JP5187616B2 - β−ニトロスチレン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬中間体として有用なβ−ニトロスチレン化合物の製造方法に関する。

下記式で表されるβ−ニトロスチレン化合物は、バクロフェンなどの逆流性食道炎治療薬、鎮痙剤などの製造のための有用な中間体である。

（上記式中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲは、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ基を示すか、または、ｎが２または３のとき、２つのＲが一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。）
このようなβ−ニトロスチレン化合物を合成する方法は、従来より幾つか知られており、たとえば、特開平９−１９４４５７号公報（特許文献１）、特開平１１−７１３４８号公報（特許文献２）、特表２００１−５１０８２７号公報（特許文献３）などには、β−ニトロスチレン化合物を合成するに際し、塩基として酢酸アンモニウムを用いて加熱還流する方法が開示されている。しかしながら、これらのように酢酸アンモニウムを用いた場合には、反応温度を沸点に近い温度とすることが必要となる。

また、β−ニトロスチレン化合物を合成する方法として、たとえば特開２００２−２４１３６４号公報（特許文献４）、J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119−125（非特許文献１）に記載された方法なども知られている。たとえば特許文献１には、ニトロアルカンを溶媒とし、ベンジルアミンを塩基として使用して、還流条件でβ−ニトロスチレン化合物を６７％の収率で製造できることが開示されている。しかしながら、当該方法でも、沸点に近い加熱温度で反応が行われる。

β−ニトロスチレン化合物の製造はニトロ化合物を使用する反応であり、反応の暴走などの危険性が懸念され、沸点に近い加熱温度で反応を行うことは、工業的実施に問題がある。たとえば、ニトロメタンとベンズアルデヒドとの反応溶液を、ＡＲＣ（加速速度熱量計）で測定したところ、操作温度が９５℃の場合、断熱系での自己反応速度が最大になるとき（暴走）までの時間が７．９時間であった。β−ニトロスチレン化合物の実際の製造では、反応液の滞留時間は約１２時間であり、工業的な実施には問題があることが判明した。

このように、ニトロメタンとベンズアルデヒドとの反応において、工業的に安全な温度領域で反応して、高い収率でβ−ニトロスチレン化合物を製造する方法が望まれていた。
特開平９−１９４４５７号公報 特開平１１−７１３４８号公報 特表２００１−５１０８２７号公報 特開２００２−２４１３６４号公報 J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119−125

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、工業的に安全な反応温度域で、β−ニトロスチレン化合物を高い収率で製造することができる方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、一級アミンの存在下、下記式（Ｉ）

（式（Ｉ）中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲは、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ基を示すか、または、ｎが２または３のとき、２つのＲが一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。）で表されるベンズアルデヒド誘導体とニトロメタンとを８０℃以下の温度で縮合させることにより、下記式（ＩＩ）

（式（ＩＩ）中、ｎおよびＲは上述と同義である。）で表されるβ−ニトロスチレン化合物が高い収率で得られることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。

本発明は、下記式（Ｉ）

（式（Ｉ）中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲは、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ基を示すか、または、ｎが２または３のとき、２つのＲが一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。）で表されるベンズアルデヒド誘導体とニトロメタンとを、酢酸溶媒中で一級アミンの存在下で縮合させることを特徴とする、下記式（ＩＩ）

（式（ＩＩ）中、ｎおよびＲは上述と同義である。）で表されるβ-ニトロスチレン化合物の製造方法である。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法において、一級アミンはベンジルアミンである。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法において、反応温度は７０〜８０℃である。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法において、一級アミン（好ましくはベンジルアミン）の使用量がベンズアルデヒド１モルに対して０．５〜１．５倍モル量である。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法において、上記式（Ｉ）で表されるベンズアルデヒド誘導体が４−クロロベンズアルデヒドであり、上記式（ＩＩ）で表されるβ−ニトロスチレン化合物が４−クロロ−β−ニトロスチレンであることが、好ましい。

本発明によれば、工業的に安全な反応温度域で、β−ニトロスチレン化合物を高い収率で製造することができる。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法は、下記式（Ｉ）で表されるベンズアルデヒド誘導体を原料に用いる。

上記式（Ｉ）中、ｎは０〜３の整数を示し、好ましくは０〜２の整数を示す。また、上記式（Ｉ）中、ｎ個のＲは、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ基を示すか、または、ｎが２または３のとき、２つのＲが一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。

本発明に用いられるベンズアルデヒド誘導体におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、クロロ原子、ブロム原子、ヨード原子が挙げられる。

本発明に用いられるベンズアルデヒド誘導体におけるアルキル基としては、たとえば炭素数１〜６の直鎖または分岐の低級アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、ネオヘキシル基、２，３−ジメチルブチル基などが例示される。

本発明に用いられるベンズアルデヒド誘導体におけるアルコキシ基としては、たとえば炭素数１〜３のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などが例示される。

本発明に用いられるベンズアルデヒド誘導体におけるハロアルキル基としては、たとえば炭素数１〜３のハロアルキル基が挙げられ、具体的には、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基などが例示される。

本発明に用いられるベンズアルデヒド誘導体におけるシクロアルキルオキシ基としては、たとえば炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が挙げられ、具体的には、シクロプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基などが例示される。

これらの置換基の中でもクロロ原子が好ましく、上記式（Ｉ）で表されるベンズアルデヒド誘導体としては、４−クロロベンズアルデヒドが好ましい。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法は、上述したようなベンズアルデヒド誘導体を、酢酸溶媒中で一級アミンの存在下で、ニトロメタンと縮合反応させることを特徴とする。ここで、溶媒として酢酸を用いているのは、通常溶媒として用いられるトルエンなどとは異なり、反応の後処理としての水の添加によるβ−ニトロスチレン化合物の結晶化（後述）が容易に行えるためである。

溶媒としての酢酸の使用量は、ベンズアルデヒド誘導体１重量部に対して、通常４〜８重量倍、好ましくは５〜６重量倍である。酢酸の使用量がベンズアルデヒド誘導体１重量部に対して４重量倍未満である場合には、反応溶液の粘度が上昇して攪拌が困難になる虞があるためであり、酢酸の使用量がベンズアルデヒド誘導体１重量部に対して８重量倍を超える場合には、容積効率が低下して経済的でないためである。

ニトロメタンの使用量としては、ベンズアルデヒド誘導体１モルに対して通常１〜１０倍モル量、好ましくは３〜５倍モル量である。ニトロメタンの使用量がベンズアルデヒド誘導体１モルに対して１倍モル量未満である場合には収率が低下する虞があるためであり、また、ニトロメタンの使用量がベンズアルデヒド誘導体１モルに対して１０倍モル量を超える場合には、使用量に見合うだけの効果がなく経済的でないためである。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法に用いられる一級アミンとしては、たとえばエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、２−アミノエタノール、３−アミノエタノール、ベンジルアミンなどが挙げられ、中でもｎ−プロピルアミン、２−アミノエタノールまたはベンジルアミンが好ましく、ベンジルアミンが特に好ましい。

一級アミンの使用量としては、ベンズアルデヒド誘導体１モルに対して通常０．２〜１．５倍モル量、好ましくは０．２〜１．０倍モル量である。一級アミンの使用量がベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．２倍モル量未満である場合には、反応速度が低下する虞があるためであり、また、一級アミンの使用量がベンズアルデヒド誘導体１モルに対して１．５倍モル量を超える場合には、使用量に見合うだけの効果がなく経済的でないためである。

反応方法としては、酢酸にベンズアルデヒド誘導体および一級アミンを加え、反応温度でニトロメタンを滴下する方法が安全性の観点より好ましい。ニトロメタンの滴下温度としては、通常３０〜８０℃、好ましくは７０〜８０℃である。滴下時間は、使用量、滴下温度にもよるが、通常３０分〜６時間、好ましくは１〜３時間である。

反応温度としては、通常３０〜８０℃、好ましくは７０〜８０℃、より好ましくは７０〜７８℃である。反応温度が３０℃未満である場合には、反応速度が遅くなる虞があり、また反応温度が８０℃を超える場合には、反応が制御しにくくなる虞があるためである。

反応時間としては、原料の使用量、反応温度などにより異なるが、通常１０分〜６時間である。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法によれば、安全に操業するための温度の指標であるＡＤＴ２４（Adiabatic Decomposition Temperature for 24 hrs：反応が暴走傾向になったとしても２４時間もあれば、冷却などの処置がとれるであろうという観点からの温度指標）を７８℃とすることができ、この温度以下では断熱下で２４時間までは反応の暴走を防止することができる。なお、ＡＤＴ２４は、ＡＲＣ（加速速度熱量計）（ＣＳＩ社製）により測定することができる。このように、本発明は、工業的に安全な反応温度域で、β−ニトロスチレン化合物を製造できる方法を提供することができる。

このような反応によって、下記式（ＩＩ）で表されるβ−ニトロスチレン化合物が製造される。

上記式（ＩＩ）中、ｎおよびＲは、上記式（Ｉ）について上述したのと同義である。また上述したように、ベンジルアミン誘導体としては４−クロロベンズアルデヒドが好ましく、したがってβ−ニトロスチレン化合物としては４−クロロ−β−ニトロスチレンが好ましい。

本発明のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法は、上述したように工業的に安全なだけでなく、工業的に安全な反応温度域で反応を行ったとしても、８０〜９９％（好適には８５〜９８％）という従来よりも格段に高い収率にて、β−ニトロスチレン化合物を製造することができる。

反応後、後処理として、たとえば３０〜６０℃で水を反応液に滴下するか、または、反応液を水中に滴下することによって、反応により生成したβ−ニトロスチレン化合物を結晶化することができる。

以下、実施例および比較例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１＞
酢酸１０６６．８ｇに４−クロロベンズアルデヒド２００．１４ｇ（１．３５６モル）とベンジルアミン１５３．４ｇ（１．４２９モル）を加えて溶解した。この溶液を７８℃に加温し、ニトロメタン３２５．７ｇ（５．３３６モル）を７８〜８０℃で２時間５０分かけて滴下した後、約７９℃の温度で４０分間攪拌した。約５０℃で水１０１６ｇを２時間２５分で滴下した。１時間５０分かけて約１０℃まで冷却し、６〜１０℃で１時間５０分攪拌した。結晶をろ過し、水１０１６．２ｇで洗浄した。約５０℃で湿結晶をトルエン５７２．８ｇに溶解した。分液して水層を除き、水３３０．８ｇで洗浄した。トルエン層（８０３．２４ｇ）を分析したところ、４−クロロ−β−ニトロスチレンが２５３．８ｇ含まれていた。収率は９７．１％であった。

＜実施例２＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し０．５倍モル量のベンジルアミンを使用し、実施例１と同様に反応させたところ、反応２時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率は９５％であった。

＜実施例３＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し０．２倍モル量のベンジルアミンを使用し、実施例１と同様に反応させたところ、反応８時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率は８２％であった。

＜実施例４＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し０．５倍モル量のｎ−プロピルアミンを使用し、実施例１と同様に反応させたところ、反応６時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率は８０．３％であった。

＜実施例５＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し１．０倍モル量のｎ−プロピルアミンを使用し、実施例１と同様に反応させたところ、反応２時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率は８４．２％であった。

＜実施例６＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し０．５倍モル量の２−アミノエタノールを使用し、実施例１と同様に反応させたところ、反応５時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率は８６．０％であった。

＜実施例７＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し１．０倍モル量の２−アミノエタノールを使用し、実施例１と同様に反応させたところ、反応２時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率は８４．４％であった。

＜比較例１＞
酢酸７５０ｍｌに４−クロロベンズアルデヒド１００ｇ（０．７１１モル）と酢酸アンモニウム９５．４ｇ（１．２３８モル）を加え、ニトロメタン２２７．７ｇ（３．５６モル）を７９．２〜７９．９℃の温度で６時間攪拌した（３時間目の反応率は６２％、６時間目で７０％であった。）。約６０℃で一晩静置し、約５８℃で水７５０ｇを２時間滴下した。

４０分かけて約１０℃まで冷却し、１時間攪拌した。結晶をろ過、水３７５ｇで洗浄した。湿結晶をトルエン７３０ｍｌに加え、約５０℃で溶解した。分液して水層を除き、水１６５ｇで洗浄した。トルエン層（７２２．１ｇ）を分析したところ、４−クロロ−β−ニトロスチレンが１０５．８ｇ含まれていた。収率は８１％であった。

＜比較例２＞
４−クロロベンズアルデヒド１モルに対し０．２倍モル量の酢酸アンモニウムを使用し、比較例１と同様に反応させたところ、反応８時間目で４−クロロ−β−ニトロスチレンの生成率が４０％であった。

今回開示された実施の形態、実施例および比較例は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。

Claims (4)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   （式（Ｉ）中、ｎは０〜３の整数を示し、ｎ個のＲは、同一または異なってそれぞれ、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シクロアルキルオキシ基を示すか、または、ｎが２または３のとき、２つのＲが一緒になってアルキレンジオキシ基を形成してもよい。）
   で表されるベンズアルデヒド誘導体とニトロメタンとを、酢酸溶媒中でベンジルアミンの存在下で縮合させる、下記式（ＩＩ）
   

   

   （式（ＩＩ）中、ｎおよびＲは上述と同義である。）
   で表されるβ−ニトロスチレン化合物の製造方法であって、反応温度が７０〜８０℃であり、ベンジルアミンの使用量がベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．５〜１．５倍モル量である、β−ニトロスチレン化合物の製造方法。
2. 上記式（Ｉ）で表されるベンズアルデヒド誘導体が４−クロロベンズアルデヒドであり、上記式（ＩＩ）で表されるβ−ニトロスチレン化合物が４−クロロ−β−ニトロスチレンである、請求項１に記載のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法。
3. 酢酸溶媒の使用量が、ベンズアルデヒド誘導体１重量部に対して４〜８重量倍である、請求項１または２に記載のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法。
4. 酢酸溶媒の使用量が、ベンズアルデヒド誘導体１重量部に対して５〜６重量倍である、請求項３に記載のβ−ニトロスチレン化合物の製造方法。