PL191094B1 - Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL191094B1
PL191094B1 PL338452A PL33845298A PL191094B1 PL 191094 B1 PL191094 B1 PL 191094B1 PL 338452 A PL338452 A PL 338452A PL 33845298 A PL33845298 A PL 33845298A PL 191094 B1 PL191094 B1 PL 191094B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkoxy
hydrogen
group
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
PL338452A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338452A1 (en
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Wolf-Rüdiger Ulrich
Thomas Bär
Thomas Martin
Christian Schudt
Armin Hatzelmann
Rolf Beume
Dietrich Häfner
Hildegard Boss
Hans-Peter Kley
Beate Gutterer
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of PL338452A1 publication Critical patent/PL338452A1/xx
Publication of PL191094B1 publication Critical patent/PL191094B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny o wzorze I, w którym: R1 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa C1-4, cykloalkoksylowa C3-7, cykloalkilometoksylowa C3-7, albo calkowicie lub w wiekszosci podsta- wiona fluorem grupe alkoksylowa C1-4, R2 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa C1-4, cykloalkoksylowa C3-7, cykloalkilometoksylowa C3-7, albo calkowicie lub w wiekszosci podsta- wiona fluorem grupe alkoksylowa C1-4, lub w którym: R1 i R2 stanowia razem grupe alkilenodioksyIowa C1-2, R3 oznacza wodór lub grupe alkilowa C1-4, R31 oznacza wodór lub grupe alkilowa C1-4, lub w którym: R3 i R31 stanowia razem grupe alkilenowa C1-4, R4 oznacza wodór lub grupe alkilowa C1-4, R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym: R5 i R51 stanowia razem dodatkowe wiazanie, R6 oznacza grupe SO 2 -N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, w których: R7 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, grupe alkilowa C1-7, cykloalkilowa C3-7, cykloalkilometylowa C3-7 lub rodnik fenylowy niepodsta- wiony lub podstawiony grupa R12- i/lub R13, lub R7 i R8, równoczesnie wraz z atomem azotu, z którym sie wiaza oznaczaja rodnik 1-pirolidynylowy, 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy, R9 oznacza wodór lub grupe alkilowa C1-4, R10 oznacza rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupa R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupa R12- i/lub R13-, gdzie R11 oznacza halogen, grupe nitrowa, karboksylowa, alkoksylowa C1-4, alkoksykarbonylowa C1-4, grupe alkilowa C1-4, trifluorometylowa lub grupe alkoksylowa C1-4 calkowicie lub w wiekszosci podstawiona fluorem, R12 oznacza grupe hydroksylowa, halogen, grupe alkilowa C1-4 lub alkoksylowa C1-4, R13 oznacza grupe hydroksylowa, halogen, grupe nitrowa, cyjanowa, karboksylowa, grupe alkilowa C1-4, trifluorometylowa, alkoksylowa C1-4, alkoksykarbonylowa C1-4, grupe alkilokarbonyloksylowa C1-4, aminowa, mono- lub di-alkiloaminowa C-1-4, aminokarbonylowa, mono- lub di-alkiloaminokarbonylowa C1-4 albo grupe alkoksylowa C1-4 calkowicie lub w wiekszosci podstawiona fluorem; lub sole tych zwiazków. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych 6-fenylfenantrydyn, które stosuje się w przemyśle farmaceutycznym do produkcji lekarstw.
Następujące artykuły przedstawiają syntezę 6-fenylofenantrydyn Chem. Ber. 1939, 72, 675-677, J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283 i J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805.
Obecnie stwierdzono, że nowe 6-fenylofenantrydyny, bardziej szczegółowo opisane poniżej wykazują niespodziewane i wyjątkowo korzystne właściwości.
Zatem wynalazek dotyczy związków o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkiiometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4,
R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, lub w którym:
R1 i R2 stanowią razem grupę alkilenodioksylową C1-2, R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R31 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, lub w którym:
R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-4, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, gdzie
R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-7, cykloalkilową C3-7, cyklo-alkilometylową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13-, lub gdzie R7 i R8, równocześnie, wraz z atomem azotu, z którym są związane, oznaczają rodnik 1-pirolidyny-lowy, 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinyIowy lub 4-morfolinylowy,
R9 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R10 oznacza rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R12- i/lub R13-, gdzie
R11 oznacza halogen, grupę nitrową, karboksylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, alkilową C1-4, trifluorometylową albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4,
R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4, amino, mono- lub di- alkiloaminową C1-4, aminokarbonylową, mono- lub di- karbonyloalkiloaminową C1-4 albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, oraz sole związków o wzorze I.
Grupa alkilowa C1-4 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilowego zawierającego 1 do 4 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy i korzystnie, etylowy i metylowy.
Grupa alkoksylowa C1-4 oznacza rodniki, które, oprócz atomu tlenu, zawierają prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilowego zawierającego 1 do 4 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik butoksylowy, izobutoksylowy, sec-butoksylowy, tert-butoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy i korzystnie etoksylowy i metoksylowy.
Grupa cykloalkoksylowa C3-7 oznacza grupę cyklopropyloksylową, cyklobutyloksylową, cyklo-pentyloksylową, cykloheksyloksylową i cykloheptyloksylową, z których do najkorzystniejszych należą: grupa cyklopropyloksylowa, cyklobutyloksylowa i cyklopentyloksylowa.
Grupa cykloalkilometoksylowa C3-7, oznacza grupę cyklopropylometoksylową, cyklobutylometoksy-lową, cyklopentylometoksylową, cykloheksylometoksylową i cykloheptylometoksylową, z których do najkorzystniejszych należą: grupa cyklopropylometoksylowa, cyklobutylometoksylowa i cyklopentylo-metoksylowa.
Jako grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem można wymienić na przykład rodnik 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksylowy, perfluoroetoksylowy, 1,2,2-trifluoroetoksylowy, w szczególności: 1,1,2,2-tetrafluoroetoksylowy, trifluorometoksylowy, 2,2,2-trifluoroetoksylowy i korzystnie difluorometoksylowy. „W większości” w niniejszym znaczeniu oznacza, że więcej niż połowa atomów wodoru jest podstawiona atomami fluoru.
Grupa alkilenodioksylowa C1-2 oznacza na przykład rodnik metylenodioksylowy (-O-CH2-O-) i etylenodioksylowy (-O-CH2-CH2-O-).
PL 191 094 B1
Jeśli R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-4, pozycje 1 i 4 w związkach o wzorze I są połączone ze sobą mostkiem alkilenowym C1-4, gdzie grupa alkilenowa C1-4 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilenowego zawierającego 1 do 4 atomów węgla. Jako przykład można wymienić rodniki: rodnik metylenowy (-CH2-), etylenowy (-CH2-CH2-), trimetylenowy (-CH2-CH2-CH2-),
1,2-dimetyloetylenowy [-CH(CH3)-CH(CH3)-] i izopropylidenowy [-C(CH3)2-].
Jeśli R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, wtedy atomy węgla w pozycjach 2 i 3 w związkach o wzorze I są połączone ze sobą wiązaniem podwójnym.
Grupa alkilowa C1-7 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch rodnika alkilowego mający 1 do 7 atomów węgla. Jako przykład można wymienić rodniki: rodnik heptylowy, izoheptylo (5-metyloheksylowy), heksylowy, izoheksylo (4-metylopentylowy), neoheksylo (3,3-dimetylobutylowy), pentylowy, izopentylo (3-metylobutylowy), neopentylo (2,2-dimetylopropylowy), butylowy, izobutylowy, sec-butylowy, tert-butylowy, propylowy, izopropylowy, etylowy i metylowy.
Grupa cykloalkilowa C3-7 oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cyklo-heksylowy i cykloheptylowy. Jako najkorzystniejsze rodniki cykloalkilowe C5-7 można wymienić rodnik cyklopentylowy, cykloheksylowy i cykloheptylowy.
Grupa cykloalkilometylowa C3-7 oznacza rodnik metylowy podstawiony jednym z wymienionych rodników cykloalkilowych C3-7. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik cyklopentylo-metylowy i cykloheksylometylowy.
Halogen w zakresie niniejszego wynalazku oznacza brom, chlor i fluor.
Grupa alkoksykarbonylowa C1-4 oznacza grupę karbonylową, z którą związany jest jeden z powyżej wymienionych rodników alkoksylowych C1-4. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik metoksykarbonylowy (CH3O-C(O)-) i etoksykarbonylowy (CH3CH2O-C(O)-).
Grupa alkilokarbonyloksylowa C1-4 oznacza grupę karbonyloksylową, z którą związany jest jeden z wymienionych rodników alkilowych C1-4. Jako przykład można wymienić następujące rodniki: rodnik acetoksylowy (CH3C(O)-O-).
Oprócz atomu azotu, rodniki mono- lub di-alkiloaminowe C1-4 zawierają jeden lub dwa wymienione powyżej rodniki alkilowe C1-4. Korzystnym związkiem według wynalazku są grupy di-alkiloaminowe C1-4, a zwłaszcza grupy dimetylo-, dietylo- lub diizopropylaminowa.
Oprócz grupy karbonylowej, rodniki mono- lub di-alkiloaminowe C1-4 zawierają jeden z wymienionych rodników: rodnik mono- lub di-alkiloaminowy C1-4. Jako przykład można wymienić rodniki: N-metylowy, N,N-dimetylowy, N-etylowy, N-propylowy, N,N-dietylowy i N-izopropylaminokarbonylowy.
Przykładowo, R11-podstawione pirydynowe rodniki, które można wymienić obejmują rodniki:
2- chloropiryd-4-ylowy, 3-nitropiryd-4-ylowy, 2-metylopiryd-4-ylowy, 3-fluoropiryd-4-ylowy, 3-karboksypiryd-4-ylowy, 2-etoksypiryd-4-ylowy, 3-fluoropiryd-5-ylowy, 2-dimetyloaminopiryd-5-ylowy, 2-chloropiryd-3-ylowy, 4-trifluorometylpiryd-3-ylowy, 2-metoksypiryd-5-ylowy, 2-nitropiryd-3-ylowy, 3-metylopiryd-5-ylowy,
3- karboksypiryd-2-ylowy, 3-etoksypiryd-2-ylowy, 5-nitropiryd-2-ylowy i 4-metoksykarbonylopiryd-3-ylowy.
Przykładowo R12- i/lub R13-podstawione fenylowe rodniki, które można wymienić obejmują rodniki: 4-acetoksyfenylowy, 3-aminofenylowy, 4-aminofenylowy, 2-bromofenylowy, 4-bromofenylowy, 2-chlorofenylowy, 3-chlorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 3-bromofenylowy, 2,3-dichlorofenylowy, 2,4-di-chlorofenylowy, 2-chloro-4-nitrofenylowy, 4-dietyloamino-2-metylofenylowy, 4-metoksyfenylowy, 3-meto-ksyfenylowy, 2-chloro-5-nitrofenylowy, 4-chloro-3-nitrofenylowy, 2,6-dichlorofenylowy, 3,5-dichloro-fenylowy, 2,5-dichlorofenylowy, 2,6-dibromofenylowy, 2-cyjanofenylowy, 3-cyjanofenyIowy, 4-cyjano-fenylowy, 4-dietylaminofenylowy, 4-dimetylaminofenylowy, 2-fluorofenylowy, 4-fluorofenylowy, 3-fluoro-fenylowy, 2,4-difluorofenylowy, 2,6-difluorofenylowy, 2-chloro-6-fluorofenylowy, 2-fluoro-5-nitrofenylowy, 2-hydroksyfenylowy, 3-hydroksyfenylowy, 3,4-dichlorofenylowy, 4-hydroksyfenylowy, 4-hydroksy-3-metoksyfenylowy, 2-hydroksy-4-metoksyfenylowy, 2,4-dihydroksyfenylowy, 2-metoksyfenylowy, 2,3-di-metoksyfenylowy, 3,4-dimetoksyfenylowy, 2,4-dimetoksyfenylowy, 2-dimetyloaminofenylowy, 2-metylo-fenylowy, 3-metylofenylowy, 4-metylofenylowy, 2-chloro-6-metylofenylowy, 4-metylo-3-nitrofenylowy, 2,4-dimetylofenylowy, 2,6-dimetylofenylowy, 2,3-dimetylofenylowy, 2-nitrofenylowy, 3-nitrofenylowy,
4- nitrofenylowy, 4-etoksyfenylowy, 2-trifluorometylofenylowy, 4-trifluorometylofenylowy, 3-trifluorometylo-fenylowy, 4-trifluorometoksyfenylowy, 3-trifluorometoksyfenylowy i 2-trifluorometoksyfenylowy.
Odpowiednimi solami związków o wzorze I, w zależności od podstawienia, mogą być wszystkie sole addycyjne otrzymane w reakcji z kwasami lub wszystkie sole addycyjne otrzymane w reakcji z zasadami. Szczególnie zalecane mogą być dopuszczalne farmaceutycznie sole nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad, które są najczęściej stosowane w farmakologii. Z jednej strony, do odpowiednich soli zaliczyć można sole addycyjne kwasów, rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne
PL 191 094 B1 w wodzie, otrzymane na przykład w wyniku reakcji z następującymi kwasami: kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem cytrynowym, kwasem D-glukonowym, kwasem benzoesowym, kwasem 2-(4-hydroksy-lobenzoilo)benzoesowym, kwasem masłowym, kwasem sulfosalicylowym, kwasem maleinowym, kwasem laurynowym, kwasem jabłkowym, kwasem fumarowym, kwasem bursztynowym, kwasem szczawiowym, kwasem winowym, kwasem embonowym, kwasem stearynowym, kwasem toluenosul-fonowym, kwasem metanosulfonowym lub kwasem 3-hydroksylo-2-naftoilowym, gdzie kwasy te są stosowane w stosunku ilościowym równomolowym, w zależności od tego, czy kwas jest jedno czy wielozasadowy oraz od tego jaka sól jest korzystna.
Z drugiej strony, na przykład w przypadku podstawienia karboksylowego, odpowiednie mogą być sole otrzymane w wyniku reakcji z zasadami. Można wymienić na przykład sole metali alkalicznych (lit, sód, potas) lub wapnia, aluminium, magnezu, tytanu, amoniaku, megluminy lub guanidyny; przy czym również w tym przypadku do otrzymywania soli z zasadami, zasady stosuje się w ilościach równomolowych lub różnomolowych.
Sole niedopuszczalne farmakologicznie, które mogą być otrzymywane wstępnie na przykład jako produkty wytwarzania w trakcie otrzymywania związków zgodnie z opisem wynalazku na skalę przemysłową, są przekształcane w sole dopuszczalne farmakologicznie, przy użyciu sposobów znanych specjalistom w dziedzinie.
Zgodnie z wiedzą specjalisty związki będące przedmiotem wynalazku jak i ich sole mogą zawierać (np. jeśli zostały wyizolowane w formie krystalicznej) różne ilości rozpuszczalników. Dlatego w zakres wynalazku włączono również wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie wodziany związków o wzorze I jak i wszystkie solwaty, a w szczególności wszystkie wodziany soli związków o wzorze I.
Związki o wzorze I które są szczególnie korzystne to te, w których:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-2,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-2,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2,
R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, R5 oznacza wodór,
R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, w której
R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C3-7, cyklo-alkilometylową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13-, lub gdzie R7 i R8, równocześnie, wraz z atomem azotu, z którym są związane oznaczają rodnik 1-pipery-dylowy lub 4-morfolinylowy,
R9 oznacza wodór,
R10 pozostanie niepodstawiony lub R11-podstawiony rodnik pirydylowy lub R12- i/lub R13niepodstawiony lub podstawiony rodnik fenylowy, gdzie
R11 oznacza halogen, grupę alkoksylową C1-4, alkilową C1-4, trifluorometylową lub całkowicie, lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4,
R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4 albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, oraz sole związków o wzorze I.
Odmiana wynalazku [odmiana a)] obejmuje związki o wzorze I w którym:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym
R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór,
PL 191 094 B1
R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8, gdzie
R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C3-7, cyklo-alkilometylową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13-, lub gdzie R7 i R8, równocześnie, wraz z atomem azotu, z którym są związane oznaczają rodnik 1-pipery-dylowy lub 4-morfolinylowy,
R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, grupę alkilową
C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4 owy, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4 albo grupę alkoksylową całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, oraz sole związków o wzorze I.
Związki warte podkreślenia według odmiany a) wynalazku obejmują związki o wzorze I w którym:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo całkowicie lub grupę alkoksylową
C1-2, w większości podstawioną fluorem,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo całkowicie lub grupę alkoksylową C1-2, w większości podstawioną fluorem,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8, gdzie
R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R13-, gdzie
R13 oznacza halogen, grupę nitrową, cyjanową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową
C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4 albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, oraz sole związków o wzorze I.
Związki według odmiana a) wynalazku, które szczególnie należy podkreślić obejmują związki o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
R3, R31 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza wodór,
R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8, gdzie
R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4 lub rodnik fenyIowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R13, gdzie
R13 oznacza halogen, grupę cyjanową, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4, i sole tych związków.
Do innej odmiany [odmiana b)] związków według wynalazku należą związki o wzorze I, w którym: R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, lub grupę alkoksylową C1-2, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, 3-7C-cykloalkoksylową, 3-7C-cykloalkilometoksylową albo grupę alkoksylową C1-2, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę CO-N(R9)R10, gdzie R9 oznacza wodór,
R10 pozostanie rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12 i/lub grupą R13, gdzie
R11 oznacza halogen, grupę alkoksylową C1-4, alkilową C1-4, trifluorometylową lub grupą alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, alkilową
C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4 albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową 1-4C, oraz sole związków o wzorze I.
PL 191 094 B1
Związki według odmiana b) wynalazku, godne podkreślenia obejmują związki o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo całkowicie lub grupę alkoksylową
C1-2, w większości podstawioną fluorem,
R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym
R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2, R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę CO-N(R9)R10, gdzie
R9 oznacza wodór,
R10 pozostanie rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenyIowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R13, gdzie
R11 oznacza halogen, grupę alkoksylową C1-4, alkilową C1-4 lub trifluorometylową,
R13 oznacza halogen, grupę nitrową, cyjanową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4 owy, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4 albo grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, oraz sole związków o wzorze I.
Związki według odmiany b) wynalazku szczególnie godne podkreślenia obejmują związki o wzorze I, w którym:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
R3, R31 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza wodór,
R51 oznacza wodór, lub w którym
R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę CO-N(R9)R10, gdzie
R9 oznacza wodór,
R10 oznacza niepodstawiony rodnik pirydylowy lub podstawiony grupą R11, albo rodnik fenyIowy podstawiony grupą R13, gdzie R13 oznacza halogen, grupę cyjanową, alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4, oraz sole związków o wzorze I.
Korzystne związki o wzorze I obejmują związki, w których:
R1 oznacza grupę alkoksylową C1-2,
R2 oznacza grupę alkoksylową C1-2,
R3, R31, R4, R5 i R51 oznaczają wodór,
R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, gdzie R7 oznacza wodór lub grupę n-propylową,
R8 oznacza wodór, grupę n-propylową lub p-toluilową, R9 oznacza wodór,
R10 oznacza grupę piryd-3-ylową lub 4-cyjanofenylową, i sole tych związków.
Związki o wzorze I są związkami chiralnymi, mającymi centra chiralne w pozycjach 4a i 10b i w zależności od znaczenia podstawników R3, R31, R4, R5 i R51, kolejne centra chiralne w pozycjach 1,2, 3 i 4 (Wzór I, numeracja).
Dlatego wynalazek obejmuje wszystkie znacząco czyste diastereoizomery oraz czyste enancjomery i ich mieszaniny w każdym stosunku mieszania, włączając również racematy. Korzystniejsze są te związki o wzorze I, w których atomy wodoru w pozycjach 4a i 10b są pozycji cis względem siebie. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem szczególnie korzystne są czyste enancjomery cis oraz ich mieszaniny, będące w dowolnym stosunku ilościowym, włączając również racematy.
Enancjomery mogą być rozdzielane w sposób znany per se (na przykład poprzez otrzymywanie i rozdzielanie odpowiednich diastereoizomerów). Korzystnie, rozdzielenie enancjomerów ma miejsce w etapie związków wyjściowych o wzorze IV (WZÓR IV), na przykład poprzez tworzenie soli związków racemicznych o wzorze IV z kwasami karboksylowymi aktywnymi optycznie. W innym rozwiązaniu, związki wyjściowe czyste enancjomerycznie o wzorze IV mogą również być otrzymywane na drodze syntezy asymetrycznej.
Wynalazek ponadto dotyczy sposobu otrzymania związków o wzorze I, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 zostały zdefiniowane powyżej oraz ich soli.
Sposób otrzymywania obejmuje cyklokondensację związków o wzorze II (WZÓR II): w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 zostały zdefiniowane powyżej oraz, jeśli jest to pożądane, następnie przekształca się otrzymane związki o wzorze I w ich sole, lub jeśli jest to pożądane, następnie przekształca się otrzymane sole związków o wzorze I w wolne związki.
PL 191 094 B1
Jeśli jest to pożądane, otrzymane związki o wzorze I mogą być przekształcone w kolejne związki o wzorze l poprzez tworzenie związków pochodnych. Na przykład, związki o wzorze I, w którym R6 oznacza SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10 i R7, R8 lub R10 oznacza rodnik fenyIowy podstawiony grupą R12- i/lub R13- oraz
a) R13oznacza grupęestrową, w celuotrzymaniaodpowiadającychi m kwasom w wyniku reakcji hydrolizy w warunkach zasadowych lub kwaśnych, lub w celu otrzymania odpowiadającym im amidów w wyniku reakcji z odpowiednio podstawionymi aminami;
b) R13 oznacza grupę alkilokarbonyloksylową C1-4, w celu otrzymania odpowiadaaących im związków hydroksylowych w wyniku hydrolizy w warunkach zasadowych lub kwaśnych;
c) R13 oznacza grupę nitrową, w celu otrzymania odpowiadających im związków aminowych w wyniku selektywnego, katalitycznego uwodornienia, które mogą być poddawane dalszym reakcjom tworzenia pochodnych.
Sposoby wymienione w punktach a), b) i c) prowadzi się analogicznie jak w metodach znanych specjalistom w dziedzinie.
Cyklokondensację przeprowadzi się w sposób znany per se specjaliście w dziedzinie według artykułu: Bischler-Napieralski (na przykład jak opisano w J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282) w obecności odpowiedniego czynnika kondensującego, takiego jak na przykład, kwas polifosforowy, pięciochlorek fosforowy, trójtlenek fosforowy, pięciotlenek fosforowy, chlorek sulfinylu lub korzystnie tlenochlorek fosforowy, w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, na przykład w chlorowcowanym węglowodorze takim jak chloroform, lub w cyklicznym węglowodorze takim jak toluen lub ksylen, lub w innym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, lub bez dodatkowego rozpuszczalnika stosując nadmiar czynnika kondensującego, korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika lub zastosowanego czynnika kondensującego.
Związki o wzorze II, w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 zostały zdefiniowane powyżej, mogą być otrzymywane z odpowiadających im związków o wzorze IV, w którym R1, R2, R3; R31, R4, R5 i R51 zostały zdefiniowane powyżej, w wyniku reakcji ze związkami o wzorze III (WZÓR III), w którym R6 został zdefiniowany powyżej a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru. Na przykład, benzoilację przeprowadza się jak opisano w poniższych przykładach zgodnie ze sposobem Einhorna, odmiana Schotten-Baumanna lub jak opisano w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związki o wzorze III i związki o wzorze IV są znane lub mogą być otrzymywane w znany sposób.
Związki o wzorze III, w którym R6 został zdefiniowany powyżej, mogą być otrzymywane na przykład wychodząc z kwasów fenylodikarboksylowych (kwasu ftalowego, izoftalowego i tereftalowego) w wyniku tworzenia chlorków monoestrów/monokwasów, w reakcji z odpowiednio podstawioną aniliną lub aminopirydyną, w wyniku czego otrzymuje się chlorki kwasowe z grupy monoestrowej.
Związki o wzorze IV mogą być otrzymywane, na przykład, ze związków o wzorze V (WZÓR V), w którym R1, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 zostały zdefiniowane powyżej, w wyniku redukcji grupy nitrowej.
Redukcję przeprowadza się w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w J. Org. Chem. 1962, 27, 4426 lub jak opisano w poniższych przykładach. Korzystnie, redukcję przeprowadza się na drodze katalitycznego uwodornienia, na przykład w obecności niklu Raney'a, w niższym alkoholu takim jak metanol lub etanol w temperaturze pokojowej i pod normalnym lub podwyższonym ciśnieniem. Jeśli jest to pożądane, katalityczna ilość kwasu takiego jak na przykład kwas chlorowodorowy, może być dodana do rozpuszczalnika.
Związki o wzorze IV, w którym R1, R2, R3, R31 i R4 zostały zdefiniowane powyżej a R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, mogą być otrzymywane z odpowiadających im związków o wzorze V na drodze redukcji selektywnej grupy nitrowej w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład w obecności niklu Raney'a w niższym alkoholu jako rozpuszczalniku stosując wodzian hydrazyny jako donora wodoru.
Związki o wzorze V, w którym R1, R2, R3, R31 i R4 zostały zdefiniowane powyżej a R5 i R51 oznaczają wodór, są znane lub mogą być otrzymywane z odpowiednich związków o wzorze V, w którym R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie. Reakcja może być prowadzona w sposób znany specjaliście w dziedzinie, korzystnie na drodze uwodorniania w obecności katalizatora takiego jak na przykład, pallad osadzony na aktywnym węglu na przykład jak opisano w J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805-1808.
Związki o wzorze V, w którym R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, są znane lub mogą być otrzymywane w wyniku reakcji związków o wzorze VI (WZÓR VI),
PL 191 094 B1 w którym R1 i R2 zostały zdefiniowane powyżej, ze związkami o wzorze VII (WZÓR VII), w którym R3, R31 i R4 zostały zdefiniowane powyżej.
Cykloaddycję przeprowadza się w sposób znany specjaliście w dziedzinie zgodnie z procedurą
Diels-Aldera, na przykład jak opisano w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 lub w J. Org. Chem. 1952,
17, 581 lub jak opisano w poniższych przykładach.
Otrzymane w wyniku cykloaddycji związki o wzorze V, w którym grupa fenylowa i grupa nitrowa znajdują się w pozycji trans względem siebie, mogą być przekształcone w odpowiadające im związki cis w sposób znany specjaliście w dziedzinie, na przykład jak opisano w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559 lub jak opisano w poniższych przykładach.
Związki o wzorze VI i VII są znane lub mogą być otrzymywane w znany sposób. Związki o wzorze V mogą być otrzymywane, na przykład, z opowiadających im związków o wzorze VII w sposób znany specjaliście w dziedzinie, jak opisano na przykład, w J. Chem. Soc. 1951, 2524 lub w J. Org. Chem. 1944, 9,170 lub jak opisano w poniższych przykładach.
Związki o wzorze VIII, w którym R1 i R2 zostały zdefiniowane powyżej, są znane lub mogą być otrzymywane w sposób znany specjaliście w dziedzinie, jak opisano na przykład, w Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203.
Dodatkowo znane jest specjaliście w dziedzinie, że w przypadku wielu centrów aktywnych w związkach wyjściowych lub pośrednich, może być konieczne czasowe zablokowanie jednego lub więcej centrum aktywnego za pomocą grup ochronnych w celu umożliwienia przeprowadzenia reakcji specyficznie w żądanych centrum aktywnym. Szczegółowy opis sposobu wykorzystania wielu udokumentowanych grup ochronnych znajduje się na przykład w: T.W. Greene, Protective Groups w Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Izolowanie i oczyszczanie substancji według wynalazku prowadzi się w sposób znany per se, na przykład oddestylowując rozpuszczalnik w próżni i poddając ponownej krystalizacji otrzymany osad w odpowiednim rozpuszczalniku lub poddając ją jednej z tradycyjnie stosowanych metod oczyszczania, takich jak na przykład chromatografii kolumnowej stosując odpowiednie złoże.
Sole otrzymuje się rozpuszczając wolny związek w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład: w węglowodorze podstawionym chlorem, takim jak chlorek metylu lub chloroform, lub w alkoholu alifatycznym o niskiej masie cząsteczkowej (etanol, izopropanol), zawierających żądany kwas lub zasadę, lub do których dodawano następnie żądany kwas lub zasadę. Sole otrzymuje się w wyniku sączenia, ponownego wytrącania, w przypadku soli addycyjnych wytrącania z cieczy nie będącej rozpuszczalnikiem lub w wyniku odparowania rozpuszczalnika. Otrzymane sole mogą być przekształcone w wyniku zwiększenia lub zmniejszenia pH w wolne związki, które z kolei mogą być przekształcone w sole. W ten sposób, sole niedopuszczalne farmaceutycznie mogą być przekształcone w sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Przedstawione poniżej przykłady służą bardziej szczegółowemu wyjaśnieniu wynalazku, nie ograniczając zakresu wynalazku. Podobnie, dalsze związki o wzorze l, których otrzymywanie nie zostało opisane bezpośrednio mogą być otrzymywane w sposób analogiczny lub w sposób znany specjaliście w dziedzinie przy zastosowaniu tradycyjnych technik otrzymywania.
Związki i ich sole wymienione w przykładach stanowią korzystne rozwiązania według wynalazku.
Przykłady
Produkty końcowe
P r z y k ł a d I. (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-sulfamoilofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantrydyna
700 mg (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]-4-sulfamoilobenzamidu (związek A1) rozpuszczono w 100 ml acetonitrylu i 2,0 ml tlenochlorku fosforowego i roztwór mieszano w temp. 80°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu 60 ml octanu etylu i ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Wytrącony osad ponownie wykrystalizowano z etanolu. Otrzymano 420 mg związku wymienionego w tytule.
Wzór doświadczalny: C22H26N2O4S; Masa cząsteczkowa 414,53
Analiza pierwiastkowa x 0,5 H2O:
obliczone: C 62,39 H 6,43 N 6,61 S 7,54 wyznaczone: C 62,50 H 6,52 N 6,34 S 7,36
Wychodząc ze związków wyjściowych opisanych poniżej, według procedury opisanej w przykładzie I, otrzymano następujące związki:
PL 191 094 B1
P r z y k ł a d II. (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-dipropylosulfamoilofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna
Wzór doświadczalny: C28H38N2O4S; Masa cząsteczkowa 498,68;
Temperatura topnienia: 107-115°C
Analiza pierwiastkowa x HCl:
obliczone: C 62,84 H 7,35 N 5,23 S 5,99 C 16,62 wyznaczone: C 62,38 H 7,36 Ni5J5 S 5,73 C 16,46
P r z y k ł a d III. (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-p-tolylsulfamoilofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna
Wzór doświadczalny: C29H32N2O4S;
Masa cząsteczkowa 504,65; zestalający się olej
Analiza pierwiastkowa:
obliczone: C 69,02 H 6,39 N 5,55 S 6,35 wyznaczone: C 68,59 H 6,74 N 5,68 S 6,15
Pr z y k ł a d IV. (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-sulfamoilofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantrydyna
Wzór doświadczalny: C21H24N2O4S;
Masa cząsteczkowa 400,50;
Temperatura topnienia: 210-212°C
Analiza pierwiastkowa:
obliczone: C 62,98 H 6,04 N 65939 S 8,01 wyznaczone: C 62,81 H 6,18 N 6,71 S 7,71
Skręcalnosc właściwa: [α] D = -83° (c=0,2; etanol)
P r z y k ł a d V. (-)-cis-8,9-dimetoksy-6-(4-p-tolilosulfamoilofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-fenantrydyna
Wzór doświadczalny: C28H30N2O4S;
Masa cząsteczkowa 490,63; zestalający się olej
Analiza pierwiastkowa x 0,6 H2O: obliczone: C 67,07 H 6,27 N 5,59 S 6,39 wyznaczone: C 67,36 H 6,27 N 5,30 S 6,26
Skręcalnośc właściwa: [α] D = -54,4° (c=0,2; etanol)
P r z y k ł a d VI. (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-(4-piryd-3-yloamidofenylo)-1,2,3,4,4a,10b-heksa-hydrofenantrydyna
1,4 g (+/-)-(3i:^-l^-[:2-(:^-f^t(^l^5^s^-'^-rm^tok;^;^fenyto)cykloheksyto]-'^-pirr^(^-3-'/l(^;amiidobenzamidu (związek A6) rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu i 0,5 ml tlenochlorku fosforowego i roztwór mieszano w temp. 80°C przez noc. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną poddano działaniu chlorku metylu i ekstrahowano przy pomocy nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Wytrącony osad wykrystalizowano z etanolu/eteru dietylowego. Otrzymano 0,92 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 125-143°C.
Wzór doświadczalny: C28H29N3O3;
Masa cząsteczkowa 455,56
Analiza pierwiastkowa x H2O: obliczone: C 71,01 H 6,60 N 8,87 wyznaczone: C 71,12 H 6,74 N 8,62
Wychodząc ze związków opisanych poniżej, następujący związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie VI:
P r z y k ł a d VII. (+/-)-cis-9-etoksy-8-metoksy-6-[4-(4-cyjanofenyloamido)fenylo]-1,2,3,4,4a,10b-heksahydrofenantrydyna
Wzór doświadczalny: C30H2gN3O3;
Masa cząsteczkowa 479,3
Temperatura topnienia: 227-231°C
Analiza pierwiastkowa x 0,3 H2O: obliczone: C 74,30 H 6,15 N 8,66 wyznaczone: C 74,36 H 6,18 N 8,53
PL 191 094 B1
Związki wyjściowe
A1. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]-4-sulfamoilobenzamid
3,0 g (+/-)-cis-2-etoksy-1-metoksy-4-(2-aminocykloheksylo]benzenu (związek B1) rozpuszczono w 40 ml chlorek metylu i 10 ml trietyloaminy. Roztwór 3,3 g chlorku p-sulfamoilobenzoilu w 60 ml chlorku metylu dodawano po kropli w temperaturze pokojowej, mieszaninę ekstrahowano po mieszaniu przez noc stosując po 100 ml każdej substancji: wody, 2N kwasu chlorowodorowego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ponownie wody. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę octanu etylu/frakcja eteru z ropy naftowej/metanol w stosunku 613/1. Po zatężeniu otrzymanych frakcji, uzyskano 1,2 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 129-133°C.
Wychodząc ze związków opisanych poniżej, następujące związki otrzymano według procedury opisanej w przykładzie A1:
A2. (+/-)-cis-4-dipropylosulfamoilo-N- [2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]benzamid
Temperatura topnienia: 125-137°C
A3. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]-4-p-tolilosulfamoilobenzamid
Zestalający się olej
A4. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cykloheksylo]-4-sulfamoilobenzamid
Olej, skręcalnosc właściwa: [α] D = -118° (c=0,2; etanol)
A5. (-)-cis-N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)cykloheksylo]-4-p-tolilosulfamoilobenzamid
Zestalający się olej, skręcalność właściwa: [α] D = -101° (c=0,2; etanol)
A6. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]-4-piryd-3-yloamidobenzamid
3,0 g (+/-)-cis-2-etoksy-1-metoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzenu (związek B1) rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylu i 20 ml trietyloaminy. Dodano 3,76 g chlorku 4-piryd-3-yloamido benzoilu w postaci stałej w temperaturze pokojowej i mieszaninę ekstrahowano po mieszaniu przez noc stosując 100 ml każdej z substancji: wody, 2N kwasu chlorowodorowego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ponownie wody. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono. Wytrącony osad ekstrahowano mieszając z octanem etylu, odsączono stosując podciśnienie i wysuszono. Otrzymano 1,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 167-174°C.
Wychodząc ze związków opisanych poniżej, następujący związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie A6:
A7. (+/-)-cis-N-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo]-4-cyjanofenylamidobenzamid
Temperatura topnienia: 152-153°C
B1. (+/-)-cis-2-etoksy-1-metoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
40,0 g (+/-)-cis-2-etoksy-1-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzenu (z^i^^^lk C1) rozpuszczono w 1000 ml etanolu i 500 ml tetrahydrofuranu, poddano działaniu 10 g niklu Raney'a i prowadzono uwodornianie pod ciśnieniem wodoru 10 MPa przez 4 dni w autoklawie. Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika w próżni, otrzymano 35,9 g związku wymienionego w tytule w postaci zestalającego się oleju.
B2. (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
8,5 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksyl)benzenu rozpuszczono w 400 ml metanolu i poddano działaniu 7 ml wodzianu hydrazyny i 2,5 g niklu Raney'a w porcjach w temperaturze pokojowej w czasie 8 godzin. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octan etylu/trietyloamina = 4/2/0,5. Związek wymieniony w tytule otrzymano w postaci oleju.
B3. (-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzen
12,0 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-aminocykloheksylo)benzenu i 6,2 g (-)-kwasu migdałowego rozpuszczono w 420 ml dioksanu i 60 ml tetrahydrofuranu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Ciało stałe przesączono stosując podciśnienie, wysuszono, poddano działaniu 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano z octanem etylu. Fazę organiczną osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia: 80-81,5°C.
Skręcalność właściwa: [α] D = -58,5° (c=1, etanol)
C1. (+/-)-cis-2-etoksy-1-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
89,25g (+/-)-trans-2-etoksy1l-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzenu (związek D1) i 37 g wodorotlenku potasu rozpuszczono w 500 ml bezwodnego etanolu. Następnie dodano po kropli
PL 191 094 B1 roztwór 23,5 ml stężonego kwasu siarkowego w 120 ml bezwodnego etanolu, w taki sposób, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -2°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę, następnie dodano mieszaninę do 4 l wody schłodzonej lodem i wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto wodą i wysuszono.
Temperatura topnienia: 66-67°C.
C2. (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
10,0 g (+/-)-trans-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen i 20,0 g wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 150 ml etanolu i 35 ml dimetyloformamidu. Roztwór 17,5 ml stężonego kwasu siarkowego w 60 ml etanolu następnie dodano po kropli w taki sposób, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 4°C. Po mieszaniu przez 1 godzinę, następnie dodano mieszaninę do 1 l wody schłodzonej lodem, wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto wodą i wysuszono, a surowy produkt ponownie wykrystalizowano z etanolu. Otrzymano 8,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 82,5-84°C.
C3. (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheksylo)benzen
8,4 g (+/-)-cis-1,2-dimetoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzenu rozpuszczono w 450 ml metanolu, poddano działaniu 2 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i prowadzono uwodornianie po dodaniu 500 mg Pd/C o 10% mocy. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono.
Temperatura topnienia: 84-86,5°C.
D1. (+/-)-trans-2-etoksy-1-metoksy-4-(2-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
110 g 3-etoksy-2-metoksy-oj-nitrostyren (związek E1) i 360 mg hydrochinonu zawieszono w 360 ml bezwodnego toluenu i w temp. -70°C poddano działaniu 180 ml ciekłego 1,3-butadienu. Mieszaninę mieszano w temp. 160-180°C przez 6 dni w autoklawie a następnie schłodzono. Produkt ekstrahowano mieszając z etanolem, odsączono stosując podciśnienie i wysuszono.
Temperatura topnienia: 130-131°C.
D2. (+/-)-trans-1,2-dimetoksy-4-12-nitrocykloheks-4-enylo)benzen
50,0 g 3.4-dimetoksy-uj-nitrostyrenu i 1,0 g (9,1 mmoli) hydrochinonu zawieszono w 200 ml bezwodnego toluenu i w temp. -70°C poddano działaniu 55,0 g (1,02 mmola) ciekłego 1,3-butadienu. Mieszaninę mieszano w temp. 160°C przez 6 dni w autoklawie, a następnie schłodzono. Część rozpuszczalnika usunięto na wyparce obrotowej i otrzymany osad przesączono stosując podciśnienie, i ponownie wykrystalizowano z etanolu. Temperatura topnienia: 113,5-115,5°C.
E1.3-etoksy-2-metoksy-oj-nitrostyren
236 g 3-etoksy-2-metoksybenzaldehydu, 101 g octanu amonowego i 320 ml nitrometanu podgrzewano do temp. 100°C przez 4 godziny w 655 ml lodowego kwasu octowego. Roztwór następnie dodano do 5 l wody schłodzonej lodem i wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto wodą i wysuszono. Temperatura topnienia: 132-133°C.
E2. 3,4-dimetoksy-oj-nitrostyren
207,0 g 3,4-dimetoksybenzaldehydu, 100,0 g octanu amonowego i 125 ml nitrometanu podgrzewa się do wrzenia przez 3-4 godziny w 1,0 l lodowego kwasu octowego. Po schłodzeniu w łaźni lodowej, wytrącony osad przesączono stosując podciśnienie, przemyto lodowatym kwasem octowym i eterem z ropy naftowej i wysuszono. Temperatura topnienia: 140-141°C. Wydajność: 179,0 g.
Związki będące przedmiotem wynalazku wykazują bardzo ważne właściwości farmakologiczne, które powodują, że związki te mogą być zastosowane komercyjnie. Jako selektywne inhibitory cyklicznej nukleotydowej fosfodiesterazy (PDE, szczególnie typu 4), są odpowiednie jako środki do leczenia chorób oskrzeli (lub leczenia niedrożności dróg oddechowych ze względu na ich właściwości rozszerzające, lecz również ze względu na ich aktywność indukującą zwiększenie szybkości oddychania), oraz ze względu na właściwość tych związków usuwania nieprawidłowości w zdolności do erekcji, ze względu na ich działanie rozszerzające, jednakże z drugiej strony, zwłaszcza w przypadku leczenia chorób na tle zapalnym, np. chorób dróg oddechowych (profilaktyka astmy), lub chorób skóry, jelit, oczu, ośrodkowego układu nerwowego (CNS - central nervous system) i stawów, w których pośredniczą mediatory, takie jak histamina, PAF (platelet-activating factor = czynnik aktywujący płytki krwi) pochodne kwasu arachidonowego takie jak leukotrieny i prostaglandyny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- i gamma-interferony, czynnik nekrozy nowotworu (TNF z ang. tumor necrosis factor) lub wolne rodniki tlenowe i proteasy. W tym zakresie, związki według wynalazku charakteryzując się niską toksycznością, dobrą ogólną absorpcją (wysoka dostępność biologiczna), znacznym zakresem leczenia i brakiem znaczących efektów ubocznych.
Ze względu na swoje właściwości hamowania PDE, związki będące przedmiotem wynalazku mogą być stosowane w medycynie i weterynarii jako środki terapeutyczne. Mogą one być stosowane
PL 191 094 B1 na przykład, do leczenia lub profilaktyki następujących chorób: ostrych i przewlekłych (w szczególności wywołanych stanem zapalnym lub pojawieniem się alergenu) chorób dróg oddechowych różnego pochodzenia (zapalenia oskrzeli, alergicznego zapalenia oskrzeli, astmy oskrzelowej); dermatoz (zwłaszcza typu proliferacyjnego, zapalnego i alergicznego) takich jak łuszczyca (vulgaris), toksyczny i alergiczny wyprysk kontaktowy, wyprysk atopowy, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj prosty, oparzenie słoneczne, świąd w okolicach odbytu i narządów płciowych, wyłysienie plackowate, przerosłe blizny, liszaj rumieniowaty przewlekły, ropne zapalenie skóry mieszkowe i szeroko rozprzestrzenione, trądzik endogeniczny i egzogeniczny, trądzik różowaty, i inne rozrostowe, zapalne i alergiczne choroby skóry; chorób, których przyczyną jest nadmierne wydzielanie TNF i leukotrienów, na przykład choroby typu zapalenie stawu lub stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i inne stany zapalne stawów), chorób układu immunologicznego (AIDS, stwardnienie rozsiane), różnych rodzajów wstrząsu (wstrząs septyczny, wstrząs endotoksynowy, posocznica gram-ujemna, zespół szoku toksynowego i ARDS (zespół zaburzeń oddechowych dorosłych) jak również ogólne zapalenia w rejonie przewodu pokarmowego (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy); chorób, których przyczyną są alergie i/lub przewlekłe, nieprawidłowe reakcje immunologiczne w obszarze górnych dróg oddechowych (gardło, nos) i obszarów przylegających (zatoki szczękowe, oczy), takich jak alergiczny nieżyt nosa/zapalenie zatok, przewlekły nieżyt nosa/zapalenie zatok, alergiczne zapalenie spojówek i również polipy w nosie; ponadto także chorób serca, które mogą być leczone inhibitorami PDE, takich jak niewydolność serca lub chorób które mogą być leczone ze względu na aktywność zwiotczającą tkanki, takich jak na przykład, zaburzenie czynności erekcyjnych lub bóle kolkowe nerek i moczowodów w połączeniu z kamieniami nerkowymi, jak również chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje lub demencja spowodowana stwardnieniem tętnic.
Związki o wzorze 1 stosuje się więc do leczenia ssaków, włącznie z ludźmi, które cierpią na wymienione powyżej choroby. Sposób ten polega na tym, że aktywną terapeutycznie i skuteczną farmakologicznie oraz tolerowaną przez organizm ilość jednego lub więcej związku będącego przedmiotem wynalazku podaje się choremu ssakowi.
Związki będące przedmiotem wynalazku stosuje się również w leczeniu i/lub profilaktyce chorób, w szczególności chorób wymienionych powyżej.
Wynalazek dotyczy również sposobu zastosowania związków będących przedmiotem wynalazku do produkcji leków które wykorzystuje się w leczeniu i/lub profilaktyce wymienionych powyżej chorób, np. chorób dróg oddechowych.
Ponadto wynalazek dotyczy lekarstw do leczenia i/lub profilaktyki chorób wymienionych powyżej, które zawierają jeden lub więcej związków będących przedmiotem wynalazku.
Środki terapeutyczne wytwarza się zgodnie z metodami znanymi per se i z którymi specjalista jest zaznajomiony. Związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) mogą w środku terapeutycznym występować same, bądź korzystnie w połączeniu z odpowiednim farmaceutycznym dodatkiem np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, czopków, plastrów, emulsji, zawiesin, żeli lub roztworów. Zawartość związku będącego przedmiotem wynalazku zawiera się pomiędzy 0,1 a 95%.
Specjalista w dziedzinie jest zaznajomiony z dodatkami, które są odpowiednie do stworzenia pożądanych preparatów farmaceutycznych, jedynie na podstawie posiadanej wiedzy. Oprócz rozpuszczalników, środków do produkcji żeli, nośników maści mogą być stosowane i inne dodatki będące związkami aktywnymi, takie jak na przykład: przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki ułatwiające przenikanie.
W leczeniu dermatoz, związki będące przedmiotem wynalazku są w szczególności podawane w postaci tych leków, które są odpowiednie do podawania miejscowego. W trakcie produkcji tych leków, związki będące przedmiotem wynalazku (= substancje czynne) są korzystnie mieszane z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym i poddawane dalszej obróbce w celu uzyskania odpowiedniej postaci farmaceutycznej. Odpowiednie postacie farmaceutyczne to na przykład, pudry, emulsje, zawiesiny, aerozole, olejki, maści, kremy, pasty, żele lub roztwory.
Leki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się metodami znanymi per se. Dawkowanie związków aktywnych prowadzi się zgodnie z tradycyjnymi wielkościami stosowanymi w przypadku inhibitorów PDE. Preparaty do stosowania miejscowego (takie jak maści) do leczenia dermatoz zawierają zatem związki aktywne w stężeniach na przykład, 0,9-99%. Dawka podawana na drodze inhalacji oznacza zazwyczaj pomiędzy 0,1 a 3 mg na dzień. Tradycyjne dawki w przypadku leczenia układowego (doustnie lub dożylnie) oznacza pomiędzy 0,03 a 3 mg/kg.
PL 191 094 B1
W badaniu hamowania PDE 4 na poziomie komórkowym, szczególne znacznie przypisuje się aktywności komórek zapalnych. Przykładowym związkiem jest indukowana przez FMLP (N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalanina) produkcja nadtlenku przez granulocyty neutrofilowe, co może być mierzone jako chemiluminescencja wzmacniana luminolem (Mc Phail LC, Strum SL, Leon PA i Sozzani S, neutrofil respiratory burst mechanism. w „Immunology Series” 57: 47-76, 1992; wyd. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Base)-Hong Kong)).
Tymi substancjami, które hamują chemiluminescencję i wydzielanie cytokin oraz wydzielanie czynników pośredniczących w zapoczątkowywaniu odpowiedzi zapalnej w komórkach zapalnych, w szczególności w neutrofilowych i eozynofilowych granulocytach, lymfocytach-T, monocytach i makrofagach są te, które hamują aktywność PDE 4. Ten izoenzym z rodziny fosfodiesterazy jest występuje zwłaszcza w granulocytach. Zahamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu poziomu cyklicznego AMP w komórkach i dzięki temu do zahamowania aktywacji komórkowej. Zahamowanie aktywności PDE 4 przez związki będące przedmiotem wynalazku jest zatem głównym wskaźnikiem obniżenia procesu zapalnego. (Giembycz MA, Could izoenzyme-selective fosfodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant w treatment of bronchial asthma?. Biochem Pharmacol 43: 2041-2051, 1992; Torphy TJ i wsp., Phosfodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C i wsp., Zardaverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor, w „New Drugs for Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Bazylea 1991; Schudt C i wsp., Influence of selective fosfodiesterase inhibitors on human neutrofil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiecebergs Arch Pharmacol 344; 682-690, 1991; Tenor H i Schudt C, Analysis of PDE izoenzyme profiles w cells i tissues by farmacological methods. w „Phofodiesterase Inhibitors”, 21-40, „The Handbook of Immunofarmacology”, Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzymatic i functional aspects of dual-selective PDE3/4-Inhibitors. w „Phosfodiesterase inhibitors, 147-160, „The Handbook of Immunofarmacology, Academic Press, 1996.
Hamowanie aktywności PDE 4
Metodyka
Badanie aktywności prowadzono stosując metodę Bauera i Schwabe'a, którą dostosowano do płytek mikrofiltracyjnych (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 311, 193-198, 1980). W badaniu tym, reakcję PDE prowadzono w etapie pierwszym. W drugim etapie, otrzymany 5'-nukleotyd jest cięty do nienaładowanego nukleozydu przy pomocy 5'-nucleotidazy z jadu węża z Crotalus Atrox. W etapie trzecim nukleozyd wyodrębniono z pozostałych naładowanych substratów na kolumnach jonowymiennych. Kolumny wymywano bezpośrednio do minifiolek, stosując 2 ml 30 mM mrówczanu amonowego (pH 6,0), do których następnie dodawano 2 ml płynu scyntylacyjnego do zliczania aktywności.
Wartości hamowania wyznaczone dla związków według wynalazku [stężenie hamujące zmierzone jako -logIC50 (mol/l)] przedstawia poniższa tabela A, w której numery związków odpowiadają numerom przykładów.
T a b e l a A
Hamowanie aktywność PDE 4
Związek dogi—
1 8,55
2 9,25
3 9,24
5 8,30
6 8,66

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkiiometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, lub w którym:
    R1 i R2 stanowią razem grupę alkilenodioksyIową C1-2,
    R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R31 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, lub w którym:
    R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-4,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, w których:
    R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-7, cykloalkilową C3-7, cykloalki-lometylową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13, lub
    R7 i R8, równocześnie wraz z atomem azotu, z którym się wiążą oznaczają rodnik 1-pirolidynylowy, 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy,
    R9 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R10 oznacza rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13-, gdzie
    R11 oznacza halogen, grupę nitrową, karboksylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową lub grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
    R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4, aminową, mono- lub di-alkiloaminową C-1-4, aminokarbonylową, mono- lub di-alkiloamino-karbonylową C1-4 albo grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem;
    lub sole tych związków.
  2. 2. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7, albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7 lub grupę alkoksylową C1-2, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym
    R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8, gdzie
    R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C3-7, cyklo-alkilometylową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13-, lub gdzie R7 i R8 równocześnie wraz z atomem azotu, z którym są związane oznaczają rodnik 1-piperydylowy lub 4-morfolinylowy,
    R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
    R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, alkilokarbonyloksylową C1-4 albo grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, lub sole tych związków.
    PL 191 094 B1
  3. 3. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze I w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, grupę cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
    R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8, gdzie
    R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4, cykloalkilową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R13, gdzie
    R13 oznacza halogen, grupę nitrową, cyjanową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową
    C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, alkilokarbonyloksylową C1-4 albo grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, lub sole tych związków.
  4. 4. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
    R3, R31 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza wodór,
    R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8, gdzie
    R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-4 lub rodnik fenyIowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R13, gdzie
    R13 oznacza halogen, grupę cyjanową, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4, lub sole tych związków.
  5. 5. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze I w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometoksylową C3-7 albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-2,
    R3 oznacza wodór, R31 oznacza wodór, lub w którym:
    R3 i R31 oznaczają równocześnie grupę alkilenową C1-2,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza grupę CO-N(R9)R10, gdzie R9 oznacza wodór,
    R10 oznacza rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony R12- i/lub R13, gdzie
    R11 oznacza halogen, grupę alkoksylową C1-4, alkilową C1-4, trifluorometylową lub grupę alkoksy-lową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
    R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, alkilową
    C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4 albo grupę alkoksylową C1-4 całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, lub sole tego związku.
  6. 6. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze I w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7 albo grupę alkoksylową C1-2, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R3 oznacza wodór,
    R31 oznacza wodór, lub w którym:
    R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-2,
    PL 191 094 B1
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór,
    R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza grupę CO-N(R9)R10, gdzie R9 oznacza wodór,
    R10 oznacza rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R13, gdzie
    R11 oznacza halogen, grupę alkoksylową C1-4, alkilową C1-4 lub trifluorometyIową,
    R13 oznacza halogen, grupę nitrową, cyjanową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylo-wą C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, alkilokarbonyloksylową C1-4, albo grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem, lub sole tych związków.
  7. 7. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze I w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-4,
    R3, R31 i R4 oznaczają wodór, R5 oznacza, wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie, R6 oznacza grupę CO-N(R9)R10, gdzie R9 oznacza wodór,
    R10 oznacza niepodstawiony rodnik pirydylowy albo rodnik fenyIowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R13-, gdzie
    R13 oznacza halogen, grupę cyjanową, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4, lub sole tych związków.
  8. 8. Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny według zastrz. 1, o wzorze l, w którym:
    R1 oznacza grupę alkoksylową C1-2,
    R2 oznacza grupę alkoksylową C1-2,
    R3, R31, R4, R5 i R51 oznaczają wodór,
    R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, gdzie R7 oznacza wodór lub grupę n-propylową,
    R8 oznacza wodór, grupę n-propylową lub p-toluilową, R9 oznacza wodór,
    R10 oznacza grupę piryd-3-yIową lub 4-cyjanofenylową, lub sole tych związków.
  9. 9. Śroodk farmaacutyycnyzzwierająccfarmaacutyycneddodtkii/iub zaróbbi, z namiennytym. że zawiera przynajmniej jedną pochodną 6-fenylofenantrydyny o wzorze I, w którym:
    R1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometok-sylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4,
    R2 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową C1-4, cykloalkoksylową C3-7, cykloalkilometok-sylową C3-7, albo całkowicie lub w większości podstawioną fluorem grupę alkoksylową C1-4, lub w którym:
    R1 i R2 stanowią razem grupę alkilenodioksylową C1-2,
    R3 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R31 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4, lub w którym:
    R3 i R31 stanowią razem grupę alkilenową C1-4,
    R4 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    R5 oznacza wodór, R51 oznacza wodór, lub w którym:
    R5 i R51 stanowią razem dodatkowe wiązanie,
    R6 oznacza grupę SO2-N(R7)R8 lub CO-N(R9)R10, w których:
    R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają wodór, grupę alkilową C1-7, cykloalkilową C3-7, cyklo-alkilometylową C3-7 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13, gdzie
    R7 i R8, równocześnie wraz z atomem azotu, z którym się wiążą oznaczają rodnik 1-pirolidynylowy, 1-piperydylowy, 1-heksahydroazepinylowy lub 4-morfolinylowy,
    R9 oznacza wodór lub grupę alkilową C1-4,
    PL 191 094 B1
    R10 oznacza rodnik pirydylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R11 lub rodnik fenylowy niepodstawiony lub podstawiony grupą R12- i/lub R13-, gdzie
    R11 oznacza halogen, grupę nitrową, karboksylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową lub grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem,
    R12 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę alkilową C1-4 lub alkoksylową C1-4,
    R13 oznacza grupę hydroksylową, halogen, grupę nitrową, cyjanową, karboksylową, grupę alkilową C1-4, trifluorometylową, alkoksylową C1-4, alkoksykarbonylową C1-4, grupę alkilokarbonyloksylową C1-4, aminową, mono- lub di-alkiloaminową C-1-4, aminokarbonylową, mono- lub di-alkiloamino-karbonylową C1-4 albo grupę alkoksylową C1-4, całkowicie lub w większości podstawioną fluorem;
    lub sole tych związków.
  10. 10. Zastosowaniezwiązku o wzzrzzl j ak określonow zastrz.1, ddwytwarzznialeku dd leecznia chorób dróg oddechowych.
PL338452A 1997-07-25 1998-07-18 Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie PL191094B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97112793 1997-07-25
PCT/EP1998/004478 WO1999005113A1 (en) 1997-07-25 1998-07-18 Substituted 6-phenylphenanthridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338452A1 PL338452A1 (en) 2000-11-06
PL191094B1 true PL191094B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=8227117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338452A PL191094B1 (pl) 1997-07-25 1998-07-18 Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6121279A (pl)
EP (1) EP1000035B1 (pl)
JP (1) JP2001510827A (pl)
AT (1) ATE228507T1 (pl)
AU (1) AU756349B2 (pl)
CA (1) CA2297911C (pl)
CZ (1) CZ296064B6 (pl)
DE (1) DE69809754T2 (pl)
DK (1) DK1000035T3 (pl)
EE (1) EE04189B1 (pl)
ES (1) ES2189235T3 (pl)
HU (1) HUP0003311A3 (pl)
IL (1) IL133825A (pl)
PL (1) PL191094B1 (pl)
PT (1) PT1000035E (pl)
WO (1) WO1999005113A1 (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002534505A (ja) * 1999-01-15 2002-10-15 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規フェナントリジン−ｎ−オキシド
CZ300366B6 (cs) 1999-01-15 2009-05-06 Nycomed Gmbh Fenylfenanthridinová sloucenina, farmaceutický prostredek s jejím obsahem a její použití
DE60025327T2 (de) 1999-01-15 2006-08-24 Altana Pharma Ag 6-arylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung
JP2002534506A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
DE60037321D1 (de) 1999-08-04 2008-01-17 Icagen Inc Benzanilide als öffner des kaliumkanals
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
TR200909479T2 (tr) 1999-08-21 2012-02-21 Nycomed Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
WO2001051470A1 (en) * 2000-01-11 2001-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides
WO2002005616A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
US6884802B2 (en) 2000-07-14 2005-04-26 Altana Pharma Ag 6-heteroarylphenanthridines
DE60235198D1 (de) * 2001-12-20 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin-modulatoren
JP2005537312A (ja) * 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のフェナントリジン
ES2279215T3 (es) * 2002-08-29 2007-08-16 Altana Pharma Ag 2-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
CA2496459C (en) 2002-08-29 2013-06-25 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
US6894061B2 (en) * 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
MXPA05010373A (es) 2003-04-01 2005-12-05 Applied Research Systems Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad.
US20060189641A1 (en) * 2003-07-31 2006-08-24 Beate Schmidt Novel 6-phenlyphenanthridines
CA2533635A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenantridines
ES2400823T3 (es) * 2004-02-18 2013-04-12 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con guanidinilo como inhibidores eficaces de fosfodiesterasa (PDE) 4
CN104803974A (zh) 2004-03-03 2015-07-29 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
WO2005084104A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Altana Pharma Ag Novel isoamido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
AU2005221831A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Nycomed Gmbh Novel thio-containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
KR20060130697A (ko) * 2004-03-10 2006-12-19 알타나 파마 아게 신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ4억제제로서의 이의 용도
EP1725532A1 (en) * 2004-03-10 2006-11-29 Altana Pharma AG Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
KR101421914B1 (ko) 2005-03-02 2014-07-22 다케다 게엠베하 6-헤테로시클릴 치환된 헥사히드로페난트리딘 유도체의 신규한 염
WO2006095009A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Nycomed Gmbh Amido-substituted 6-phenylphenanthridines
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP5187616B2 (ja) * 2007-07-31 2013-04-24 住友化学株式会社 β−ニトロスチレン化合物の製造方法
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
HU221380B1 (en) * 1996-01-31 2002-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Phosphodiesterase inhibitor phenanthridines derivatives and use thereof
DK0889886T5 (da) * 1996-03-26 2003-02-24 Altana Pharma Ag Hidtil ukendte, i 6-stilling substituerede phenanthridiner
GB9606425D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Binding Site Ltd Improvements in and relating to the production of antibodies and test kits incorporating antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
ES2189235T3 (es) 2003-07-01
CA2297911C (en) 2007-09-04
US6121279A (en) 2000-09-19
AU756349B2 (en) 2003-01-09
DK1000035T3 (da) 2003-03-17
JP2001510827A (ja) 2001-08-07
CZ2000281A3 (cs) 2000-08-16
IL133825A0 (en) 2001-04-30
CZ296064B6 (cs) 2006-01-11
EP1000035A1 (en) 2000-05-17
AU9154698A (en) 1999-02-16
PL338452A1 (en) 2000-11-06
EE04189B1 (et) 2003-12-15
IL133825A (en) 2005-12-18
HUP0003311A3 (en) 2002-10-28
EP1000035B1 (en) 2002-11-27
HUP0003311A2 (en) 2001-03-28
PT1000035E (pt) 2003-04-30
DE69809754T2 (de) 2003-09-18
EE200000032A (et) 2000-10-16
DE69809754D1 (en) 2003-01-09
CA2297911A1 (en) 1999-02-04
WO1999005113A1 (en) 1999-02-04
ATE228507T1 (de) 2002-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191094B1 (pl) Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie
US6127378A (en) Phenanthridines substituted in the 6 position
KR100454781B1 (ko) 신규한페난트리딘
AU718752B2 (en) Novel phenanthridines substituted in the 6 position
AU753615B2 (en) Novel tetrazole derivatives
US6534518B1 (en) Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
US6538005B2 (en) Phenanthridine-N-oxides with PDE-IV inhibiting activity
US6630483B2 (en) Phenanthridine-N-oxides
PL187127B1 (pl) Nowe fenantrydyny, środki lecznicze zawierające nowe fenantrydyny i zastosowanie nowych fenantrydyn

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090718