DE69717827T2

DE69717827T2 - Benzofuran-4-carboxamide

Info

Publication number: DE69717827T2
Application number: DE69717827T
Authority: DE
Inventors: Hermann Amschler; Rolf Beume; Dieter Flockerzi; Dietrich Haefner; Armin Hatzelmann; Hans-Peter Kley; Beate Schmidt; Christian Schudt; Ulrich Thibaut; Wolf-Ruediger Ulrich
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2017-08-14
Also published as: AU4454597A; WO1998007715A1; DK0923568T5; WO1998007715A9; US6211203B1; JP4309475B2; DE69717827D1; CY2458B1; ATE229516T1; EP0923568B9; DK0923568T3; EP0923568A1; JP2000516932A; ES2188983T4; PT923568E; ES2188983T3; EP0923568B1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Benzofuran-4-carboxamide, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.

Bekannter technischer Hintergrund

In der internationalen Patentanmeldung WO92/12961 werden Benzamide mit PDE-hemmenden Eigenschaften beschrieben. - In der internationalen Patentanmeldung WO93/25517 werden trisubstituierte Phenylderivate als selektive PDE IV-Hemmer offenbart. - In der internationalen Patentanmeldung WO94/02465 werden Inhibitoren der c-AMP Phosphodiesterase und des TNF beschrieben. - In der internationalen Patentanmeldung WO95/01338 werden fluoralkoxysubstituierte Benzamide und ihre Verwendung als Zyklisch-Nucleotid Phosphodiesterase Inhibitoren beschrieben. - In der internationalen Patentanmeldung WO96/03399 werden Dihydrobenzofuran-carboxamide als selektive PDE IV-Hemmer offenbart. In der internationalen Patentanmeldung WO97/20833 werden Benzofuran-carboxamide und -sulfonamide als Hemmstoffe der Phosphodiesterase IV offenbart.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, dass die nachfolgend näher beschriebenen neuen Benzofuran-4-carboxamide überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R3, R4 und R5 substituiertes Phenyl oder durch R6, R7, R8 und R9 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R3 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkylcarbonylamino,
R4 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R5 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino,
R7 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R8 Wasserstoff oder Halogen und
R9 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R3, R4 und R5 substituiertes Phenyl oder durch R6, R7, R8 und R9 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R3 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkylcarbonylamino,
R4 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R5 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,
R6 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino,
R7 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,
R8 Wasserstoff oder Halogen und
R9 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und in denen R2 nicht Ethyl oder 2,2-Dimethylpropyl bedeutet, wenn R1 Methoxy bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
1-2C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen Ethylrest oder bevorzugt einen Methylrest enthält.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy seien beispielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkylreste Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl genannt.
3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Bevorzugt seien die 3-5C-Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl genannt.
Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend, genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH&sub3;O-CO-)und der Ethoxycarbonylrest (CH&sub3;CH&sub2;O-CO-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetylrest (CH&sub3;CO-) genannt.
1-4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH&sub3;CO-O-) genannt.
Als Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste seien beispielsweise der Methylamino-, der Dimethylamino- und der Diethylaminorest genannt.
Als 1-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Acetylamidorest (-NH-CO-CH&sub3;) genannt.
Die Substituenten R3, R4 und R5 können in jeder beliebigen Position und Kombination an den Phenylrest angeknüpft sein. Als beispielhafte, durch R3, R4 und R5 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Acetylphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Diethylamino-2-methylphenyl, 4-Brom-2-trifluormethylphenyl, 2-Carboxy-5-chlorphenyl, 3,5-Dichlor- 2-hydroxyphenyl, 2-Brom-4-carboxy-5-hydroxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphenyl, 4-Cyan-2-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxy-4- methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2,6-Dichlor-4-cyanphenyl, 2,6-Dichlor-4-aminophenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl, 4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl, 4-Carboxyphenyl und 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl genannt.
Die Substituenten R6, R7, R8 und R9 können in jeder beliebigen Position und Kombination an den Pyridylring angeknüpft sein. Als beispielhafte, durch R6, R7, R8 und R9 substituierte Pyridylreste seien die Reste 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Diaminopyrid-3-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 4-Methylpyrid-2-yl, 5-Hydroxypyrid-2-yl, 4-Chlorpyrid-3-yl, 3-Chlorpyrid-2-yl, 3-Chlorpyrid-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 3,5-Dibrompyrid-4-yl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-3-yl, 3,5-Dimethylpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl und 2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl genannt.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R3, R4 und R5 substituiertes Phenyl oder durch R6, R7, R8 und R9 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R3 Halogen, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R4 Wasserstoff oder Halogen,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Halogen,
R7 Wasserstoff oder Halogen, und
R8 und R9 Wasserstoff bedeuten,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Bevorzugt hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
Ar Phenyl, Pyridyl, durch R3, R4 und R5 substituiertes Phenyl oder durch R6, R7, R8 und R9 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei
R3 Halogen, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl,
R4 Wasserstoff oder Halogen,
R5 Wasserstoff oder Halogen,
R6 Halogen,
R7 Wasserstoff oder Halogen, und
R8 und R9 Wasserstoff bedeuten,
und in denen R2 nicht Ethyl oder 2,2-Dimethylpropyl bedeutet, wenn R1 Methoxy bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl bedeutet, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Besonders bevorzugt hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
und in denen R2 nicht Ethyl bedeutet, wenn R1 Methoxy bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
R1 Difluormethoxy und
R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl
oder
R1 Methoxy und
R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl
oder
R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy und
R2 Methyl, Isopropyl oder Cyclopentyl bedeutet und
Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen, die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
R1 Difluormethoxy,
R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl
oder
R1 Methoxy,
R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 4-Pyridyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl oder
R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy und
R2 Methyl, Isopropyl oder Cyclopentyl und
Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 4-Pyridyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen, die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I -je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine Abgangsgruppe wie z. B. Halogen bedeutet.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine und deren Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen H&sub2;N-Ar, worin Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und dass man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze und/oder erhaltene Pyridine in die N-Oxide und gewünschtenfalls anschließend in die Salze überführt, oder dass man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen überführt. Gewünschtenfalls können erhaltene Verbindungen der Formel I durch Derivatisierung in weitere Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Dies kann z. B. so wie in den Beispielen beschrieben durch die Verseifung von Estergruppen zu den entsprechenden Säuren geschehen.
Welche Abgangsgruppen X geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Beispielsweise wird von geeigneten Säurehalogeniden der Formel II (X = Cl oder Br) ausgegangen. Im übrigen erfolgt die Umsetzung beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, oder auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z. B. so, wie in der internationalen Patentanmeldung WO 92/12961 beschrieben).
Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z. B. mit Hilfe von m-Chlorperoxibenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, dass man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die Amine H&sub2;N-Ar, worin Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, sind entweder bekannt, oder sie können auf eine dem Fachmann bekannte Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, lassen sich durch Anwendung dem Fachmann bekannter Methoden aus entsprechenden Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt) herstellen. Hat X in der Formel II die Bedeutung Chlor, kann dies beispielsweise so wie in den Beispielen beschrieben, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Thionylchlorid geschehen.
Verbindungen der Formel III sind aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt) oder aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt) zugänglich.
Beispielsweise werden Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkalihydroxiden (gegebenenfalls unter Zusatz von Wasserstoffperoxid) verseift oder entsprechend substituierte Verbindungen der Formel IV, in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen III oxidiert (z. B. so, wie in J. Org. Chem. 1986, 51, 569-571 beschrieben).
Die Verbindungen der Formeln IV und V, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind durch eine Cäsiumfluorid-vermittelte Claisen-Umlagerung der entsprechend substituierten Verbindungen der Formel VI (siehe beigefügtes Formelblatt) zugänglich (z. B. so, wie in Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(5), 1148-1153 und Chem. Pharm. Bull. 1992, 40(8), 2002-2006 beschrieben). In den Verbindungen der Formel VI hat R1 die oben angegebene Bedeutung und R12 steht für Cyano oder Formyl. Die Substituenten R10 und R11 formen gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind nach der Claisen-Umlagerung zu den Verbindungen der Formeln IV und V den entsprechenden Substituenten R2.
Die Verbindungen der Formel V können auch aus den entsprechend substituierten Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit Hydroxylamin in Ameisensäure erhalten werden (z. B. so, wie in Synthesis 1979, 2, 112-113 beschrieben).
Die Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können auf dem Fachmann bekannte Weise, wie z. B. in Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6405-6408 beschrieben, hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formeln I und II, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, Sdp. für Siedepunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.

Beispiele

Endprodukte

1. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-7-methoxy-2-methyl-benzofuran-4-carboxamid

Zu einer Lösung von 4,1 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin in 50 ml Tetrahydrofuran wurden in kleinen Portionen 1,5 g Natriumhydrid (80%ig) zugesetzt und die Suspension bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung ca. 0,5 h gerührt. Parallel dazu wurden 4,1 g 7-Methoxy-2-methyl-benzofuran-4-carbonsäure mit 7,25 ml Thionylchlorid in 40 ml Toluol bei 80ºC 3 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurden ca. 20 ml Toluol zugesetzt und die Lösung erneut im Vakuum eingedampft. Anschließend wurde der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und diese Lösung bei RT in die vorbereitete Suspension eingetropft. Nach beendigter Reaktion wurde die Mischung in ca. 200 ml Eiswasser eingerührt, mit 30 ml 2 N Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Petroleumbenzin (Sdp. 50-80ºC) kristallisiert: Schmp. 233ºC.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Benzofuran-4-carbonsäuren der Formel III mit 4-Amino-3,5-dichlorpyridin bzw. 4-Aminopyridin analog Beispiel 1 die. nachfolgend beschriebenen Endprodukte:

2. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-7-methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carboxamid

Schmp. 193ºC.

3. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-7-ethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carboxamid

Schmp. 180ºC.

4. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-7-difluormethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carboxamid

Schmp. 157ºC.

5. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-2-cyclopentyl-7-methoxy-benzofuran-4-carboxamid

Schmp. 174-175ºC.

6. 7-Methoxy-2-(1-methylethyl)-N-(4-pyridyl)-benzofuran-4-carboxamid

Schmp. 186ºC.

7. N-(2,6-Dichlor4-methoxycarbonylphenyl)-7-methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4- carboxamid

Zu einer Lösung von 4,4 g Methyl-(4-amino-3,5-dichlorbenzoat) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 2,0 g Triethylamin zugesetzt und gerührt (Lösung 1). Parallel dazu wurden 4,7 g 7-Methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonsäure mit 10,0 ml Thionylchlorid in 40 ml Toluol bei 80ºC 3 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurden ca. 20 ml Toluol zugesetzt und die Lösung erneut im Vakuum eingedampft. Anschließend wurde der Rückstand in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und diese Lösung bei RT in die vorbereitete Lösung 1 eingetropft. Nach beendigter Reaktion wurde die Mischung in ca. 200 ml Eiswasser eingerührt mit 30 ml 2 N Salzsäure versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol kristallisiert: Schmp. 175ºC.
Aus der entsprechend substituierten Benzofuran-4-carbonsäure der Formel III wurde die folgende Verbindung entsprechend dem Beispiel 7 hergestellt:

8. N-(2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl)-7-difluormethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran- 4-carboxamid

Schmp. 186ºC.

9. N-(2,6-Dichlor-4-carboxyphenyl)-7-methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-carboxamid

3,7 g N-(2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl)-7-methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carboxamid werden in 20 ml Diethylenglycol und 30 ml Wasser, in dem 0,41 g Ätznatron gelöst sind, 15 Min. am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit 2 N Schwefelsäure bis pH 2 angesäuert. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird auf einer Nutsche abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im Vakuum getrocknet: Schmp. 279ºC.
Entsprechend Beispiel 9 wird die Verbindung des Beispiels 8 verseift:

10. N-(2,6-Dichlor-4-carboxyphenyl)-7-difluormethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carboxamid

Schmp. 272ºC.

Ausgangsverbindungen

A. 7-Difluormethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonsäure

Zu 1,6 g 7-Difluormethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbaldehyd und 0,83 g Amidoschwefelsäure gelöst in 15 ml Eisessig wird eine Lösung von 0,88 g Natriumchlorit in 5 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 15 und 20ºC gehalten wird. Man rührt noch 1 h und gießt die Mischung anschließend in 150 ml Eiswasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser säurefrei. Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in halbkonzentriertem, wässrigen Ammoniak, extrahiert die wässrige Lösung mit Toluol und säuert sie mit 2 N Salzsäure bis pH 1-2 an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im Vakuum getrocknet: Schmp. 169ºC.
In gleicher Weise wird ausgehend vom entsprechenden Benzofuran-4-carbaldehyd der Formel IV hergestellt:

8. 7-Methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonsäure

Schmp. 166ºC.

C. 7-Ethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonsäure

0,5 g 7-Ethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonitril werden in einer Lösung von 10 ml n-Butanol, 30 ml Natronlauge (50%ig) und 2,5 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) 5 h am Rückfluss gekocht. Anschließend wird die Mischung mit Eiswasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und im Vakuum getrocknet: Schmp. 186ºC.
In gleicher Weise werden ausgehend von entsprechenden Benzofuran-4-carbonitrilen der Formel V hergestellt:

D. 7-Methoxy-2-methyl-benzofuran-4-carbonsäure

Schmp. 247ºC.

E. 7-Methoxy-2-cyclopentyl-benzofuran-4-carbonsäure

Schmp. 170-171ºC.

F. 7-Difluormethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbaldehyd

5,5 g 4-Difluormethoxy-3-(2-methyl-3-butin-2-yloxy)-benzaldehyd werden mit 7,2 g Cäsiumfluorid unter Stickstoff-Begasung 12 h in 30 ml N,N-Diethylanilin am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird nach dem Abkühlen in 300 ml 4 N Salzsäure eingerührt, die entstehende Emulsion dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man die Titelverbindung als Öl.
In gleicher Weise werden ausgehend von den entsprechenden Benzaldehyden der Formel VI hergestellt:

6. 7-Methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbaldehyd

Öl.

H. 7-Methoxy-2-cyclopentyl-benzofuran-4-carbaldehyd

Öl.

I. 7-Methoxy-2-methyl-benzofuran-4-carbaldehyd

Schmp. 69ºC.

J. 7-Methoxy-2-methyl-benzofuran-4-carbonitril

27,6 g 7-Methoxy-2-methyl-benzofuran-4-carbaldehyd werden mit 11,6 g Hydroxylamin und 19,7 g Natriumformiat in 250 ml Ameisensäure 1,5 h am Rückfluss gekocht. Man rührt die abgekühlte Lösung in in ca. 1,5 l Eiswasser, saugt den Niederschlag über eine Fritte ab, wäscht ihn mit Wasser säurefrei und trocknet ihn im Vakuum: Schmp. 103ºC.
In gleicher Weise wird ausgehend vom entsprechenden Benzofuran-4-carbaldehyd der Formel tV hergestellt:

K. 2-Cyclopentyl-7-methoxy-benzofuran-4-carbonitril

Öl.

L. 7-Methoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonitril

5,3 g 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzonitril und 5,3 g Cäsiumfluorid werden unter Stickstoffbegasung 12 h in 30 ml N,N-Diethylanilin am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird nach dem Abkühlen in 300 ml 4 N Salzsäure eingerührt, die entstehende Emulsion dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt, über geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhält man die Titelverbindung als Öl.
In gleicher Weise wird ausgehend von 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-ethoxybenzonitril hergestellt:

M. 7-Ethoxy-2-(1-methylethyl)-benzofuran-4-carbonitril

Öl.

N. 4-Difluormethoxy-3-(2-methyl-3-butin-2-yloxy)-benzaldehyd

Lösung 1:

19,0 g 2-Methyl-3-butin-2-ol werden unter Stickstoffbegasung in 60 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit Eis/Kochsalz auf -5ºC gekühlt, 22,8 g 1,8-Diazabicyclo(5,4,0)undec-7-en (DBU) zugegeben, die Mischung 10 Min. bei -5ºC gerührt und anschließend 24,4 g Trifluoressigsäureanhydrid so zugetropft, dass die Temperatur der Lösung unter 0ºC gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung für weitere 30 Min. bei -5º bis -2ºC gerührt.

Lösung 2:

18,1 g 4-Difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehyd werden unter Stickstoffbegasung in 60 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit Eis/Kochsalz auf -5ºC gekühlt, 0,01 g Kupfer-(I)-chlorid und 19,8 g DBU zugegeben und die Mischung bei -5ºC weitere 30 Min. gerührt.
Lösung 1 wird nun unter Rühren bei -5ºC während 40 Min. in die Lösung 2 eingetropft und die Mischung bei 0ºC 5 h gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol- Extrakte werden nacheinander mit dreimal 50 ml 1 N Salzsäure, zweimal 50 ml 1 N Natronlauge, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich mit 50 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über geglühtem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit einer Mischung von Cyclohexan/Ethanol (97 : 3) chromatographiert. Man erhält nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen 4-Difluormethoxy-3-(2-methyl-3-butin-2-yloxy)-benzaldehyd als Öl.
In gleicher Weise werden entsprechend Beispiel M 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd bzw. 4-Ethoxy-3-hydroxybenzaldehyd mit entsprechenden 1-Ethinylalkoholen umgesetzt:

O. 3-(2-Methyl-3-butin-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd

Öl.

P. 3-(1-Ethinylcyclopentyloxy)-4-methoxybenzaldehyd

Schmp. 91,5-93ºC.

Q. 4-Methoxy-3-(2-propin-1-yloxy)-benzaldehyd

Schmp. 74,5ºC.
In gleicher Weise werden aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzonitril bzw. 4-Ethoxy-3-hydroxybenzonitril die folgenden Benzonitrile der Formel VI hergestellt:

R. 3-(1,1-Dimethylprop-2-in-1-yloxy)-4-methoxybenzonitril

Schmp. 103ºC.

S. 4-Ethoxy-3-(1,1-dimethylprop-2-in-1-yloxy)-benzonitril

Schmp. 60ºC.

T. 3-(1-Ethinyl-1-cyclopentyloxy)-4-methoxybenzonitril

Schmp. 67ºC.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung) und zur Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund der gefäßdilatierenden Wirkung, andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen-aktivierender Faktor), Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfügbarkeit), eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose), Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der gewebsrelaxierenden Wirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im nen, wie beispielsweise erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen; oder auch Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise Depressionen oder arteriosklerotische Demenz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1-99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,01 und 1 mg pro Sprühstoß. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwischen 0,1 und 200 mg pro Anwendung.

Biologische Untersuchungen

Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenyl- alanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemolumineszenz gemessen werden kann. [Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S. The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
Substanzen, welche die Chemolumineszenz sowie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren an Entzündungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen: (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041-2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379-402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 1993, 230, 9-14).

1. Hemmung der PDE IV-Aktivität

Methodik

Der Aktivitätstest wurde nach der Methode von Bauer und Schwabe durchgeführt, die auf Mikrotiterplatten adaptiert wurde (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193-198). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zweiten Schritt wird das entstandene 5'-Nukleotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangengiftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nukleosid auf Ionenaustauschsäulen vom verbliebenen geladenen Substrat getrennt. Die Säulen werden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflüssigkeit zur Zählung gegeben wird.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle A, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen. Tabelle A Hemmung der PDE IV-Aktivität

Claims

1. Verbindungen der Formel I,

worin

R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,

R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,

Ar Phenyl, Pyridyl, durch R3, R4 und R5 substituiertes Phenyl oder durch R6, R7, R8 und R9 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei

R3 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono- oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkylcarbonylamino,

R4 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,

R5 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,

R6 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino,

R7 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,

R8 Wasserstoff oder Halogen und

R9 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,

R5 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy,

R7 Wasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl,

R8 Wasserstoff oder Halogen und

R9 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

und in denen R2 nicht Ethyl oder 2,2-Dimethylpropyl bedeutet, wenn R1 Methoxy bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R2 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,

R3 Halogen, Carboxyl oder 1-4C-Alkoxycarbonyl,

R4 Wasserstoff oder Halogen,

R5 Wasserstoff oder Halogen,

R6 Halogen,

R7 Wasserstoff oder Halogen und

R8 und R9 Wasserstoff bedeuten,

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl bedeutet und

Ar Pyridyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Difluorphenyl, 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl bedeutet,

und in denen R2 nicht Ethyl bedeutet, wenn R1 Methoxy bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze, mit der Bedingung, dass die Verbindung 2-Butyl-4-(3,5-dichlorpyridin-4-ylaminocarbonyl)-7-methoxybenzofuran oder ein pharmazeutisch verträgliches Salze davon ausgenommen ist.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R1 Difluormethoxy und

R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl

oder

R1 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy und

R2 Methyl, Isopropyl oder Cyclopentyl bedeutet und

die Salze dieser Verbindungen, die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R1 Difluormethoxy,

R2 1-4C-Alkyl oder 3-5C-Cycloalkyl und

Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl

oder

R1 Methoxy, Ethoxy oder Difluormethoxy und

R2 Methyl, Isopropyl oder Cyclopentyl und

Ar 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 4-Pyridyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl oder 4-Carboxy-2,6-dichlorphenyl bedeutet,

die Salze dieser Verbindungen, die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.

7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.

9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.