primario que contiene el medicamento y el folleto de instrucciones adjunto se corresponde al que prevea el especialista como estándar para medicamentos de este tipo.

Los medicamentos se preparan según procedimientos comunes conocidos por el especialista. Como medicamento se emplean los compuestos según la invención (= principios activos) o bien como tales o preferiblemente en combinación con coadyuvantes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, supositorios, emplastos, emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, ascendiendo el contenido en principio activo de forma preferible entre 0,1 y 95%.

Los coadyuvantes apropiados para las formulaciones de medicamentos son los habituales para el especialista según de su conocimiento experto. Junto a disolventes, formadores de gel, bases de pomadas y otros excipientes de los principios activos, pueden usarse por ejemplo, antioxidantes, medios de dispersión, emulgentes, conservantes, intermediarios de disolución o promotores de permeación.

Para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio los compuestos según la invención se aplican preferentemente también por inhalación. Para ello, éstos se administran o bien directamente como polvo (preferiblemente en forma micronizada) o bien mediante la nebulización de disoluciones o suspensiones que los contienen. En relación con las preparaciones y formas de obtención se refiere por ejemplo a las realizaciones en la Patente Europea 163 965.

Para el tratamiento de dermatosis tiene lugar la aplicación de los compuestos según la invención, especialmente en forma de medicamentos tales, que son apropiados para una aplicación tópica. Para la preparación de medicamentos, los compuestos según la invención (= principios activos) se mezclan preferiblemente con coadyuvantes y se procesan como formulaciones apropiadas de medicamentos. Como formulaciones apropiadas de medicamentos se citan por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizadores, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.

Los medicamentos según la invención se preparan según los procedimientos conocidos. La dosificación del principio activo tiene lugar en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de PDE. Así, las formas de aplicación tópica (por ejemplo, ungüentos) contienen los principios activos para el tratamiento de dermatosis en una concentración, por ejemplo, de 0,1-99%. Las dosis para la aplicación inhalativa ascienden habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual para terapia sistémica (p.o o i.v) se encuentra entre 0,03 y 3 mg por kilo y día.

En el estudio de la inhibición de PDE-4 a niveles celulares toma especial significado la activación de las células de la inflamación. Se cita como ejemplo la producción de superóxido FMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanin)-inducida de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como quimioluminiscencia intensificada por luminol. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. En "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New Cork-Basel-Hong Kong)].

Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia, así como la secreción de citocina y la secreción de mediadores que incrementan la inflamación en las células inflamatorias, especialmente neutrófilos y granulocitos eosinófilos, T-limfocitos, monolitos y macrófagos, son los que inhiben PDE 4. Este isoenzima de la familia de las fosfodiesterasas actúa especialmente en los granulocitos. Su inhibición lleva al incremento de la concentración de AMP cíclico intracelular y con ello a la inhibición de la activación celular. Con ello, la inhibición de PDE 4 por las sustancias según la invención es un indicador central para la supresión de procesos inflamatorios. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiestearase inhibitors render brochodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy J y col. Phosphodiestearase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C y col., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C y col., Influence of selective phosphodiestearase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca: Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 1991, 344, 682-690; Tenor H y Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. En "Phosphodiestearase inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A y col., Enzymatic and functional aspects of dualselective PDE3/4-inhibitors. En "Phosphodiestearase inhibitors", 147-160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996.

Inhibición de la actividad PDE4 Metodología

El ensayo de actividad se llevó a cabo por el procedimiento de Bauer y Schwabe, que se adaptó a placas de microtitración (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Con ello tiene lugar en el primer paso la reacción PDE. En un segundo paso, el nucleótido 5' formado se rompe en nucleósidos mediante una 5'-nuclosidasa del veneno de la serpiente Crotalus Atrox. Las columnas se eluyen con 2 ml de amonioformiato 30 mM (pH 6,0) directamente en miniviales, en que se añaden aún 2 ml más de fluido de centelleo para el contaje.

Los valores de inhibición encontrados para los compuestos según la invención [concentración de inhibición como -logCI_{50} (mol/l)] resultan de la siguiente Tabla A, en que los números de los compuestos se corresponden con los números de los ejemplos.

TABLA A Inhibición de la actividad PDE-4

Compuesto	-log CI_{50}
1	8,24
2	8,25
3	8,70
4	8,11
5	8,58
6	8,02
7	8,54

Claims

1. Compuesto de fórmula I

7

en la que

R2 representan hidrógeno y

R3 hidrógeno

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R53: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R55: hidrógeno, halógeno, amino o alquilo C1-4,

R56: hidrógeno o halógeno,

R57: hidrógeno o halógeno,

n representa 1 ó 2,

m representa 1 ó 2,

pudiendo tomar la suma de m y n sólo los valores 2 ó 3,

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que

R2 representan hidrógeno y

R3 hidrógeno

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

\hbox{C1-6,}

R52: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R53: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4,

R54: halógeno o alquilo C1-4,

R55: hidrógeno o halógeno,

R56: hidrógeno o halógeno,

R57: hidrógeno o halógeno,

n representa 1 ó 2,

m representa 1 ó 2,

pudiendo tomar la suma de m y n sólo los valores 2 ó 3,

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno.

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

\hbox{C1-4,}

fenetilo o bencilo

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

4. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que

R1 representa metoxi o difluorometoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

\hbox{C1-4}

o bencilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos, así como los N-óxidos de piridina y sus sales.

5. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, en los que

R1 representa metoxi,

R2 representa hidrógeno y

R3 hidrógeno,

o

R2 y R3 juntos representan un grupo metileno,

R4 representa hidrógeno, metilo, etilo, metiltiometilo o bencilo,

R5 3,5-dicloropirid-4-ilo,

n representa 1,

m representa 1 y

las sales de estos compuestos.

6. Compuestos según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en los que R2 y R3 representan hidrógeno respectivamente.

7. Compuestos según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en los que R2 y R3 juntos representan un grupo metileno.

8. Medicamentos que contienen uno o varios compuestos según la reivindicación 1 junto con coadyuvantes y/o excipientes farmacéuticos habituales.

9. Compuestos según la reivindicación 1 para la aplicación en el tratamiento de enfermedades.

10. Uso de compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.