ES2219031T3 - Nuevos benzoxazoles con actividad inhibidora de pde. - Google Patents
Nuevos benzoxazoles con actividad inhibidora de pde.Info
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Abstract
1. Un compuesto de la fórmula I **(fórmula)** en la que: R1 es alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil(C3-7)metoxi, benciloxi, o alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido con flúor, R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)metilo o alcoxi(C1-4)alquilo C1-4, R3 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano, etinilo, carboxilo, alcoxi C1-4 o o alcoxicarbonilo C C1-4, , A es B, -CH(R4)-, >C=O o >C=N-R5, en los que B es oxígeno (-O-), imino (-NH-), sulfinilo (-S(O)-), sulfonilo(-S(O)2-) o carbonilimino (-C(O)NH-) y R4 es hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, mono- o dialquil(C1-4)aminocarbonilo, hidrxiaminocarbonilo (-C(O)NHOH) o alcoxi(C1-4)aminocarbonilo, R5 es hidroxilo o alquil(C1-4)carboniloxi, o las sales de este compuesto.
Description
Nuevos benzoxazoles con actividad inhibidora de
PDE.
La invención se refiere a nuevos benzoxazoles que
se emplean en la industria farmacéutica para la preparación de
medicamentos.
La Solicitud de Patente Internacional WO 96/11917
describe benzoxazoles sustituidos como inhibidores de
fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4. La Memoria
Descriptiva de la patente US 4.405.633 y la Solicitud de Patente
Europea EP-A-127.066 proponen
benzoxazoles sustituidos como agentes para la prevención y
tratamiento de asma.
Se ha encontrado ahora que los benzoxazoles
descritos a continuación con más detalle, que difieren de los
compuestos previamente publicados en un tipo diferente de
sustitución, tienen propiedades sorprendentes y particularmente
ventajosas.
La invención se refiere de este modo a compuestos
de fórmula I
en la
que:
R1 es alcoxi C1-6, cicloalcoxi
C3-7,
cicloalquil(C3-7)metoxi, benciloxi, o
alcoxi C1-4 sustituido completa o predominantemente
con flúor,
R2 es hidrógeno, alquilo C1-7,
cicloalquilo C3-7,
cicloalquil(C3-7)metilo o
alcoxi(C1-4)-alquilo
C1-4,
R3 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
etinilo, carboxilo, alcoxi C1-4 o alcoxicarbonilo
C1-4,
A es B, -CH(R4)-, >C=O o
>C=N-R5, en los que
B es oxígeno (-O-), imino (-NH-), sulfinilo
(-S(O)-), sulfonilo (-S(O)_{2}-) o
carbonilimino (-C(O)NH-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo
C1-4, aminocarbonilo, mono- o
dialquil(C1-4)aminocarbonilo,
hidroxiaminocarbonilo (-C(O)NHOH) o
alcoxi(C1-4)aminocarbonilo,
R5 es hidroxilo o
alquil(C1-4)carboniloxi,
y sales de estos compuestos.
Alquilo C1-7 representa radicales
alquílicos de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 7 átomos de
carbono. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo), hexilo,
isohexilo (4-metil-pentilo),
neohexilo (3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo
(3-metilbutilo), neopentilo
(2,2-dimetilpropilo), butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, propilo,
isopropilo, etilo y metilo.
Alcoxi C1-6 representa un radical
que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquílico de
cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Los
radicales alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono que se pueden
mencionar son, por ejemplo, los radicales hexiloxi, isohexiloxi
(4-metilpentiloxi), neohexiloxi
(3,3-dimetil-butoxi), pentiloxi,
isopentiloxi (3-metilbutoxi), neopentiloxi
(2,2-dimetilpropoxi), butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi,
isopropoxi, etoxi y metoxi.
Cicloalcoxi C3-7 representa
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
cicloheptiloxi, de los cuales se prefieren ciclopropiloxi,
ciclobutiloxi y ciclopentiloxi.
Cicloalquil(C3-7)metoxi
representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi,
ciclohexilmetoxi y cicloheptilmetoxi, de los cuales se prefieren
ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
Los radicales alcoxi C1-4
completa o predominantemente sustituido con flúor que se pueden
mencionar son, por ejemplo, los radicales
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi y el
1,2,2-trifluoroetoxi, en particular los radicales
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, trifluorometoxi y
preferiblemente difluorometoxi.
Cicloalquilo C3-7 representa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo
y ciclopentilo.
Cicloalquil(C3-7)metilo
representa un radical metilo que está sustituido con uno de los
radicales cicloalquílicos C3-7 anteriormente
mencionados. Como radicales
cicloalquil(C3-5)metílicos se pueden
mencionar preferiblemente ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y
ciclopentilmetilo.
Alcoxi(C1-4)alquilo
C1-4 representa uno de los radicales alquilo
C1-4 anteriormente mencionados que está sustituido
con uno de los radicales alcoxi C1-4 anteriormente
mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los radicales
metoximetilo y metoxietilo, y el radical butoxietilo.
Alcoxicarbonilo C1-4 representa
un grupo carbonilo al que está enlazado uno de los radicales alcoxi
C1-4 anteriormente mencionados. Ejemplos que se
pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo
(CH_{3}O-C(O)-) y el etoxicarbonilo
(CH_{3}CH_{2}O-C(O)-).
Además del grupo carbonilo, los radicales mono- o
di-alquil(C1-4)aminocarbonílicos
contienen uno de los radicales mono- o
di-alquil(C1-4)amínicos
anteriormente mencionados. Ejemplos que se pueden mencionar son los
radicales N-metil, N,N-dimetil,
N-etil, N-propil,
N,N-dietil y el
N-isopropilaminocarbonilo.
Un radical
alquil(C1-4)aminocarbonilo que se
puede mencionar es, por ejemplo, el radical metoxiaminocarbonilo
(-C(O)NHOCH_{3}).
Alquil(C1-4)carboniloxi
representa un grupo carboniloxi al que está enlazado uno de los
radicales alquilo C1-4 anteriormente mencionado. Un
ejemplo que se puede mencionar es el radical acetoxi
(CH_{3}C(O)-O-).
Las sales adecuadas de los compuestos de la
fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de
adición de ácidos, o son todas sales con bases. Se puede hacer
mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de
los ácidos inorgánicos y orgánicos habitualmente usados en farmacia.
Las adecuadas son, por un lado, sales de adición de ácidos,
insolubles en agua y solubles en agua, con ácidos tales como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido
butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico,
ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
empleándose los ácidos en la preparación de sales - dependiendo de
si está implicado un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué
sal se desea - en una relación cuantitativa equimolar o en una
diferente de ella.
Por otro lado, también son adecuadas las sales
con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son
sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio) o sales de
calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o
guanidinio, en las que aquí también se emplean las bases en la
preparación de sales en una relación cuantitativa equimolar, o en
una diferente a ella.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se
pueden obtener inicialmente como productos del proceso, por ejemplo
en la preparación de los compuestos según la invención a una escala
industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables
mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la
técnica.
Es sabido por la persona experta en la técnica
que los compuestos según la invención, y también sus sales, cuando
se aíslan, por ejemplo, en forma cristalina, pueden contener
cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, la invención
también incluye todos los solvatos y en particular todos los
hidratos de los compuestos de la fórmula I, y también todos los
solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los
compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I a enfatizar son
aquellos en la que:
R1 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi
C3-5, o alcoxi C1-2 completa o
predominantemente sustituido con flúor,
R2 es alquilo C1-4, cicloalquilo
C3-5,
cicloalquil(C3-5)metilo o
alcoxi(C1-2)-alquilo
C1-2,
R3 es hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxi
C1-2 o alcoxicarbonilo C1-2,
A es B, -CH(R4)-, >C=O o
>C=N-R5, en los que
B es oxígeno (-O-), sulfinilo (-S(O)-),
sulfonilo (-S(O)_{2}-) o carbonilimino
(-C(O)NH-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo
C1-4, o aminocarbonilo,
R5 es hidroxilo o
alquil(C1-4)carboniloxi,
y las sales de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I a enfatizar
particularmente son aquellos en la que
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo
C3-5,
R3 es hidroxilo, ciano o metoxi,
A es B, -CH(R4)- o >C=O, en los que
B es oxígeno (-O-) o sulfonilo
(-S(O)_{2}-),
R4 es hidroxilo, carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
Una realización de los compuestos particularmente
preferidos de la fórmula I es aquella en la que
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo
C3-5,
R3 es hidroxilo, ciano o metoxi,
A es B o -CH(R4)-, en los que
B es oxígeno (-O-) o sulfonilo
(-S(O)_{2}-),
R4 es carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en la que
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es alquilo C1-4,
R3 es ciano,
A es B, -CH(R4)- o >C=O, en los que
B es oxígeno (-O-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula I son aquellos en la que
R1 es metoxi,
R2 es metilo o isopropilo,
R3 es ciano,
A es B, -CH(R4)- o >C=O,
B es oxígeno (-O-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
y las sales de estos compuestos.
Una realización de los compuestos particularmente
preferidos de la fórmula I es aquella en la que
R1 es metoxi,
R2 es metilo o isopropilo,
R3 es ciano,
A es oxígeno (-O-),
y las sales de estos compuestos.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes - si A es -CH(R4)- - como isómeros cis o trans. La
invención incluye por lo tanto los isómeros cis y trans puros, y
sus mezclas, en cualquier relación de mezclamiento. A este respecto
se prefieren los isómeros cis puros.
La invención se refiere además a procedimientos
para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus
sales.
Los compuestos de la fórmula I, en la que A es
-CH(R4)-, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados
anteriormente, y R4 es carboxilo, se pueden preparar, por ejemplo,
hidrolizando los compuestos correspondientes de la fórmula I, en la
que A es -CH(R4)- y R4 es alcoxicarbonilo, y, si se desea,
convirtiendo entonces los compuestos de la fórmula I obtenidos en
sus sales, o convirtiendo las sales de los compuestos de la fórmula
I obtenidas en los compuestos libres.
Si se desea, se pueden convertir compuestos
adicionales de la fórmula I en otros compuestos de la fórmula I por
derivatización (en particular de los radicales R3 y R4) de manera
conocida por la persona experta en la técnica. De esta forma, por
ejemplo, también son accesibles los compuestos de la fórmula I en
la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente,
A es -CH(R4)-, y R4 es aminocarbonilo, mono- o
dialquilaminocarbonilo, alcoxiaminocarbonilo o
hidroxiaminocarbonilo.
La hidrólisis de los compuestos de la fórmula I,
en la que A es -CH(R4)- y R4 es alcoxicarbonilo, se lleva a
cabo por la aplicación de métodos conocidos por la persona experta
en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I, en la que A es
-CH(R4)-, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados
anteriormente, y R4 es alcoxicarbonilo, se obtienen, por ejemplo,
mediante solvolisis de los compuestos correspondientes de la
fórmula I, en la que A es
La solvolisis se lleva a cabo preferentemente en
un alcohol absoluto como disolvente, en condiciones ácidas en
presencia de una sal de mercurio, tal como, por ejemplo, cloruro de
mercurio (II).
Los compuestos de la fórmula I, en la que A
es
y R1, R2 y R3 tienen los significados indicados
anteriormente, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los
compuestos correspondientes de la fórmula
II
por reacción con
2-litio-2-trimetilsilil-1,3-ditiano.
La reacción se lleva a cabo convenientemente a
bajas temperaturas (preferiblemente -60ºC hasta -100ºC), en una
atmósfera de gas protector, en un disolvente inerte tal como, por
ejemplo, n-hexano, éter dietílico o
tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula II, en la que R1 y
R2 tienen los significados anteriormente mencionados, y R3 es ciano,
se pueden preparar, por ejemplo, por aplicación de métodos
conocidos partiendo de compuestos correspondientes de la fórmula
III
en la que X es el grupo -CH_{2}CN, según el
esquema de reacción
1.
Esquema de reacción
1
Los compuestos de la fórmula III, en la que R1 y
R2 tienen los significados indicados anteriormente, y X es el grupo
-CH_{2}CN, se pueden preparar según el esquema de reacción 2
general.
\newpage
Esquema de reacción
2
La síntesis de los compuestos de la fórmula III
se describe, a título de ejemplo, en "compuestos de partida".
Otros compuestos se pueden preparar de forma análoga.
La preparación de los compuestos de la fórmula V
se describe, por ejemplo, por M. Grossa, F. Wessely en Monatshefte
Chemie 1966, 97, 1384-1390.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2
tienen los significados anteriormente mencionados, R3 es hidrógeno o
ciano, y A es -CH(OH)-, se pueden preparar a partir de los
compuestos correspondientes de la fórmula II mediante reducción
selectiva del grupo carbonilo.
La preparación de los cetocompuestos de la
fórmula II, en la que R3 es ciano o hidrógeno, se describe en los
esquemas de reacción 1 y 3.
Esquema de reacción
3
Los compuestos de la fórmula II, en la que R1 y
R2 tienen los significados anteriormente mencionados, y R3 es
hidrógeno, son accesibles, por ejemplo, mediante adición de
compuestos apropiados de la fórmula III, en la que X representa
litio, a 1,4-ciclohexanodiona, eliminación
subsiguiente de agua y reducción selectiva del doble enlace
resultante. La 1,4-ciclohexanodiona se emplea
convenientemente en forma parcialmente protegida, por ejemplo como
un cetal monoetilénico, y el grupo protector se elimina nuevamente
después de que ha tenido lugar la reacción (esquema de reacción
3).
Los compuestos de la fórmula III, en la que X es
litio, son accesibles a partir de los compuestos correspondientes
de la fórmula III, en la que X es halógeno, en particular bromo,
mediante intercambio de metal con halógeno.
La reducción del grupo carbonilo en los
compuestos de la fórmula II se lleva a cabo de manera conocida por
la persona experta en la técnica, preferiblemente en disolventes
inertes adecuados, tal como 1,2-dimetoxietano, o un
alcohol, tal como metanol, usando un agente reductor adecuado, tal
como, por ejemplo, borohidruro de sodio o borohidruro de litio.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2
tienen los significados anteriormente mencionados, R3 es ciano,
nitro o alcoxicarbonilo C1-4, y A es oxígeno (-O-),
imino (-NH-), sulfinilo (-S(O)-) o sulfonilo
(-S(O)_{2}-), se pueden preparar, por ejemplo, a
partir de los compuestos de la fórmula III, en la que R1 y R2
tienen los significados indicados anteriormente, y X es -CH_{2}CN,
-CH_{2}NO_{2} o -CH_{2}COOR (R = alquilo
C1-4), haciéndolos reaccionar con éteres, aminas,
sulfinas o sulfonas adecuadamente activados.
Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente
en disolventes inertes anhidros, tales como, por ejemplo, THF, DMF,
DMSO o HMPT, o mezclas de los mismos, y, dependiendo de la
reactividad de los reactivos empleados, a temperaturas entre -30ºC
y 100ºC.
Tras la desprotonación del grupo -CH_{2}CN,
-CH_{2}NO_{2} o -CH_{2}COOR (R = alquilo C1-4)
con una base adecuada, se lleva a cabo la formación del anillo por
reacción con un éter, amina, sulfina o sulfona provista de los
grupos salientes adecuados. Los grupos salientes adecuados que se
pueden mencionar son halógeno, en particular cloro y bromo, y
grupos hidroxilo esterificados reactivos (por ejemplo, el grupo
toluenosulfoniloxi).
Los éteres (1), aminas (2), sulfinas (3) y
sulfonas (4) adecuadamente activados que se sugieren por sí mismos
son, por ejemplo,
bis[2-(toluen-4-sulfoniloxi)etil]éter
(1),
N-bencil-bis[2-(toluen-4-sulfoniloxi)-etil]amina
(2),
bis[2-(toluen-4-sulfoniloxi)etil]sulfina
(3) y bis(2-cloroetil)sulfona (4). (1)
se puede preparar según C. Almensa, A. Moyano, F. Serratosa,
Tetrahedron 1992, 48, 1497-1506, (2) ó (3)
se pueden preparar a partir de los compuestos bishidroxílicos
correspondientes
N-bencil-bis(2-hidroxietil)-amina
(Mamaew, Schischkin, J. Org. Chem. (URSS), traducción inglesa
1966, 2, 584) o
bis(2-hidroxietil)sulfina (Price,
Bullit, J. Org. Chem. 1947, 12, 277) mediante
ditosilación.
El grupo protector de la amina (2) introducido
temporalmente se puede eliminar nuevamente después de que ha tenido
lugar la formación del anillo. La
bis(2-cloroetil)sulfona (4) está
comercialmente disponible.
Los compuestos de la fórmula III, en la que R1 y
R2 tienen los significados indicados anteriormente, y X es
-CH_{2}COOR, se pueden preparar, por ejemplo, mediante hidrólisis
y esterificación subsiguiente de los compuestos correspondientes de
la fórmula III, en la que X es -CH_{2}CN.
La preparación de compuestos de la fórmula III,
en la que X es -CH_{2}NO_{2}, se describe, por ejemplo, en J.
Organic Chemistry, 1988, 53, 2872-2873.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2
tienen los significados indicados anteriormente, R3 es alcoxi
C1-4 y A es oxígeno (-O-), se pueden obtener a
partir de los compuestos correspondientes de la fórmula I, en la que
R3 es hidroxilo, mediante reacción con agentes alquilantes
adecuados.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2
tienen los significados indicados anteriormente, R3 es hidroxilo y
A es oxígeno (-O-), se pueden obtener, por ejemplo, a partir de
compuestos de la fórmula III, en la que R1 y R2 tienen los
significados indicados anteriormente, y X es litio, mediante
reacción con
tetrahidropiran-4-ona.
Los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2
y R3 tienen los significados indicados anteriormente, A es
>C=N-R5, y R5 es hidroxilo, se pueden obtener
haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula II
con hidroxilamina.
Mediante derivatizaciones posteriores de estos
compuestos de oxima conocidas por la persona experta en la técnica
en base a su conocimiento, también son accesibles aquellos
compuestos de la fórmula I en la que A es carbonilimino (mediante
transposición de Beckmann de los compuestos de oxima
correspondientes) o en la que A es >C=N-R5 y R5
es alcoxicarbonilo C1-4 (mediante acilación de los
compuestos de oxima correspondientes).
Es sabido por la persona experta en la técnica
que puede ser necesario, en el caso de un número de centros
reactivos en el compuesto de partida o en el compuesto intermedio,
bloquear uno o más centros reactivos temporalmente, mediante grupos
protectores, a fin de permitir que una reacción transcurra
específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción
detallada del uso de un gran número de grupos protectores
demostrados se encuentra, por ejemplo, en T.W. Greene, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Las sustancias según la invención se aíslan y se
purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando
por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo
resultante en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los
métodos de purificación habituales, tal como, por ejemplo,
cromatografía en columna en un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto
libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona, tal como
acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un éter, tal como
éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo
clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol
alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol),
que contiene el ácido o la base deseados, o al que se añade
entonces el ácido o la base deseados.
Las sales se obtienen filtrando, volviendo a
precipitar, precipitando con un no disolvente para la sal de
adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden
convertir por alcalinización o por acidificación en los compuestos
libres, que a su vez se pueden convertir en sales. De esta manera,
las sales farmacológicamente intolerables se pueden convertir en
sales farmacológicamente tolerables.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención con más detalle, sin restringirla. Otros compuestos de la
fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, también
se pueden preparar de manera análoga, o de una manera familiar para
la persona experta en la técnica per se, usando técnicas de
procedimiento habituales.
La abreviatura h representa hora u horas, min.
representa minuto o minutos, RT representa temperatura ambiente,
p.f. representa punto de fusión, DMSO representa dimetilsulfóxido,
DMF representa dimetilformamida, THF representa tetrahidrofurano,
HMPT representa hexametilfosforamida, LDA representa
diisopropilamiduro de litio, y TLC representa cromatografía en capa
fina.
Se disuelven 500 mg (2,47 mmoles) de
2-metil-7-metoxibenzoxazol-4-ilacetonitrilo
(compuesto de partida A3) en 25 ml de THF absoluto a RT. Entonces
se añaden 7 ml de HMPT, y la disolución se enfría hasta -30ºC en
una atmósfera de gas protector. Entonces se añade lentamente, gota
a gota, LDA recientemente preparado (0,86 ml de diisopropilamina y
4,18 ml de una disolución de
n-butil-litio 1,6 M en
n-hexano), en 5 ml de THF absoluto, a la disolución
de la reacción por medio de un embudo de goteo enfriado con hielo
seco. La mezcla se agita a -30ºC durante 30 min. adicionales. Tras
calentar suavemente la disolución de la reacción hasta -20ºC, se
inyecta entonces lentamente una disolución de
bis[2-(toluen-4-sulfoniloxi)etil]éter
(1,55 g, 3,73 mmoles) [referencia: C. Almensa, A. Moyano, F.
Serratosa, Tetrahedron 1992, 48, 1497-1506], en 5
ml de THF absoluto, a la disolución de la reacción en una
contracorriente de nitrógeno (\rightarrow coloración roja intensa
de la disolución de la reacción). La disolución de la reacción se
calienta entonces lentamente hasta alrededor de 0ºC, y el final de
la reacción se comprueba por medio de cromatografía de capa fina.
La disolución de la reacción se vierte en una disolución de cloruro
amónico semiconcentrada, y se extrae 5 veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, y se
concentran a vacío. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo;
8:2). Tras recristalizar en éter de petróleo/acetato de etilo, el
compuesto del título se obtiene como cristales incoloros (130 mg).
TLC (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo, 6:4);
R_{f} = 0,40, p.f. 72ºC.
Se disuelven 550 mg (2,39 mmoles) de
2-isopropil-7-metoxibenzoxazol-4-ilacetonitrilo
(compuesto de partida A6) en 25 ml de THF absoluto a RT. Entonces
se añaden 7 ml de HMPT, y la disolución se enfría hasta -30ºC en
una atmósfera de gas protector. Entonces se añade lentamente, gota
a gota, LDA recientemente preparado (0,83 ml de diisopropilamina y
4,05 ml de una disolución de
n-butil-litio 1,6 M en
n-hexano), en 5 ml de THF absoluto, a la disolución
de la reacción por medio de un embudo de goteo enfriado con hielo
seco. La mezcla se agita a -30ºC durante 30 min. adicionales. Tras
calentar suavemente la disolución de la reacción hasta -20ºC, se
inyecta lentamente una disolución de
bis[2-(toluen-4-sulfoniloxi)etil]éter
(1,50 g, 3,61 mmoles) [referencia: C. Almensa, A. Moyano, F.
Serratosa, Tetrahedron 1992, 48, 1497-1506], en 5 ml
de THF absoluto, a la disolución de la reacción en una
contracorriente de nitrógeno (\rightarrow coloración roja intensa
de la disolución de la reacción). La disolución de la reacción se
calienta entonces lentamente hasta alrededor de 0ºC, y el final de
la reacción se comprueba por medio de cromatografía de capa fina.
La disolución de la reacción se vierte en una disolución de cloruro
amónico semiconcentrada, y se extrae 5 veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, y se
concentran a vacío. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo:
9:1). Tras recristalizar en éter de petróleo/acetato de etilo, el
compuesto del título se obtiene como cristales incoloros (220 mg).
TLC (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo, 7:3); R_{f}
= 0,39, p.f. 156,5ºC.
Se disolvieron 0,69 g (1,86 mmoles) de
5-ciano-5-(2-isopropil-7-metoxibenzoxazol-4-il)-2-oxociclohexano-carboxilato
de metilo (compuesto de partida A8) en 16 ml de DMSO, se añadió una
disolución de 0,73 g de NaCl en 2 ml de agua destilada, y la mezcla
se agitó a 140ºC durante 8,5 h. Tras enfriar la mezcla de reacción,
se diluyó con 80 ml de agua destilada, y se extrajo con acetato de
etilo; y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró hasta sequedad a vacío. Después de la
cromatografía, el compuesto del título (0,45 g) se obtiene como un
sólido incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), éter de
petróleo/acetato de etilo (7:3), R_{f} = 0,56, p.f. 118ºC.
Se introduce borohidruro de sodio (0,15 g, 4,0
mmoles) con agitación a RT en una disolución del compuesto (0,5 g,
1,6 mmoles) preparado según el procedimiento 3 en metanol absoluto
(37 ml). La suspensión se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de
reacción se trató entonces con ácido clorhídrico 1 N hasta que se
obtuvo un pH de 3. Se añadió agua destilada (75 ml) a la disolución
de la reacción, y se extrajo con acetato de etilo (60 ml, 3 veces).
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio, y, tras la filtración, se concentraron a vacío. Después
de la cromatografía, el compuesto del título (0,5 g) se obtiene
como cristales incoloros. TLC, gel de sílice (placas de vidrio),
éter de petróleo/acetato de etilo (6:4), R_{f} = 0,17, p.f.
116,5ºC.
El compuesto ditiánico (1,7 g, 4,1 mmoles),
preparado según el procedimiento A9, se disolvió en metanol
absoluto (78 ml) junto con cloruro de mercurio (II) (4,6 g, 16,9
mmoles), y se trató con ácido perclórico (fuerza de 70%, 3,8 ml).
La mezcla se calentó a reflujo durante alrededor de 1 h. Tras
enfriar hasta RT, la mezcla de reacción se separó por filtración con
succión a través de kieselguhr. El filtrado se diluyó con acetato
de etilo (100 ml), y se lavó con disolución de NaHCO_{3}
semiconcentrada (100 ml). La fase orgánica se extrajo adicionalmente
con disolución de Na_{2}SO_{3} (fuerza de 40%, 100 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La
purificación adicional se lleva a cabo por medio de cromatografía, y
produce el compuesto del título (0,59 g) como un sólido incoloro.
TLC, gel de sílice (placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de
etilo (7:3), R_{f} = 0,51, p.f. 83ºC.
El compuesto del éster metílico del ácido
cis-carboxílico (0,49 g, 1,37 mmoles), preparado según el
procedimiento 5, se disolvió en una mezcla de metanol (21 ml) y
etanol (14 ml), y se trató con una disolución acuosa de KOH (0,63 g
de KOH en 7 ml de agua) a RT con agitación. Se agitó toda la noche a
RT. La disolución de la reacción se concentró entonces casi
completamente, a vacío. El residuo se recogió en ácido clorhídrico
1 N (20 ml), y se extrajo (3 veces) con diclorometano (30 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
separaron por filtración, y se concentraron a vacío. El compuesto
del título (0,4 g) se obtiene como cristales incoloros. TLC, gel de
sílice (placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo (6:4),
R_{f} = 0,10, p.f. 217,5ºC.
El compuesto de ácido cis-carboxílico (0,4
g, 1,17 mmoles), preparado según el procedimiento 6, se disolvió en
cloruro de tionilo (5,2 ml), y se agitó a reflujo durante 1 h. La
disolución de la reacción se concentró a vacío, y se coevaporó con
tolueno (2 veces). El residuo obtenido se disolvió en tolueno
absoluto (10 ml), y se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se hizo
pasar gas amoníaco a través de la disolución durante 10 min., y
entonces se añadió éter dietílico (10 ml). El precipitado incoloro
resultante se separó por filtración y se lavó con éter dietílico
(10 ml). El compuesto del título (0,31 g) se obtiene como cristales
incoloros. TLC, gel de sílice (placas de vidrio),
diclorometano/metanol (9:1), R_{f} = 0,55, p.f. 228ºC.
Se disolvió a RT
2-amino-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
(20,0 g, 0,12 moles) [M. Grossa, F. Wessely Monatsh. Chem.
1966, 97, 1384-1390] en una mezcla de
piridina (250 ml) y anhídrido acético (250 ml). La disolución se
calentó hasta 60ºC y se agitó durante 1,5 h. La disolución de la
reacción se vertió entonces sobre una mezcla de hielo y disolución
acuosa semiconcentrada de NaCl (1:1), se extrajo con acetato de
etilo (5 veces), se secó sobre MgSO_{4}, se separó por filtración
y se concentró a vacío. El compuesto del título se obtiene como un
sólido ligeramente amarillo (12,5 g) después de la cromatografía en
gel de sílice [éter de petróleo/acetato de etilo (7:3)]. TLC, gel de
sílice (placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo (7:3),
R_{f} = 0,23.
Se añadió lentamente NaBH_{4} (550 mg, 14,53
mmoles) a una disolución de
2-acetamido-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
(3,0 g, 14,34 mmoles) [M. Grossa, F. Wessely Monatsh. Chem.
1966, 97, 1384-1390] en metanol (80 ml). Tras
agitar durante 10 minutos, la suspensión se vertió sobre una
disolución acuosa de HCl 0,1 N (50 ml), y entonces se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se separaron por filtración y se
concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó por medio de
cromatografía con acetato de etilo puro, y produjo el compuesto del
título como un sólido incoloro (2,2 g). TLC, gel de sílice (placas
de vidrio), acetato de etilo, R_{f} = 0,19.
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (40 ml),
a 0ºC con agitación, a una suspensión de alcohol
2-acetamido-3-hidroxi-4-metoxibencílico
(2,5 g, 12,0 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml). Después de
que la mezcla de reacción se calentó hasta RT, se agitó durante 1
h, y entonces se agitó a 50ºC durante 1,5 h adicionales. La
disolución de la reacción se concentró a vacío, y entonces se
coevaporó con tolueno (3 veces). El residuo obtenido se disolvió en
una mezcla de tolueno y DMF (8:1, 45 ml), y se añadió gota a gota a
una disolución de KCN (1,0 g, 15,4 mmoles) en
18-corona-6 (4,07 g, 15,4 mmoles) y
DMF absoluta (55 ml). La disolución de la reacción se agitó toda la
noche a RT, y entonces se vertió en una disolución acuosa
semiconcentrada de NaCl, se extrajo con acetato de etilo (5 veces),
se secó sobre MgSO_{4}, se separó por filtración y se concentró a
vacío. Para una purificación adicional, el producto bruto se filtró
a través de una columna de gel de sílice [éter de petróleo/acetato
de etilo (6:4)]. El compuesto del título se obtiene como cristales
incoloros (1,28 g). TLC, gel de sílice (placas de vidrio), éter de
petróleo/acetato de etilo (6:4), R_{f} = 0,32.
Se disolvió a RT
2-amino-3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(3,0 g, 17,95 mmoles) en una mezcla de piridina (50 ml) y anhídrido
isobutírico (50 ml). La disolución se agitó a 100ºC durante 1,5 h.
La disolución de la reacción se vertió entonces en una mezcla de
hielo y disolución acuosa semiconcentrada de NaCl (1:1), se extrajo
con acetato de etilo (5 veces), se secó sobre MgSO_{4}, se separó
por filtración y se concentró a vacío. El
2-isopropilamido-3-isopropilcarboniloxi-4-metoxibenzaldehído
obtenido se disolvió en metanol absoluto (80 ml), y se agitó a RT
durante 1 h con metóxido sódico (14,6 ml de una disolución 5,5
molar en metanol absoluto). La disolución de la reacción se vertió
entonces sobre una disolución acuosa semiconcentrada de cloruro
amónico, se extrajo con acetato de etilo (5 veces), se secó sobre
MgSO_{4}, se separó por filtración y se concentró a vacío. El
compuesto del título se obtiene tras la cromatografía en gel de
sílice [éter de petróleo/acetato de etilo (7:3)] como un sólido
ligeramente amarillo (920 mg). TLC, gel de sílice (placas de
vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo (7:3), R_{f} =
0,39.
Se añadió lentamente NaBH_{4} (145 mg, 3,83
mmoles) a una disolución de
2-isopropilamido-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehído
(900 mg, 3,79 mmoles) en metanol (25 ml). Después de agitar durante
10 minutos, la suspensión se vertió sobre una disolución acuosa al
0,1 N de HCl (20 ml), y entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
MgSO_{4}, se separaron por filtración y se concentraron a vacío.
El residuo obtenido se purificó por medio de cromatografía con éter
de petróleo/acetato de etilo (6:4). El compuesto del título se
obtiene como un sólido incoloro (820 mg). TLC, gel de sílice
(placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo (6:4), R_{f}
= 0,30.
Se añadió lentamente, a 0ºC con agitación,
cloruro de tionilo (12 ml) a una suspensión de alcohol
2-isopropilamido-3-hidroxi-4-metoxibencílico
(800 mg, 3,34 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} anhidro (9 ml). Después de
que la mezcla de reacción se calentó hasta RT, se agitó durante 1 h
y entonces se agitó a 50ºC durante 2 h adicionales. La disolución
de la reacción se concentró a vacío y entonces se coevaporó con
tolueno (3 veces). El residuo obtenido se disolvió en DMF (15 ml),
y se añadió gota a gota a una disolución de KCN (282 mg, 4,34
mmoles) en 18-corona-6 (1,15 g, 4,34
mmoles) y DMF absoluta (15 ml). La disolución de la reacción se
agitó toda la noche a RT, y entonces se vertió en una disolución
acuosa semiconcentrada de NaCl, se extrajo con acetato de etilo (5
veces), se secó sobre MgSO_{4}, se separó por filtración y se
concentró a vacío. Para una purificación adicional, el producto
bruto se filtró a través de una columna de gel de sílice [éter de
petróleo/acetato de etilo (7:3)]. El compuesto del título se
obtiene como cristales incoloros (550 mg). TLC, gel de sílice
(placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo (7:3), R_{f}
= 0,50.
Se calentó hasta 65ºC durante 10 min. una
disolución de 0,65 g (2,82 mmoles) de
2-isopropil-7-metoxibenzoxazol-4-ilacetonitrilo
y 0,13 ml de Tritón B en 17 ml de tetrahidrofurano absoluto, y
entonces se añadieron gota a gota a 45ºC 2,45 ml (31,4 mmoles) de
acrilato de metilo. La disolución se calentó a reflujo durante 2 h.
Tras enfriar, el disolvente se concentró a vacío, y el residuo se
recogió en 30 ml de acetato de etilo, y se extrajo con disolución
semisaturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. La cromatografía en
columna dio el compuesto del título (0,75 g) como un aceite
incoloro. TLC, gel de sílice (placas de vidrio), éter de
petróleo/acetato de etilo (8:2), R_{f} = 0,54.
Se añadieron 0,21 g (5,20 mmoles) de hidruro de
sodio (fuerza de 60% en parafina) a una disolución de 0,75 g (1,86
mmoles) del compuesto preparado según el procedimiento A7 en 18 ml
de 1,2-dimetoxietano, y la mezcla se agitó a
reflujo durante 2 h. Entonces se dejó enfriar hasta RT, se añadieron
2 ml de metanol y después 5 ml de ácido clorhídrico 1 N, y la
mezcla se trató entonces con 50 ml de agua destilada, y se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad a vacío.
El compuesto del título (0,69 g) se obtiene como cristales
incoloros mediante cromatografía en columna. TLC, gel de sílice
(placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo (8:2), R_{f}
= 0,46, p.f. 150ºC.
Se disolvió
2-trimetilsilil-1,3-ditiano
(2,1 ml, 11,01 mmoles) en THF absoluto (56 ml), y se enfrió hasta
-70ºC con agitación. Entonces se añadió lentamente gota a gota, en
una atmósfera de nitrógeno, una disolución de
n-butil-litio en
n-hexano (6,9 ml, 11,1 mmoles de una disolución 1,6
molar), por medio de una jeringuilla de vidrio, y la mezcla se
agitó a -45ºC durante 30 min. adicionales. Tras enfriar hasta -70ºC
nuevamente, se añadió lentamente, gota a gota, una disolución de
4-ciano-4-(2-isopropil-7-metoxibenzoxazol-4-il)ciclohexanona
(1,5 g, 4,80 mmoles, compuesto 3) en THF absoluto (33 ml). La
mezcla se agitó a -70ºC durante 1 h, y entonces se calentó
lentamente hasta RT (alrededor de 2 h). Para el tratamiento, la
disolución de la reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y
se extrajo (2 veces) con ácido clorhídrico 0,1 N (80 ml). La fase
orgánica se secó usando sulfato de magnesio, se separó por
filtración y se concentró a vacío. La cromatografía en columna da
el compuesto del título (1,34 g) como un sólido incoloro. TLC, gel
de sílice (placas de vidrio), éter de petróleo/acetato de etilo
(85:15), R_{f} = 0,6.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente
utilizables. Como inhibidores selectivos de fosfodiesterasas (PDE)
nucleotídicas cíclicas (principalmente de tipo 4), son adecuados,
por un lado, como compuestos terapéuticos bronquiales (para el
tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias, teniendo en
cuenta su acción dilatadora pero también teniendo en cuenta su
acción elevadora del ritmo respiratorio o de la frecuencia
respiratoria) y para la eliminación de la disfunción eréctil,
teniendo en cuenta la acción vasodilatadora, pero por otro lado
especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de
naturaleza inflamatoria, por ejemplo de las vías respiratorias
(profilaxis del asma), de la piel, del sistema nervioso central,
del intestino, de los ojos y de las articulaciones, que están
mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador
de plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como
leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleuquinas,
quimioquinas, alfa-, beta- y gamma-interferón,
factor de necrosis tumoral (TNF), o radicales oxigenados y
proteasas. En este contexto, los compuestos según la invención se
distinguen por una baja toxicidad, una buena absorción entérica (una
elevada biodisponibilidad), un amplio espectro terapéutico y la
ausencia de efectos secundarios significativos.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de
PDE, los compuestos según la invención se pueden emplear como
compuestos terapéuticos en medicina para seres humanos y en
medicina veterinaria, en las que se pueden usar, por ejemplo, para
el tratamiento y profilaxis de las siguientes enfermedades:
trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias (en
particular trastornos inflamatorios e inducidos por alérgenos) de
origen diverso (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial,
enfisema, COPD); dermatosis (especialmente de naturaleza
proliferativa, inflamatoria y alérgica), tales como, por ejemplo,
psoriasis (vulgaris), eccema de contacto tóxico y alérgico, eccema
atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemadura solar, prurito
en el área anogenital, alopecia circunscrita, cicatriz
hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y
de áreas amplias, acné endógeno y exógeno, acné rosácea y otros
trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel;
trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y de
leucotrienos, es decir, por ejemplo, trastornos del tipo artrítico
(artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros
estados artríticos), trastornos del sistema inmunitario (SIDA,
esclerosis múltiple), reacciones de injerto frente a hospedante,
reacciones de rechazo de transplante, síntomas de choque [choque
séptico, choque endotóxico, septicemia por
Gram-negativas, síndrome de choque tóxico y ARDS
(síndrome de dificultad respiratoria del adulto)] y también
inflamaciones generalizadas en el área gastrointestinal (enfermedad
de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en
reacciones inmunológicas defectuosas, alérgicas y/o crónicas, en el
área de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y las
regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, por
ejemplo, rinitis/sinusitis alérgica, rinitis/sinusitis crónica,
conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también
trastornos del corazón que se pueden tratar mediante inhibidores de
PDE, tales como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, o trastornos
que se pueden tratar teniendo en cuenta la acción relajante de
tejidos de los inhibidores de PDE, tales como, por ejemplo,
disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en
relación con piedras en el riñón. Además, los compuestos según la
invención se pueden emplear para el tratamiento de diabetes
insípida, y trastornos en relación con perturbaciones del
metabolismo cerebral, tales como, por ejemplo, senilidad cerebral,
demencia senil (demencia de Alzheimer), demencia multiinfarto, o,
como alternativa, trastornos del SNC, tales como, por ejemplo,
depresiones o demencia arteriosclerótica.
Un objeto adicional de la invención es un
procedimiento para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres
humanos, que padecen una de las enfermedades anteriormente
mencionadas. El procedimiento comprende administrar al mamífero
enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz y farmacológicamente
tolerable de uno o más de los compuestos según la invención.
Un aspecto adicional de la invención son los
compuestos según la invención para uso en el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades
mencionadas.
La invención se refiere igualmente al uso de los
compuestos según la invención para la producción de medicamentos
que se emplean para el tratamiento y/o profilaxis de las
enfermedades mencionadas.
Un objeto adicional de la invención son
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades
mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos según la
invención.
Un objeto adicional de la invención es un
producto comercial que consta de un envase secundario habitual, un
envase primario que contiene el medicamento (por ejemplo una
ampolla o un paquete de blíster) y, si se desea, un folleto
informativo adjunto, mostrando el medicamento una acción antagónica
frente a fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4 (PDE4) y
conduciendo a una disminución de los síntomas de las enfermedades
que están relacionadas con fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas
de tipo 4, y estando indicada la idoneidad del medicamento para la
profilaxis o tratamiento de enfermedades que están relacionadas con
fosfodiesterasas nucleotídicas cíclicas de tipo 4 en el envase
secundario y/o en la hoja informativa adjunta del producto
comercial, y conteniendo el medicamento uno o más compuestos de la
fórmula I según la invención. El envase secundario, el envase
primario que contiene el medicamento, y la hoja informativa
incluida, corresponden de otro modo a lo que la persona experta en
la técnica consideraría como un estándar para medicamentos de este
tipo.
Los medicamentos se preparan mediante
procedimientos conocidos per se y familiares para la persona experta
en la técnica. Como medicamentos, los compuestos según la invención
(= compuestos activos) se usan como tales, o preferiblemente en
combinación con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas,
supositorios, parches, emulsiones, suspensiones, geles o
disoluciones, estando el contenido de compuesto activo
ventajosamente entre 0,1 y 95%.
Los auxiliares que son adecuados para la
formulación farmacéutica deseada son familiares para la persona
experta en la técnica en base a su conocimiento experto. Además de
disolventes, agentes formadores de geles, bases para ungüentos y
otros excipientes para compuestos activos, es posible usar, por
ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes,
solubilizantes o promotores de la permeación.
Para el tratamiento de trastornos del conducto
respiratorio, los compuestos según la invención se administran
también preferiblemente mediante inhalación. Para esto, se
administran directamente como un polvo (preferiblemente en forma
micronizada) o mediante nebulización de disoluciones o suspensiones
que los contienen. Con respecto a las preparaciones y formas de
administración, se hace referencia, por ejemplo, a los detalles en
la Patente Europea 163.965.
Para el tratamiento de las dermatosis, los
compuestos según la invención se administran, en particular, en
forma de aquellos medicamentos que son adecuados para la aplicación
tópica. Para la producción de los medicamentos, los compuestos
según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente
con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan
posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las
formulaciones farmacéuticas adecuadas que se pueden mencionar son,
por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones,
aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o
disoluciones.
Los medicamentos según la invención se producen
mediante procedimientos conocidos per se. La dosis de los compuestos
activos es del orden de magnitud habitual para inhibidores de PDE.
De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como, por
ejemplo, ungüentos), para el tratamiento de dermatosis, contienen
los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo,
0,1-99%. La dosis para la administración mediante
inhalación está habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis
habitual en el caso de terapia sistémica (p.o. o i.v.) está entre
0,03 y 3 mg por kilo por día.
En la investigación de la inhibición de PDE4 a
nivel celular, es de particular importancia la activación de
células inflamatorias. Un ejemplo que se puede mencionar es la
producción de superóxido, inducida por FMLP
(N-formil-metionil-leucilfenil-alanina),
de granulocitos neutrófilos, que se puede medir como
quimioluminiscencia potenciada por luminol [Mc Phail LC, Strum, SL,
Leone PA y Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism.
En "Immunology Series" 1992, 57,
47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New
York-Basilea-Hong Kong)].
Las sustancias que inhiben la quimioluminiscencia
y la secreción de citoquinas y la secreción de mediadores
proinflamatorios en células inflamatorias, en particular
granulocitos neutrófilos y eosinófilos, linfocitos T, monocitos y
macrófagos, son aquellas que inhiben PDE4. Esta isoenzima de las
familias de fosfodiesterasas está particularmente representada en
granulocitos. Su inhibición conduce a un aumento de la
concentración de AMP cíclico intracelular, y de este modo a la
inhibición de la activación celular. La inhibición de PDE4 mediante
las sustancias según la invención es, de este modo, un indicador
central de la supresión en procesos inflamatorios. (Giembycz
MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase
inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the
treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992,
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En "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402,
Birkhäuser Verlag Basilea 1991; Schudt C et al., Influence
of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil
functions and levels of cAMP and Ca;
Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991,
344, 682-690; Tenor H y Schudt
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pharmacological methods. En "Phosphodiesterase inhibitors",
21-40, "The Handbook of Immunopharmacology",
Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic and
functional aspects of dual-selective
PDE3/4-inhibitors. En "Phosphodiesterase
inhibitors", 147-160, "The Handbook of
Immunopharmacology, Academic Press, 1996)".
El ensayo de actividad se llevó a cabo según el
método de Bauer y Schwabe, que se adaptó para placas de microtítulo
(Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharmacol. 1980,
311, 193-198). En este ensayo, la reacción de
PDE tiene lugar en la primera etapa. En una segunda etapa, el
5'-nucleótido resultante se escinde mediante una
5'-nucleotidasa del veneno de serpiente de Crotalus
atrox, para dar el nucleósido sin cargar. En la tercera etapa, el
nucleósido se separa, en columnas de intercambio iónico, del
sustrato cargado que queda. Las columnas se eluyen directamente en
miniviales a los que se añaden adicionalmente 2 ml de fluido para
contador de centelleo para el recuento usando 2 ml de formiato de
amonio 30 mM (pH 6,0).
Los valores inhibidores determinados para los
compuestos según la invención [concentración inhibidora como -log
IC_{50} (mol/l)] resulta de la siguiente Tabla A, en la que los
números de los compuestos corresponden a los números de los
ejemplos.
| Inhibición de la actividad de PDE4 | |
| Compuesto | -log IC_{50} |
| 1 | 6,87 |
| 2 | 7,86 |
| 3 | 6,96 |
| 4 | 7,77 |
| 5 | 6,46 |
| 6 | 7,69 |
| 7 | 7,65 |
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la
que:
R1 es alcoxi C1-6, cicloalcoxi
C3-7,
cicloalquil(C3-7)metoxi, benciloxi, o
alcoxi C1-4 completa o predominantemente sustituido
con flúor,
R2 es hidrógeno, alquilo C1-7,
cicloalquilo C3-7,
cicloalquil(C3-7)metilo o
alcoxi(C1-4)alquilo
C1-4,
R3 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, ciano,
etinilo, carboxilo, alcoxi C1-4 o alcoxicarbonilo
C1-4,
A es B, -CH(R4)-, >C=O o
>C=N-R5, en los que
B es oxígeno (-O-), imino (-NH-), sulfinilo
(-S(O)-), sulfonilo (-S(O)_{2}-) o
carbonilimino (-C(O)NH-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo
C1-4, aminocarbonilo, mono- o
dialquil(C1-4)aminocarbonilo,
hidroxiaminocarbonilo (-C(O)NHOH) o
alcoxi(C1-4)aminocarbonilo,
R5 es hidroxilo o
alquil(C1-4)carboniloxi,
o las sales de este compuesto.
2. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
R1 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi
C3-5, o alcoxi C1-2 completa o
predominantemente sustituido con flúor,
R2 es alquilo C1-4, cicloalquilo
C3-5,
cicloalquil(C3-5)metilo o
alcoxi(C1-2)alquilo
C1-2,
R3 es hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxi
C1-2 o alcoxicarbonilo C1-2,
A es B, -CH(R4)-, >C=O o
>C=N-R5, en los que
B es oxígeno (-O-), sulfinilo (-S(O)-),
sulfonilo (-S(O)_{2}-) o carbonilimino
(-C(O)NH-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo
C1-4, o aminocarbonilo,
R5 es hidroxilo o
alquil(C1-4)carboniloxi,
o las sales de este compuesto.
3. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es alquilo C1-4 o cicloalquilo
C3-5,
R3 es hidroxilo, ciano o metoxi,
A es B, -CH(R4)- o >C=O, en los que
B es oxígeno (-O-) o sulfonilo
(-S(O)_{2}-),
R4 es hidroxilo, carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
o las sales de este compuesto.
4. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
R1 es alcoxi C1-4,
R2 es alquilo C1-4,
R3 es ciano,
A es B, -CH(R4)- o >C=O, en los que
B es oxígeno (-O-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
o las sales de este compuesto.
5. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
R1 es metoxi,
R2 es metilo o isopropillo,
R3 es ciano,
A es B, -CH(R4)- o >C=O,
B es oxígeno (-O-) y
R4 es hidroxilo, carboxilo, metoxicarbonilo o
aminocarbonilo,
o las sales de este compuesto.
6. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
R1 es metoxi,
R2 es metilo o isopropilo,
R3 es ciano,
A es oxígeno (-O-),
y las sales de este compuesto.
7. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, para uso en el tratamiento de enfermedades.
8. Un medicamento que comprende uno o más
compuestos según la reivindicación 1, junto con los auxiliares y/o
excipientes farmacéuticos habituales.
9. El uso de compuestos según la reivindicación
1, para la producción de medicamentos para el tratamiento de
trastornos de las vías respiratorias.
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