JP2001510827A - 置換６−フェニルフェナントリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 【要化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の属する技術分野 本発明は、医薬製造のため製薬工業において使用される新規６−フェニルフェ
ナントリジンに関する。

【０００２】 従来の技術 Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９３９年、７２巻、６７５〜６７７ページ、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．、１９５６年、４２８０〜４２８３ページおよびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．（Ｃ）、１９７１年、１８０５ページは、６−フェニルフェナントリジン
の合成を記載する。

【０００３】 発明の開示 ところで、下記に詳細に記載する新規６−フェニルフェナントリジンは意外な
およびとくに有利な性質を有することが判明した。

【０００４】 こうして本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化２】

【０００６】 ［式中 Ｒ１はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換１〜４Ｃアルコキ
シであり、 Ｒ２はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃア
ルコキシであるか、または Ｒ１およびＲ２は一緒に１〜２Ｃアルキレンジオキシ基であり、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ３１は水素または１〜４Ｃアルキルであるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜４Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
ル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたは非置換またはＲ１２−および／または
Ｒ１３−置換フェニル基であるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒におよび両者
の結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ヘ
キサヒドロアゼピニルまたは４−モルホリニル基であり、 Ｒ９は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるか、または非置換またはＲ
１２−および／またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアル
コキシカルボニル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは完全にまたは
主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシ
であり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ
アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ
カルボニルまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシである
］の化合物およびこれら化合物の塩に関する。

【０００７】 １〜４Ｃアルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキ
ル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはエチルおよびメチル基であ
る。

【０００８】 １〜４Ｃアルコキシは、酸素原子のほかに、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または枝分かれアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、好
ましくはエトキシおよびメトキシ基である。

【０００９】 ３〜７Ｃシクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを表
し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチル
オキシが好ましい。

【００１０】 ３〜７Ｃシクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチル
メトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプ
チルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ
およびシクロペンチルメトキシが好ましい。

【００１１】 挙げることのできる完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシは
、たとえば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエト
キシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、とくに１，１，２，２−テトラフル
オロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、好
ましくはジフルオロメトキシ基である。この点で“主に”は水素原子の半分以上
がフッ素原子によって置換されていることを意味する。

【００１２】 １〜２Ｃアルキレンジオキシは、たとえばメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ₂− Ｏ−）およびエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−）を表す。

【００１３】 Ｒ３およびＲ３１が一緒に１〜４Ｃアルキレンの意味を有する場合、式Ｉの化
合物中の位置１および４は、１〜４Ｃアルキレン橋により互いに結合されていて
、１〜４Ｃアルキレンは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキ
レン基を表す。挙げることのできる例は、基メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン （−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、トリメチレン（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、１，２− ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−］およびイソプロピリデ
ン［−Ｃ（ＣＨ₃）₂−］である。

【００１４】 Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加結合である場合、式Ｉの化合物中の位置２およ
び３における炭素原子は二重結合を介して互いに結合している。

【００１５】 １〜７Ｃアルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキ
ル基を表す。挙げることのできる例は、ヘプチル基、イソヘプチル（５−メチル
ヘキシル）基、ヘキシル基、イソヘキシル（４−メチルペンチル）基、ネオヘキ
シル（３，３−ジメチルブチル）基、ペンチル基、イソペンチル（３−メチルブ
チル）基、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基お
よびメチル基である。

【００１６】 ３〜７Ｃシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シク
ロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。

【００１７】 ３〜７Ｃシクロアルキルメチルは、上述した３〜７Ｃシクロアルキル基の１つ
により置換されているメチル基を表す。３〜５Ｃシクロアルキルメチル基として
好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチル
メチルを挙げることができる。

【００１８】 本発明の意味でのハロゲンは、臭素、塩素またはフッ素である。

【００１９】 １〜４Ｃアルコキシカルボニルは、上述した１〜４Ｃアルコキシ基の１つが結
合しているカルボニル基を表す。挙げることのできる例は、メトキシカルボニル
基（ＣＨ₃Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（ Ｏ）−）である。

【００２０】 １〜４Ｃアルキルカルボニルオキシは、上述した１〜４Ｃアルキル基の１つが
結合しているカルボニルオキシ基を表す。挙げることのできる例は、アセトキシ
基（ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）である。

【００２１】 窒素原子に加え、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基は上述した１〜
４Ｃアルキル基の１個または２個を含有する。ジ−１〜４Ｃアルキルアミノが好
ましく、ここではとくにジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピル
アミノが好ましい。

【００２２】 カルボニル基に加え、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノカルボニル基
は、上述したモノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ基の１つを含有する。挙
げることのできる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基およびＮ−イソプロピルアミノカル
ボニル基である。

【００２３】 挙げることのできる典型的なＲ１１置換ピリジル基は、基２−クロロピリド−
４−イル、３−ニトロピリド−４−イル、２−メチルピリド−４−イル、３−フ
ルオロピリド−４−イル、３−カルボキシピリド−４−イル、２−エトキシピリ
ド−４−イル、３−フルオロピリド−５−イル、２−ジメチルアミノピリド−５
−イル、２−クロロピリド−３−イル、４−トリフルオロメチルピリド−３−イ
ル、２−メトキシピリド−５−イル、２−ニトロピリド−３−イル、３−メチル
ピリド−５−イル、３−カルボキシピリド−２−イル、３−エトキシピリド−２
−イル、５−ニトロピリド−２−イルおよび４−メトキシカルボニルピリド−３
−イルである。

【００２４】 挙げることのできる典型的なＲ１２−および／またはＲ１３−置換フェニル基
は、基４−アセトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２
−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェ
ニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、４−ジエチルア
ミノ−２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２
−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２，６−ジ
クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，
６−ジブロモフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノ
フェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフ
ルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェ
ニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒド
ロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２
，４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェ
ニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ジメチ
ルアミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェ
ニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、２
，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニ
ル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−エト
キシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、
３−トリフルオロメトキシフェニルおよび２−トリフルオロメトキシフェニルで
ある。

【００２５】 式Ｉの化合物の適当な塩は−置換に依存して−、すべての酸付加塩または塩基
とのすべての塩である。とくに、製薬業において通例使用される無機および有機
の酸および塩基の薬理的に耐容しうる塩を挙げることができる。適当なこれらの
塩は、一方ではたとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン
酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、
酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハ
ク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリ
ン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸のような酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、ここで酸は−そ
れが一塩基性酸または多塩基性酸であるか否かに依存しおよびどのような塩が望
ましいかに依存して−塩製造において等モル量比またはそれとは異なる量比で使
用される。

【００２６】 他方では塩基との塩も適当である。挙げることのできる塩基との塩の例は、ア
ルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）塩またはカルシウム塩、アルミ
ニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン（ｍｅｇｌ
ｕｍｉｎｅ）塩またはグアニジニウム塩であり、ここでも塩基は塩製造において
等モル量比またはそれとは異なる量比で使用される。

【００２７】 たとえば工業的規模での本発明による化合物の製造において方法生成物として
最初に得ることのできる薬理学的に不耐容性の塩は、当業者に公知の方法により
薬理学的に耐容性の塩に変えられる。

【００２８】 本発明による化合物およびその塩は、たとえば結晶形で単離する場合、種々の
量の溶媒を含有しうることは当業者に公知である。従って本発明は、式Ｉの化合
物のすべての溶媒和物およびとくにすべての水和物および式Ｉの化合物の塩のす
べての溶媒和物およびとくにすべての水和物を包含する。

【００２９】 強調すべき式Ｉの化合物は、式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
ルメトキシ、または完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであ
り、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
ル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたは非置換またはＲ１２−および／または
Ｒ１３−置換フェニル基であるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒におよび両者
が結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジルまたは４−モルホリニル基で
あり、 Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１
２−および／またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチ
ルまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシ
であり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換さ
れた１〜４Ｃアルコキシである化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３０】 本発明による化合物の１実施態様［実施態様ａ）］は、式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
ル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたは非置換またはＲ１２−および／または
Ｒ１３−置換フェニル基であるか、またはＲ７およびＲ８は、一緒におよび両者
の結合している窒素原子をを含めて、１−ピペリジル基または４−モルホリニル
基であり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシ
であり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換さ
れた１〜４Ｃアルコキシである］の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３１】 強調すべき実施態様ａ）の化合物は、式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
ルまたは非置換またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１３はハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、
１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボ
ニルオキシ、または完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであ
る］の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３２】 とくに強調すべき実施態様ａ）の化合物は、式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は水素であり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキルまたは非置換またはＲ１
３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１３はハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシである
］の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３３】 本発明による化合物の他の実施態様［実施態様ｂ）］］は、式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１
２−および／またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチ
ルまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシ
であり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換さ
れた１〜４Ｃアルコキシである］の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３４】 強調すべき実施態様ｂ）の化合物は、式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１
３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルまたはトリフルオロ
メチルであり、 Ｒ１３はハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、
１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボ
ニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシである
］の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３５】 とくに強調すべき実施態様ｂ）の化合物は、式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は水素であり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換のピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１３−置換フェニル
基であり、ここで Ｒ１３はハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシである
］の化合物およびこれら化合物の塩である。

【００３６】 式Ｉの好ましい化合物は、式中 Ｒ１は１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は水素であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ７は水素またはｎ−プロピルであり、 Ｒ８は水素、ｎ−プロピルまたはｐ−トルイルであり、 Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０はピリド−３−イルまたは４−シアノフェニルである化合物およびこれら
化合物の塩である。

【００３７】 式Ｉの化合物は、位置４ａおよび１０ｂにキラル中心を有しおよび置換基Ｒ３
、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１の意味に依存して、位置１、２、３および４
にさらにキラル中心を有するキラル化合物である。

【００３８】 番号付け：

【００３９】

【化３】

【００４０】 従って本発明は、考えられるすべての純ジアステレオマーおよび純鏡像異性体
およびラセミ化合物を含めてその任意の混合比の混合物を包含する。式Ｉの化合
物は好ましくは、位置４ａおよび１０ｂにある水素原子が互いにシスである。こ
こでとくに好ましくは、純シスジアステレオマーおよび純シス鏡像異性体および
ラセミ化合物を含めてその任意の混合比の混合物である。

【００４１】 鏡像異性体は、公知の方法で（たとえば適当な鏡像異性体化合物の製造および
分離により）分離することができる。好ましくは、鏡像異性体の分離は、式ＩＶ

【００４２】

【化４】

【００４３】 の出発化合物の段階で、たとえば光学活性カルボン酸を用いる式ＩＶのラセミ化
合物の造塩によって行われる。選択的に、鏡像異性体的に純粋な式ＩＶの出発化
合物は、不斉合成により製造することもできる。

【００４４】 さらに本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６
が上記に指示した意味を有する式Ｉの化合物およびその塩の製造方法に関する。

【００４５】 式ＩＩ

【００４６】

【化５】

【００４７】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は上記に指示
した意味を有する］の化合物を縮合環化し、所望の場合、得られた式Ｉの化合物
をその塩に変えるか、または所望の場合、次いで得られた式Ｉの化合物の塩を遊
離化合物に変えることからなる。

【００４８】 所望の場合、得られた式Ｉの化合物を誘導体化により式Ｉの他の化合物に変え
ることができる。たとえば、式Ｉ中Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ− Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、Ｒ７、Ｒ８またはＲ１０はＲ１２−および／またはＲ
１３−置換フェニル基であり、および ａ）Ｒ１３はエステル基である式Ｉの化合物から、酸加水分解およびアルカリ加
水分解により相応する酸を得るか、または適当に置換されたアミンとの反応によ
り相応するアミドを製造すること； ｂ）Ｒ１３が１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ基である式Ｉの化合物から、酸
加水分解またはアルカリ加水分解により相応するヒドロキシル化合物を得ること
； ｃ）Ｒ１３がニトロ基である式Ｉの化合物から、選択的接触水素化により相応す
るアミノ化合物を得ることが可能であり、該化合物は順次にさらに誘導体化する
ことができる。

【００４９】 ａ）、ｂ）およびｃ）で引用した方法は、便宜上当業者に公知の方法と類似に
実施される。

【００５０】 縮合環化は、ビシュラー・ナピエラルスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅ
ｒａｌｓｋｉ）による当業者に公知の方法（たとえばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、
１９５６年、４２８０〜４２８２ページに記載されたような）で、たとえばポリ
リン酸、五塩化リン、五酸化リン、または好ましくはオキシ塩化リンのような適
当な縮合剤の存在において、適当な不活性溶媒中、たとえばクロロホルムのよう
な塩素化炭化水素中、またはトルエンまたはキシレンのような環状炭化水素、ま
たはアセトニトリルのような他の不活性溶剤中か、または過剰の縮合剤を使用し
さらなる溶剤なしに、好ましくは高めた温度、とくに使用した溶媒または縮合剤
の沸騰温度で実施される。

【００５１】 式ＩＩ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１およびＲ６は上
記に指示した意味を有する］の化合物は、式ＩＶ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３
１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は上記に指示した意味を有する］の相応する化合物
から、式ＩＩＩ

【００５２】

【化６】

【００５３】 ［式中Ｒ６は上記に指示した意味を有し、Ｘは適当な脱離基、好ましくは塩素原
子である］の化合物との反応により得られる。たとえばアシル化またはベンゾイ
ル化は、次の例におけるようにまたはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９７１
年、１８０５〜１８０８ページに記載されたように実施される。

【００５４】 式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物は公知であるかまたは公知方法で製造
することができる。

【００５５】 Ｒ６が上記に指示した意味を有する式ＩＩＩの化合物は、たとえばフェニルジ
カルボン酸（フタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸）から出発して、モノ
エステル／モノ酸ハロゲン化物形成、適当な置換アニリンまたはアミノピリジン
との反応、引き続きモノエステル基からの酸ハロゲン化物形成により得られる。

【００５６】 式ＩＶの化合物は、たとえば式Ｖ

【００５７】

【化７】

【００５８】 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は上記に記述した意
味を有する］の化合物から、ニトロ基の還元によって製造することができる。

【００５９】 還元は、当業者に公知の方法で、たとえばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６２
年、２７巻、４４２６ページに記載されたようにまたは次の例に記載されたよう
に実施される。好ましくは、還元は、たとえばラネーニッケルの存在において、
常圧または高めた圧力下に室温でメタノールまたはエタノールのような低級アル
コール中で接触水素化により実施される。所望の場合、たとえば塩酸のような酸
の触媒量を溶媒に加えることができる。

【００６０】 式ＩＶ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は上記に指示した意味を有
し、Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合である］の化合物は、式Ｖの相応する化
合物から当業者に公知の方法で、たとえば水素供与体としてヒドラジン水和物を
用い溶媒として低級アルコール中ラネーニッケルの存在におけるニトロ基の選択
的還元によって製造することができる。

【００６１】 式Ｖ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は上記に指示した意味を有し
、Ｒ５およびＲ５１は水素である］の化合物は公知であるかまたはＲ５およびＲ
５１が一緒に付加結合である式Ｖの相応する化合物から製造することができる。
反応は、当業者に公知の方法で、好ましくはたとえばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（
Ｃ）、１９７１年、１８０５〜１８０８ページに記載されたように、たとえば活
性炭上パラジウムのような触媒の存在における水素化により実施することができ
る。

【００６２】 Ｒ５およびＲ５１が一緒に付加結合である式Ｖの化合物は公知であるかまたは
式ＶＩ

【００６３】

【化８】

【００６４】 ［式中Ｒ１およびＲ２は上述した意味を有する］の化合物と式ＶＩＩ Ｒ３−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−Ｒ３１ （ＶＩＩ） ［式中Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は上述した意味を有する］の化合物との反応によ
り得ることができる。

【００６５】 付加環化は、たとえばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、７９巻
、６５５９ページに記載されたようなまたは次の例に記載されたように、ディー
ルス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応による当業者に公知の方法で実
施される。

【００６６】 フェニル環およびニトロ基が互いにトランスである付加環化において得られる
式Ｖの化合物は、たとえばＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、７９
巻、６５５９ページに記載されたようにまたは次に例に記載されたように、当業
者に公知の方法で相応するシス化合物に変えることができる。

【００６７】 式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、公知であるかまたは公知の方法で製造するこ
とができる。式ＶＩの化合物は、たとえば式ＶＩＩＩの相応する化合物から、た
とえばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年、２５２４ページまたはＪ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．１９４４年、９巻、１７０ページに記載されたようにまたは次の例に
記載されたように、当業者に公知の方法で製造することができる。

【００６８】 式ＶＩＩＩ

【００６９】

【化９】

【００７０】 ［式中Ｒ１およびＲ２は上記に指示した意味を有する］の化合物は、公知である
かまたはたとえばＢｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１９２５年、５８巻
、２０３ページに記載されたように、当業者に公知の方法で製造することができ
る。

【００７１】 付加的に、出発化合物または中間化合物に複数の反応性中心が存在する場合に
、反応が特異的に所望の反応中心において進行させるために、１以上の反応性中
心を一時的に保護基により封鎖することが必要であることは当業者に公知である
。複数の立証された保護基の使用に対する詳細な記載は、たとえばグリーネ（Ｔ
．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１年
発行）に認められる。

【００７２】 本発明による物質の単離および精製は、公知の方法で、たとえば真空中で溶媒
を留去しおよび生じた残留物を適当な溶剤から再結晶することによるかまたはた
とえば適当な保持体でのカラムクロマトグラフィーのような慣例の精製法のいず
れかにかけることにより実施される。

【００７３】 塩は、遊離化合物を適当な溶媒、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルムの
ような塩素化炭化水素、または所望の酸または塩基を含有する低分子量脂肪族ア
ルコール（エタノール、イソプロパノール）に溶解することによるか、またはそ
れに所望の酸または塩基を加えることによって得られる。塩は、濾過、再沈澱、
付加塩に対する非溶剤での沈殿によるかまたは溶媒の蒸発によって得られる。得
られた塩は、アルカリ性化によるかまたは酸性化により遊離化合物に変えること
ができ、該化合物は順に塩に変えることができる。このようにして、薬理学的に
不耐容性塩を薬理学的に耐容性塩に変えることができる。

【００７４】 次の例は、本発明を制限することなく詳細に説明するのに役立つ。同様に、そ
の製造が明白に記載されていない式Ｉの他の化合物は、同様の方法でまたは慣例
の方法技術を用い当業者に周知の方法で製造することができる。

【００７５】 例中、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ＲＴは室温を表し、ＥＦは実
験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ｃａｌｃ．は計算値をあらわし、ｆｎｄ．は
実測値を表す。例に記述した化合物およびその塩は、本発明の好ましい対象であ
る。

【００７６】

【実施例】

最終生成物 １．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−スルファモ イルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジ ン （＋／−）−シス−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキシル］−４−スルファモイルベンズアミド（化合物Ａ１）７００ｍｇを、
アセトニトリル１００ｍｌおよびオキシ塩化リン２．０ｍｌに溶解し、溶液を８
０℃で夜通し撹拌する。反応混合物を酢酸エチル６０ｍｌで処理し、炭酸水素ナ
トリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。
残留物をエタノールから再結晶する。表題化合物４２０ｍｇが得られる。

【００７７】 実験式：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；分子量４１４．５３ 元素分析×０．５Ｈ₂Ｏ： 計算値： Ｃ６２．３９Ｈ６．４３Ｎ６．６１Ｓ７．５４ 実測値： Ｃ６２．５０Ｈ６．５２Ｎ６．３４Ｓ７．３６ 下記に記載した出発化合物から出発して、例１におけるような手順により下記
化合物が得られる： ２．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジプロピル スルファモイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェ ナントリジン 実験式：Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｈ₂Ｏ₄Ｓ；分子量４９８．６８；融点：１０７〜１１５℃ 元素分析×ＨＣｌ： 計算値： Ｃ６２．８４Ｈ７．３５Ｎ５．２３Ｓ５．９９Ｃｌ６．６２
実測値： Ｃ６２．３８Ｈ７．３６Ｎ５．１５Ｓ５．７３Ｃｌ６．４６
３．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ｐ−トリル スルファモイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェ ナントリジン 実験式：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；分子量５０４．６５；凝固油 元素分析： 計算値： Ｃ６９．０２Ｈ６．３９Ｎ５．５５Ｓ６．３５ 実測値： Ｃ６８．５９Ｈ６．７４Ｎ５．６８Ｓ６．１５ ４．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−スルファモイルフェニル ）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；分子量４００．５０；融点２１０〜２１２℃ 元素分析： 計算値： Ｃ６２．９８Ｈ６．０４Ｎ６．９９Ｓ８．０１ 実測値： Ｃ６２．８１Ｈ６．１８Ｎ６．７１Ｓ７．７１ 比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−８３゜（ｃ＝０．２；エタノール） ５．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ｐ−トリルスルファモイ ルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン 実験式：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓ；分子量４９０．６３；凝固油 元素分析：×０．６Ｈ₂Ｏ： 計算値： Ｃ６７．０７Ｈ６．２７Ｎ５．５９Ｓ６．３９ 実測値： Ｃ６７．３６Ｈ６．２７Ｎ５．３０Ｓ６．２６ 比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−５４．４゜（ｃ＝０．２；エタノール） ６．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ピリド−３ −イルアミドフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナ ントリジン （＋／−）−シス−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロヘキシル］−４−ピリド−３−イルアミドベンズアミド（化合物Ａ６）１．４
ｇをアセトニトリル２５ｍｌおよびオキシ塩化リン０．５ｍｌに溶解し、溶液を
８０℃で夜通し撹拌する。冷却後、反応混合物を塩化メチレンで処理し、炭酸水
素ナトリウムの飽和溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
濃縮する。残留物をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化する。融点１２５
〜１４３℃の表題化合物０．９２ｇが得られる。

【００７８】 実験式：Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃；分子量４５５．５６ 元素分析×Ｈ₂Ｏ： 計算値： Ｃ７１．０１Ｈ６．６０Ｎ８．８７ 実測値： Ｃ７１．１２Ｈ６．７４Ｎ８．６２ 下記に記載した出発化合物から出発し、例６におけるような手順により下記化
合物が得られる： ７．（＋／−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（４−シア ノフェニルアミド）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ フェナントリジン 実験式：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃；分子量４７９．３ 融点：２２７〜２３１℃ 元素分析×０．３Ｈ₂Ｏ： 計算値： Ｃ７４．３０Ｈ６．１５Ｎ８．６６ 実測値： Ｃ７４．３６Ｈ６．１８Ｎ８．５３ 出発化合物 Ａ１．（＋／−）−シス−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル］−４−スルファモイルベンズアミド （＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシクロヘ
キシル）ベンゼン（化合物Ｂ１）３．０ｇを、塩化メチレン４０ｍｌおよびトリ
エチルアミン１０ｍｌに溶解する。塩化メチレン６０ｍｌ中のｐ−スルファモイ
ルベンゾイルクロリド３．３ｇの溶液を室温で滴加し、混合物を夜通し撹拌した
後水、２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および再び水それぞれ１００ｍ
ｌで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシ
リカゲルで酢酸エチル／石油エーテル／メタノールの６／３／１の割合の混合物
を用いてクロマトグラフする。生成物画分の濃縮後、融点１２９〜１３３℃の表
題化合物１．２ｇが得られる。

【００７９】 下記に記載した出発化合物から出発し、例Ａ１におけるような手順により下記
化合物が得られる： Ａ２．（＋／−）−シス−４−ジプロピルスルファモイル−Ｎ−［２−（３− エトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド 融点：１２５〜１３７℃ Ａ３．（＋／−）−シス−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル］−４−ｐ−トリルスルファモイルベンズアミド 凝固油 Ａ４．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキ シル］−４−スルファモイルベンズアミド 油状物、比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１１８゜（ｃ＝０．２；エタノール） Ａ５．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキ シル］−４−ｐ−トリルスルファモイルベンズアミド 凝固油 比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１０１゜（ｃ＝０．２；エタノール） Ａ６．（＋／−）−シス−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル］−４−ピリド−３−イルアミドベンズアミド （＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシクロヘ
キシル）ベンゼン（化合物Ｂ１）３．０ｇを、塩化メチレン１００ｍｌおよびト
リエチルアミン２０ｍｌに溶解する。４−ピリド−３−イルアミドベンゾイルク
ロリド３．７６ｇを固形で室温で加え、混合物を夜通し撹拌した後、水、２Ｎ塩
酸、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および再び水それぞれ１００ｍｌで抽出する
。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチルと共
に撹拌することにより抽出し、吸引濾過し、乾燥する。融点１６７〜１７４℃の
表題化合物１．６ｇが得られる。

【００８０】 下記に記載した出発化合物から出発し、例Ａ６におけるような手順により下記
化合物が得られる： Ａ７．（＋／−）−シス−Ｎ−［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキシル］−４−シアノフェニルアミドベンズアミド 融点：１５２〜１５３℃ Ｂ１．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシ クロヘキシル）ベンゼン （＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘ
キセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｃ１）４０．０ｇを、エタノール１０００
ｍｌおよびテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル１０ｇで処
理し、オートクレーブ中で４日間１００バールの水素圧で水素化する。濾過し、
溶媒を真空で除去した後に、表題化合物３５．９ｇが凝固油として得られる。

【００８１】 Ｂ２．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキ シル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）
ベンゼン８．５ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、８時間の経過中に室温でヒ
ドラジン水和物７ｍｌおよびラネーニッケル２．５ｇで少し宛処理する。室温で
夜通し撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルで
トルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝４／２／０．５の混合物を用いてク
ロマトグラフする。表題化合物は油状物として得られる。

【００８２】 Ｂ３．（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル ）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）
ベンゼン１２．０ｇおよび（−）−マンデル酸６．２ｇを、ジオキサン４２０ｍ
ｌおよびテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、溶液を室温で夜通し撹拌する。
固形物を吸引濾過し、乾燥し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００ｍｌで処理
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下に
濃縮する。融点８０〜８１．５℃の表題化合物４．８ｇが得られる。

【００８３】 比旋光度：［α］_Ｄ ^２０＝−５８．５゜（ｃ＝１、エタノール） Ｃ１．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシ クロヘキセ−４−エニル）ベンゼン （＋／−）−トランス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシク
ロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｄ１）８９．２５ｇおよび水酸化カリ
ウム３７ｇを、無水エタノール５００ｍｌに溶解する。次に、無水エタノール１
２０ｍｌ中の濃硫酸２３．５ｍｌの溶液を、内部温度が−２℃を越えないように
滴加する。１時間撹拌した後、混合物を氷水４ｌに加え、沈殿物を吸引濾過し、
水で洗浄し、乾燥する。融点：６６〜６７℃。

【００８４】 Ｃ２．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキ セ−４−エニル）ベンゼン （＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−
４−エニル）ベンゼン１０．０ｇおよび水酸化カリウム２０．０ｇを、エタノー
ル１５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解する。次いで、エタノ
ール６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、内部温度が４℃を越えないよう
に滴加する。１時間撹拌した後、混合物を氷水１ｌに加え、沈殿物を吸引濾過し
、水で洗浄し、乾燥し、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点８２．５〜
８４℃の表題化合物８．６ｇが得られる。

【００８５】 Ｃ３．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキ シル）ベンゼン （＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４
−エニル）ベンゼン８．４ｇを、メタノール４５０ｍｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌ
で処理し、濃度１０％のＰｄ／Ｃ５００ｍｇの添加後水素化する。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮する。融点：８４〜８６．５℃。

【００８６】 Ｄ１．（＋／−）−トランス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニト ロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン ３−エトキシ−２−メトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｅ１）１１０ｇお
よびヒドロキノン３６０ｍｇを無水トルエン３６０ｍｌに懸濁させ、−７０℃で
液体１，３−ブタジエン１８０ｍｌで処理する。混合物をオートクレーブ中で１
６０〜１８０℃で６日間撹拌し、次いで冷却する。生成物をエタノールと共に撹
拌することにより抽出し、吸引濾過し、乾燥する。融点：１３０〜１３１℃。

【００８７】 Ｄ２．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロ ヘキセ−４−エニル）ベンゼン ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇおよびヒドロキノン１．
０ｇ（９．１ミリモル）を無水トルエン２００ｍｌに懸濁させ、−７０℃で液体
１，３−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２ミリモル）で処理する。混合物をオー
トクレーブ中１６０℃で６日間攪拌し、次いで冷却する。回転蒸発器で若干の溶
媒を除去し、生じる沈殿物を吸引濾別し、エタノール中で再結晶する。融点：１
１３．５〜１１５．５℃。

【００８８】 Ｅ１．３−エトキシ−２−メトキシ−ω−ニトロスチレン ３−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド２３６ｇ、酢酸アンモニウム１
０１ｇおよびニトロメタン３２０ｍｌを、氷酢酸６５５ｍｌ中で４時間１００℃
に加熱する。溶液を氷水５ｌに加え、沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥す
る。融点：１３２〜１３３℃。

【００８９】 Ｅ２．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム１００
．０ｇおよびニトロメタン１２５ｍｌを氷酢酸１．０ｌ中で３〜４時間加熱沸騰
させる。氷浴中で冷却した後、沈殿物を吸引濾別し、氷酢酸および石油エーテル
で洗浄し、乾燥する。融点：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０ｇ。

【００９０】 商業上の実用性 本発明による化合物は、商業上利用できるようにする貴重な薬理学的性質を有
する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤（即ちタ
イプ４の）として、これらは一方で気管支治療法として（その拡張の理由での気
道閉塞の治療のため、またその呼吸速度増加作用または呼吸推進増加作用の理由
での気道閉塞の治療のための）および血管拡張のための拡張性機能障害の除去の
ために適当であり、他方では殊にヒスタミンのようなメディエーター、ＰＡＦ（
小板活性化因子）、ロイコトリエンのようなアラキドン酸誘導体およびプロスタ
グランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモキン、α−、β−およびγ
−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）または酸素遊離基およびプロテア
ーゼにより仲介される、たとえば気道（喘息予防）、皮膚、中枢神経系統、腸管
、目および関節の疾病、とくに炎症性疾病の治療のために適当である。これに関
連して、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物利用性）、
大きい治療幅および重大な副作用の不在により識別される。

【００９１】 そのＰＤＥ抑制作用のため、本発明による化合物は人体医学および獣医学にお
ける治療法として使用することができ、そこではこれら化合物はたとえば、次の
疾病：急性および慢性（とくに炎症性およびアレルゲン誘発される）種々の起源
の気道疾病（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；皮膚病（殊に増
殖性、炎症性およびアレルギー性の）、たとえば（尋常性）乾癬、毒性およびア
レルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門
性器領域における掻痒、円形脱毛症、肥厚性般痕、環状紅班狼創、胞状および広
範囲の膿皮症、内因性および外因性ニキビ、酒査性ニキビおよび他の増殖性、炎
症性およびアレルギー性皮膚病；ＴＮＦおよびロイコトリエンの過度に高い放出
に基づく疾病、たとえば関節炎型疾病（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、
骨関節症および他の関節炎症状）、免疫系統の疾病（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）
、ショックのタイプ［腐敗性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒
性ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸苦痛症候群）］および胃腸領域にお
ける総括的炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）；上部気道領域（鼻咽腔、鼻
）および隣接領域（副鼻洞、目）におけるアレルギー性および／または慢性の不
完全な免疫反応、たとえばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ；ＰＤＥ抑制剤により治療することのでき
る心臓疾患、たとえば心臓機能不全、またはＰＤＥ抑制剤の組織弛緩作用のため
に治療することのできる疾病、たとえば拡張機能障害、腎臓結石と関連する腎臓
および尿道の疝痛またはＣＮＳの対立疾病、たとえば鬱病または脳動脈硬化性痴
呆の治療および予防のために使用することができる。

【００９２】 本発明のもう１つの対象は、上述した疾病のいずれかに罹病しているヒトを含
めて、哺乳動物の治療法である。方法は、病気の哺乳動物に、本発明による化合
物１種以上の治療的有効および薬理学的耐容量を投与することからなる。

【００９３】 本発明のもう１つの対象は、疾病、とくに上述した疾病の治療および／または
予防における使用のための本発明による化合物である。

【００９４】 本発明は同様に、上述した疾病の治療および／または予防のために使用される
医薬製造のための本発明による化合物の使用に関する。

【００９５】 さらに、本発明による化合物１種以上を含有する、上述した疾病の治療および
／または予防のための医薬も本発明の対象である。

【００９６】 医薬は、当業者に周知の公知の方法により製造される。医薬として、本発明に
よる化合物（＝活性化合物）は、そのものとして、または好ましくは適当な製薬
補助剤と組合わせて、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐薬、パッチ、乳剤
、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形で使用され、活性化合物含量は有利に０．１％お
よび９５％の間である。

【００９７】 当業者はかれの専門的知識に基づき、所望の医薬製剤に適当な補助剤に精通し
ている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物補形薬に加えて、た
とえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤または透過促進剤を使用
することが可能である。

【００９８】 気道疾病の治療のため、本発明による化合物は好ましくは吸入により投与され
る。この目的のために、これらの化合物は直接に粉末（好ましくは超微粉形の）
としてまたはこれらの化合物を含有する溶液または懸濁液の噴霧により投与され
る。製剤および投与形に関しては、たとえばヨーロッパ特許１６３９６５号が参
照される。

【００９９】 皮膚病の治療のために、本発明による化合物はとくに局所的適用に適当なこれ
らの医薬の形で使用される。医薬の製造のためには、本発明による化合物（＝活
性化合物）は好ましくは医薬補助剤と混合され、適当な医薬製剤を得るためにさ
らに処理される。記述することのできる適当な医薬製剤は、たとえば粉末、乳濁
液、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲルま
たは溶液である。

【０１００】 本発明による医薬は、公知の方法により製造される。活性化合物は、ＰＤＥ抑
制剤に対する慣例の大きさの等級で投与される。皮膚病治療のためのかかる局所
的適用形（たとえば軟膏）は、活性化合物をたとえば０．１〜９９％の濃度で含
有する。吸入による投与量は、習慣的に１日あたり０．１ｍｇおよび３ｍｇの間
である。全身系治療の場合における習慣的投与量（経口または静脈内）は、１日
あたり体重１ｋｇにつき０．０３ｍｇおよび３ｍｇの間である。

【０１０１】 生物学的研究 細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の研究においては、炎症性細胞の活性化がとくに
重要であるとされる。記述することのできる１例は、好中球顆粒球のＦＭＬＰ（
Ｎ−ホルミルメチオニルロイシル−フェイルアラニン）誘発されるスーパーオキ
シド生産であり、これはルミノール増強化学ルミネセンスとして測定することが
できる。［ＭｃＰｈａｉｌ ＬＣ、Ｓｔｒｕｍ ＳＬ、Ｌｅｏｎｅ ＰＡおよび
Ｓｏｚｚａｎｉ Ｓ、Ｔｈｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ。“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ”
１９９２年、５７巻、４７〜７６ページ中；Ｃｏｆｆｅｙ ＲＧ編集（Ｍａｒｃ
ｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｉｎｃ．ニューヨーク、バーゼル、香港）］。

【０１０２】 化学ルミネセンスおよびサイトキン分泌および炎症性細胞からのプロ炎症性メ
ディエーターの分泌を抑制する物質、とくに好中球および好酸球顆粒球、Ｔリン
パ球、単球およびマクロファージは、ＰＤＥ４を抑制する物質である。このホス
ホジエステラーゼ科のイソ酵素は、とくに顆粒球中に表示される。その抑制は細
胞内サイクリックＡＭＰ濃度の増加を生じ、こうして細胞活性化の抑制を生じる
。こうして本発明による物質によるＰＤＥ４抑制は、炎症性過程抑制の中心指標
である。（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ＭＡ、Ｃｏｕｌｄ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ−ｓｅｌ
ｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｒｅｎｄｅｒ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｄｕｎ
ｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａ
ｓｔｈｅｍａ？ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２年、４３巻
、２０４１〜２０５１ページ；Ｔｏｒｐｈｙ ＴＪ等、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓ
ｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ
ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａ．Ｔｈｏｒａｘ １９９１年
、４６巻、５１２〜５２３ページ；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ等、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎ
ｅ：ａ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ＰＤＥ３／４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．“Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｔｈｅｒａｐｙ”中、３７９〜４０２ペ
ージ，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ出版、バーゼル １９９１年；Ｓｃｈｍｉｄｔ
Ｃ等、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅ
ｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈ
ｉｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃ
ａ；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｍａｃｏ
ｌ．１９９１年、３４４巻、６８２〜６９０ページ；Ｔｅｎｏｒ Ｈ ａｎｄ
Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ，Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＰＤＥ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ ｐ
ｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ｂｙ ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ．“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａ
ｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”中、２１〜４０ページ、“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏ
ｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ａｃａｄｅｍｉｃ 出
版、１９９６年；Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ等、Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎｄ
ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｄｕａｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＤＥ３／４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓ
ｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”中、１４７〜１６０ページ、“Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ａｃａｄｅｍｉｃ
出版、１９９６年。） ＰＤＥ４活性の抑制 方法論 活性試験は、マイクロタイタープレートに適合されたバウアー（Ｂａｕｅｒ）
およびシュワーベ（Ｓｃｈｗａｂｅ）の方法により実施した（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓ
ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８０年、３
１１巻、１９３〜１９８ページ）。これと関連して、ＰＤＥ反応は第１段階で実
施される。第２段階で、生じた５′−ヌクレオチドが開裂されて、毒蛇（Ｃｒｏ
ｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）からの蛇毒の５′−ヌクレオチダーゼにより非荷電の
ヌクレオシドが生じる。第３段階において、ヌクレオシドがイオン交換カラム上
の残留荷電基質から分離される。カラムは３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６
．０）２ｍｌで直接にミニバイアル中へ溶離され、該バイアルには計数のためシ
ンチレーション液２ｍｌが付加的に添加される。

【０１０３】 本発明による化合物につき測定された抑制値［抑制濃度−ｌｏｇＩＣ₅₀（モル
／ｌ）］は、次のＡ表から推定され、表中化合物の番号は例の番号に一致する。 Ａ表 ＰＤＥ４活性の抑制

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 19/02 19/02 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 491/056 491/056 //(Ｃ０７Ｄ 491/056 (Ｃ０７Ｄ 491/056 221:00） 221:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘルマン アムシュラー ドイツ連邦共和国 ラドルフツェル ホー エンヘーヴェンシュトラーセ 19 (72)発明者 ディーター フロッカーツィ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ アッ カーヴェーク 26 (72)発明者 ヴォルフ−リューディガー ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ヘーベ ルシュトラーセ ３ (72)発明者 トーマス ベーア ドイツ連邦共和国 ライヒェナウ ベルク ゲスレ ５ (72)発明者 トーマス マルティン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ゾンネ ンビュールシュトラーセ 73 (72)発明者 クリスティアン シュット ドイツ連邦共和国 コンスタンツ シュッ ツェンシュトラーセ 20 (72)発明者 アルミン ハッツェルマン ドイツ連邦共和国 コンスタンツ アルタ ー ヴァル ３ (72)発明者 ロルフ ボイメ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ボール シュトラーセ 13 (72)発明者 ディートリッヒ ヘーフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ヒルデガルド ボス ドイツ連邦共和国 コンスタンツ フルー アヴェーク ３アー (72)発明者 ハンス−ペーター クライ ドイツ連邦共和国 アレンスバッハ イム ヴァインベルク ３ベー Ｆターム(参考） 4C034 CF01 4C063 AA01 BB07 CC17 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 GA07 GA08 MA01 MA04 ZA59

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中 Ｒ１はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
   Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃア
   ルコキシであり、 Ｒ２はヒドロキシル、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７
   Ｃシクロアルキルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃア
   ルコキシであるか、または Ｒ１およびＲ２は一緒に１〜２Ｃアルキレンジオキシ基であり、 Ｒ３は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ３１は水素または１〜４Ｃアルキルであるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜４Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
   ル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたは非置換またはＲ１２−および／または
   Ｒ１３−置換フェニル基であるか、またはＲ７およびＲ８は一緒におよび両者が
   結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ヘキ
   サヒドロアゼピニルまたは４−モルホリニル基であり、 Ｒ９は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１
   ２−および／またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、ニトロ、カルボキシル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアル
   コキシカルボニル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは完全にまたは
   主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシ
   であり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
   ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
   ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ
   アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃアルキルアミノ
   カルボニルまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシである
   ］の化合物またはこの化合物の塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
   ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
   、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
   ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
   、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
   ル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたは非置換またはＲ１２−および／または
   Ｒ１３−置換フェニル基であるか、またはＲ７およびＲ８は一緒におよび両者の
   結合している窒素原子を含めて１−ピペリジル基または４−モルホリニル基であ
   り、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシ
   であり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
   ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
   ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換さ
   れた１〜４Ｃアルコキシである］の化合物またはこの化合物の塩。
3. 【請求項３】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
   フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
   フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキ
   ルまたは非置換またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１３はハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、
   １〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボ
   ニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシである
   ］の化合物またはこれら化合物の塩。
4. 【請求項４】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は水素であり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、ここで Ｒ７およびＲ８は互いに独立に水素、１〜４Ｃアルキルまたは非置換またはＲ１
   ３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１３はハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシである
   ］の化合物またはこの化合物の塩。
5. 【請求項５】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
   ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
   、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキ
   ルメトキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり
   、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１
   ２−および／またはＲ１３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチ
   ルまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ１２はヒドロキシル、ハロゲン、１〜４アルキルまたは１〜４Ｃアルコキシで
   あり、 Ｒ１３はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃア
   ルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボ
   ニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換さ
   れた１〜４Ｃアルコキシである］の化合物またはこの化合物の塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
   フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシまたは完全にまたは主に
   フッ素置換された１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３は水素であり、 Ｒ３１は水素であるか、または Ｒ３およびＲ３１は一緒に１〜２Ｃアルキレン基であり、 Ｒ４は水素または１〜４Ｃアルキルであり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換またはＲ１１−置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１
   ３−置換フェニル基であり、ここで Ｒ１１はハロゲン、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルまたはトリフルオロ
   メチルであり、 Ｒ１３はハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、
   １〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボ
   ニルオキシまたは完全にまたは主にフッ素置換された１〜４Ｃアルコキシである
   ］の化合物またはこの化合物の塩。
7. 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜４Ｃアルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１およびＲ４は水素であり、 Ｒ５は水素であり、 Ｒ５１は水素であるか、または Ｒ５およびＲ５１は一緒に付加結合であり、 Ｒ６はＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０は非置換ピリジル基であるかまたは非置換またはＲ１３置換−フェニル基
   であり、ここで Ｒ１３はハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシである
   ］の化合物またはこの化合物の塩。
8. 【請求項８】 請求項１記載の式Ｉ［式中 Ｒ１は１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ２は１〜２Ｃアルコキシであり、 Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５１は水素であり、 Ｒ６はＳＯ₂−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８またはＣＯ−Ｎ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで Ｒ７は水素またはｎ−プロピルであり、 Ｒ８は水素、ｎ−プロピルまたはｐ−トルイルであり、 Ｒ９は水素であり、 Ｒ１０はピリド−３−イルまたは４−シアノフェニルである］の化合物またはこ
   の化合物の塩。
9. 【請求項９】 製薬補助剤および／または付形剤と一緒に請求項１記載の式
   Ｉの少なくとも１種の化合物を包含する医薬。
10. 【請求項１０】 気道疾病の治療用医薬製造のために請求項１記載の式Ｉの
    化合物の使用。