TWI396684B

TWI396684B - １－取代－４－胺基甲醯基－１，２，４－三唑－５－酮衍生物之製造方法

Info

Publication number: TWI396684B
Application number: TW99123766A
Authority: TW
Inventors: Hiroyuki Okita; Tsunehiro Kido
Original assignee: Hokko Chem Ind Co
Priority date: 2010-05-18
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2013-05-21
Also published as: CN102250024A; CN102250024B; JP5106574B2; TW201141842A; JP2011241169A

Description

1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之製造方法

本發明係關於1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之製造方法。

下述式(I)

[式中，X表示鹵原子或低級烷基，Y表示鹵原子，R表示低級烷基，n及m表示0至5之整數]所示之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物係用來作為除草劑之有效成分的化合物，其製造方法已知有：在有機溶劑中於下述式(II)

[式中，X及n係與前述同義]所示之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物中，使下述式(III)

[式中，Y、R及m係與前述同義。]

所示之胺基甲醯氯類在脫鹽酸劑之存在下反應的方法(例如，參照專利文獻1)、或、在相轉移觸媒與脫鹽酸劑之存在下反應的方法(例如，參照專利文獻2)。

然而，在前述專利文獻1記載之製造方法係本案申請人先前所揭示者，但若考量反應性等，有時必須使用例如有機溶劑之乙腈、與脫鹽酸劑之碳酸鉀的組合、或如作為溶劑與脫鹽酸劑兩者任務之吡啶般，比較昂貴的有機溶劑與脫鹽酸劑的組合。又，藉由有機溶劑與脫鹽酸劑的組合反應速度會變慢，又，即使進行反應有時亦無法得到可以滿足收率的目的物。進一步，在精製所得到之目的物時，餾除反應溶劑後，有時必須重新加入萃取溶劑。因此，會有操作繁瑣且成本變高的情形，難謂工業上有利之製造方法。

又，在前述專利文獻2記載之製造方法雖係本案申請人先前所揭示者，但在此方法中，係於相轉移觸媒之存在下，使用例如有機溶劑之甲苯及/或水、脫鹽酸劑的氫氧化鈉之工業上比較廉價的有機溶劑與脫鹽酸劑，而將前述之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與胺基甲醯氯類(III)反應而得到目的之衍生物(I)。

[先前技術文獻] (專利文獻)

(專利文獻1)國際公開第98/38176號手冊(第84頁)

(專利文獻2)日本特開2004-175756公報

然而，藉由專利文獻2所記載之方法，若特別以工業生產規模製造目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)時，受到用來作為溶劑之水、或反應副生成之水的影響，反應原料之胺基甲醯氯類或目的物之分解的所謂副反應會增大，會有目的物之收率與純度降低的情形。進一步，由於水存在導致反應溫度無法上昇，而有反應速度變慢等之影響變大的情形。

因此，期望開發可以更簡便且低成本、高收率製造目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的工業上製造方法。

本發明係欲解決伴隨前述之以往技術之問題點者，其目的在於提供一種以簡便且低成本、高收率地製造高純度之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的方法。

本發明人等為了解決前述課題累積專心研究之結果，發現將前述1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與鹼金屬氫氧化物反應，進一步與胺基甲醯氯類(III)反應，製造1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物時，首先，在相轉移觸媒之存在下，於特定之有機溶劑中，將前述1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與鹼金屬氫氧化物反應，同時並在此時所副生成之水與溶劑一起藉由共沸蒸餾從反應系中除去，繼而，在此反應混合物中以添加胺基甲醯氯類(III)等之方法，若使胺基甲醯氯類(III)反應時，可以使下述式(I)所示之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物以高收率、且高純度在工業上有利(廉價、高速等)地製造，逐而達成本發明。

亦即，本發明之下述式(I)所示的1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之製造方法，其特徵在於：在由四級銨鹽及鏻鹽所成之群組中選出至少一種相轉移觸媒的存在下，於芳香族烴溶劑中，使(a)下述式(II)所示之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物、與(b)鹼金屬氫氧化物，一面藉由共沸蒸餾除去副生成之水一面反應後，於所得到之反應混合物中，加入下述式(III)所示之胺基甲醯氯類後並使反應。

[式(I)中，X表示鹵原子或低級烷基，Y表示鹵原子，R表示低級烷基，n及m是分別獨立，表示0至5之整數]

[在式(II)中，X及n係與前述式(I)同義]

[式(III)中，Y、R及m係與前述式(I)同義]。

在本發明中，前述芳香族烴溶劑是以甲苯及/或二甲苯為佳。

若依本發明之製造方法，可以高收率、簡便且廉價製造高純度之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物。

[用以實施發明之形態]

以下，具體地說明有關本發明之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的製造方法。

本發明係以如下之反應機構，亦即步驟1與步驟2製造1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)(以下，亦稱為化合物(I)等)。

[在前述步驟1、2中，X表示鹵原子或低級烷基，Y表示鹵原子，R表示低級烷基，n及m是分別獨立，表示0至5之整數。n個之X及m個之Y可分別互同或互異。又，X與Y為鹵原子時，可互同或互異。又，X與R為低級烷基時，可互同或互異。]

如此在本發明中，於步驟1，在由四級銨鹽及鏻鹽所成群組中選出至少一種相轉移觸媒(B)的存在下，於芳香族烴溶劑(C)(以下，亦稱為溶劑(C)等)中，使(a)前述式(II)所示之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(以下，亦稱為1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、化合物(II)等)、與(b)鹼金屬氫氧化物(A)反應，將所得反應中間體之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(IIa)與副生成之水，共同與前述溶劑(C)一起藉由共沸蒸餾除去至系外。

又，此步驟1之反應係在形成鹼金屬鹽(IIa)後，在形成酸性條件(鹽酸酸性以上)等情形雖有進行逆反應的情形，但在本發明中，因為不包含成為酸性條件之步驟，故為不可逆反應。

鹼金屬鹽(IIa)生成為反應中間體係可藉由水之副生成而確認。

若進行如前述之步驟1的反應，接著，進行前述步驟2的反應時，前述中間生成物(IIa)與胺基甲醯氯類(III)反應而可得到目的之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)。

本發明之適宜態樣中，雖詳述於後，但如前述機構所示，在溶劑之芳香族烴(C)中，加入前述衍生物(II)、相轉移觸媒(B)及鹼金屬氫氧化物(A)，在常壓下，共沸混合物之餾除(共沸)開始溫度以上至芳香族烴溶劑之沸點以下的加熱條件下[例：水/甲苯系：80至110℃]，一面使1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與鹼金屬氫氧化物(A)反應，一面將此時副生成之水與前述溶劑(C)一起藉共沸蒸餾從反應系中除去，生成1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之鹼金屬鹽(IIa)。

然後，在本發明中，於含有前述相轉移觸媒(B)、前述溶劑(C)及前述鹼金屬鹽(IIa)之反應混合物中，添加前述式(III)所示之胺基甲醯氯類(以下，也稱為胺基甲醯氯類(III)、化合物(III)等)等，而使前述鹼金屬鹽(IIa)與胺基甲醯氯類(III)在常壓下、於室溫(15至25℃)或加熱(例：50至110℃)之條件下反應，製造目的之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)。若以如此之方法進行步驟1、2之反應時，在作業效率、步驟管理、反應速度、收率及純度等之觀點上為佳。

又，前述機構中，各記號X、Y、R之意義，具體上係如下述。

本發明中，在X及R之定義中的「低級烷基」可列舉如碳數1至6個的直鏈狀或分枝狀之烷基。具體上，可舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、2-甲基-1-乙基丙基及2-甲基-2-乙基丙基等。

本發明中，在X及Y之定義中的「鹵原子」具體上為氟、氯、溴或碘之各原子。

X為鹵原子之中的氯原子、氟原子、又、低級烷基之中的碳數1至3的直鏈狀或分枝狀之前述烷基，其中以甲基為宜，此等鹵原子與低級烷基之任一者或兩者可存在於化合物(II)、鹼金屬鹽(IIa)、目的化合物(I)之三唑基直接鍵結之苯基，此等取代基X雖為鍵結在此苯基之2,4位、2,3位或2位者，但從生成物(I)之收率觀點而言為佳。

又，R係從生成物(I)之收率觀點而言宜為異丙基。

Y係以鹵原子之中的氟原子、氯原子為宜，雖直接鍵結於胺基甲醯氯類(III)、目的化合物(I)之胺基甲醯基之N原子上之苯基的2,4位或4位結合此等鹵原子者，但從生成物(I)之收率觀點而言為佳。

其次，說明有關步驟1所使用的1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、鹼金屬氫氧化物(A)、相轉移觸媒(B)、芳香族烴溶劑(C)，繼而，依序說明有關步驟2所使用之胺基甲醯氯類(III)、及目的生成物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)。

〈1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)〉前述化合物(II)具體上可舉例如：1-苯基-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-溴苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-碘苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二溴苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二碘苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氟-4-氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氯-4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-碘-4-甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-甲基-4-氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-甲基-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-甲基-4-溴苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、及1-(2-甲基-4-碘苯基)-1,2,4-三唑-5-酮等。

此等之化合物(II)中，以1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮等為佳。

化合物(II)係藉由相轉移觸媒(B)之存在，而提高對芳香族烴溶劑(C)之溶解度。又，在加熱條件下(共沸混合物之餾除(共沸)開始溫度以上至芳香族烴溶劑的沸點以下)進行步驟1時，化合物(II)充分地溶解於芳香族烴溶劑(C)。因此，可引起形成1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之鹼金屬鹽(IIa)的反應，或，促進該反應。

此等原料化合物(II)之合成方法並無特別限制，但宜依據日本特開2002-179655號公報之段落[0039]至[0082]所記載的方法而合成。

〈鹼金屬氫氧化物(A)〉

本發明中，作為使用於與前述1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之反應的鹼金屬氫氧化物(A)者，可舉例如：氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀等，從成本面尤其以氫氧化鈉為佳。

所使用之鹼金屬氫氧化物的量，相對於1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)1當量，以使用等量或略為過量(例：至1.1當量左右)者，就成本、反應速度、收率及純度之觀點而言為佳。

〈相轉移觸媒(B)〉

本發明中，在前述1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與鹼金屬氫氧化物(A)之反應(步驟1)時，又，藉由此反應所得到之鹼金屬鹽(IIa)與胺基甲醯氯類(III)之反應(步驟2)時，可作為觸媒使用的相轉移觸媒(B)係與反應用原料化合物形成離子對等而顯示相轉移之觸媒作用，與在移動目的成為反應對象之原料化合物進行反應後，藉由返回原來之相轉移觸媒，進一步對於接下來之反應用原料化合物再生使可顯示相轉移用的觸媒作用。

如此，相轉移觸媒係反覆相轉移並作為觸媒作用者，例如，如脂肪酸皂等之乳化劑，被區分成在水相中分散油相或在油相中分散水相之安定化者。

又，相轉移觸媒(B)作用之反應用原料化合物，在步驟1中，為1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)或鹼金屬氫氧化物(A)，又，在步驟2中係1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(IIa)、或胺基甲醯氯類(III)。

作為在此反應(步驟1、2)使用之相轉移觸媒者，可舉例如四級銨鹽及鏻鹽。

本發明中，因使用芳香族烴作為有機溶劑，故相轉移觸媒就成本、反應速度、收率及純度等觀點而言，宜為四級銨鹽及/或鏻鹽。

四級銨鹽具體上可舉例如：溴化四正丁基銨、硫酸氫四正丁基銨、氯化三辛基甲基銨及氯化苯甲基三乙基銨等。

鏻鹽具體上可舉例如：溴化四正丁基鏻、溴化四苯基鏻及溴化四辛基鏻等。

此等四級銨鹽、鏻鹽之中，就成本、反應速度、收率及純度之觀點而言，宜為溴化四正丁基銨、溴化四正丁基鏻。

又，本發明中，亦可組合前述相轉移觸媒1種或2種以上而使用。

相轉移觸媒(B)之量若考量可使步驟1之鹼金屬氫氧化物(A)或步驟2之胺基甲醯氯類(III)溶於有機溶劑(C)中，提昇反應效率等時，相對於1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之莫耳數(100莫耳%)，一般為1.0至20莫耳%，以1.0至10莫耳%為佳。

又，相轉移觸媒(B)之量，相對於步驟2作為原料化合物使用之胺基甲醯氯類(III)的莫耳數(100莫耳%)，一般是1.0至20莫耳%，以1.0至10莫耳%為佳。

本發明中，藉由於反應系中添加相轉移觸媒(B)，特別以前述量添加，在步驟1中係可以使鹼金屬氫氧化物(A)等良好地溶於有機溶劑之芳香族烴(C)，引起形成1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之鹼金屬鹽(IIa)的反應，或促進該反應。

又，相轉移觸媒(B)係在形成該鹼金屬鹽(IIa)之步驟1的反應中，副生成之水與溶劑(C)一起藉由共沸蒸餾從反應系中連續地除去，亦可使不溶於有機溶劑(C)之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(IIa)溶於有機相中，故可誘導或促進該鹼金屬鹽(IIa)與胺基甲醯氯類(III)之步驟2的反應，提昇目的物之衍生物(I)的反應收率。

本發明中，如此之步驟2的反應，其特徵在於：僅在以含有藉由相轉移觸媒(B)對有機溶劑(C)為可溶之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(IIa)、與胺基甲醯氯類(III)的有機相之單相系進行。

＜芳香族烴溶劑(C)＞

本發明所使用之芳香族烴溶劑(C)係相對於所使用的原料1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、胺基甲醯氯類(III)、生成之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的全部，若發揮作為溶劑之任務即可，並無特別限定。

作為如此之芳香族烴溶劑(C)者，具體上可舉例如甲苯及二甲苯等，在本發明中可使用此等溶劑1種或組合2種以上而使用。

在本發明之較佳態樣，該溶劑(C)之中，在與水形成共沸混合物，發揮反應溶劑及萃取溶劑兩者的任務，廉價，且目的物(I)之精製步驟時的洗淨、分液操作變容易之觀點上，尤其以甲苯及/或二甲苯為佳。

於此反應(步驟1、2)所使用的有機溶劑(C)之使用量，反應時可溶解原料化合物(1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、胺基甲醯氯類(III))等，且精製步驟時必須為可溶解目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的量，例如相對於原料之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)1重量份，宜使用1.0至20重量份，更佳為5至15重量份，特佳為8至12重量份(例如10重量份左右)的量，但若使用必需量以上的溶劑時，反應系(反應鍋)中之原料濃度會降低，以1次之反應(批次)所得到的目的物之收量有變少之傾向。因而，為得到一定量之目的物，必須有更多之批次，而有時間性、成本上不佳的情形。

＜胺基甲醯氯類(III)＞

前述步驟2中，於步驟1所得到的反應混合物中添加胺基甲醯氯類(III)，得到(於反應混合物中所含有的鹼金屬鹽(IIa)與胺基甲醯氯類(III)反應)目的之衍生物(I)。

作為此化合物(III)者，具體上可舉例如：N-甲基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯、N-乙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯、N-正丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯、N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯、N-甲基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯、N-乙基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯、N-正丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯、N-異丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯及N-異丙基-N-苯基胺基甲醯氯等。

此等之中，亦以N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯、N-異丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯等為佳。

如此之胺基甲醯氯類(III)的合成方法並無特別限制，但例如宜為依據日本特開2002-145833號公報記載之段落[0020]至[0033]記載的方法、及Chemiche Berichte,88卷,301號(1955)記載的方法而合成者。

胺基甲醯氯類(III)亦依原料之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與鹼金屬氫氧化物(A)之反應效率等而定，例如，相對於此衍生物(II)1當量，理論上只要以等量(1當量)使用即可，但一般以1.0至1.1當量之量使用者，就成本、反應速度、收率及純度觀點而言為佳。

＜1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)＞

可在前述步驟2之反應製造的目的化合物(I)，可舉例如對應於前述機構所示之原料化合物{衍生物(II)、胺基甲醯氯類(III)}的組合者。

如此之化合物具體上可舉例如：1-苯基-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(3-氯苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氟苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二氟苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氟-4-氯苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-甲基苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,3-二甲基苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、及1-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟或2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮等。

此等之化合物(I)中，以對應於前述適當態樣之化合物(II)、胺基甲醯氯類(III)之1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,3-二甲基苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮、1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮等為佳。

＜化合物(I)的製造方法＞

本發明中，如前述，為得到目的化合物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)，於步驟1，然後，實施步驟2之反應，得到目的之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)，但首先，說明有關前述步驟1。

＜步驟1＞

本發明中，於步驟1，由四級銨鹽及四級鏻鹽所構成群組中選出至少一種之相轉移觸媒(B)的存在下，於芳香族烴溶劑(C)中，將

(a)以前述式(II)所示之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物、與

(b)鹼金屬氫氧化物(A)反應，得到反應中間體之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(II_a )，同時與副生成之水與前述溶劑(C)一起藉由共沸蒸餾排除至系外。

(溫度與壓力與時間之條件)

如此之步驟1的反應也可以在常溫(15至25℃)或加熱{雖依溶劑(C)的種類等而定，但甲苯之情形，溫度：30至110℃}中實施，如加熱進行時，水與前述溶劑(C)的共沸蒸餾效率佳，促進中間生成物(IIa)的生成。

又，步驟1之反應一般只要在常壓(標準大氣壓、1013.25 hPa)下進行即可，亦可在加壓下進行。在常壓下之反應，在步驟管理等之處理、作業性上亦佳。

此步驟1之反應亦依溫度、壓力、摻配成分與其量等而定，但在前述範圍(溫度、壓力)，例如，在0.1至5小時，較佳係0.2至3小時左右進行。但與後述之步驟2的合計時間為0.5至6小時，以0.5至4小時左右為佳。

如在如前述之壓力與溫度條件下進行步驟1的反應，接著進行步驟2的反應時，於前述中間生成物(IIa)與胺基甲醯氯類(III)之反應所得到的1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)之收率會提高。

(添加順序與添加量)

又，進行前述步驟1之反應時所使用的各成分，即相轉移觸媒(B)、芳香族烴溶劑(C)、1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、鹼金屬氫氧化物(A)之添加順序，並無特別限定，而可以一次或任意的順序添加。

本發明中，例如在溶劑之芳香族烴(C)中，以常溫及常壓下依序加入前述1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、鹼金屬氫氧化物(A)及相轉移觸媒(B)，之後，在常壓下加熱至前述溫度並進行攪拌，使此等成分溶解或分散而進行反應者為佳。

又，在步驟1所使用的原料之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、鹼金屬氫氧化物(A)、相轉移觸媒(B)、溶劑(C)、或於步驟2所使用的胺基甲醯氯類(III)之種類或摻配量等係分別如前述。

(副生成之水)

此步驟1中，係必須使1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)與鹼金屬氫氧化物(A)一面反應，一面使其時副生成之水與前述溶劑(C)一起藉由共沸蒸餾從反應系中除去。

如此在步驟1中，係將在化合物(II)與鹼金屬氫氧化物(A)之反應時副生成之水藉由共沸蒸餾，連續地有效率排除至反應系外，可以有效率地生成鹼金屬鹽(IIa)。

在步驟1生成如此之反應中間體的鹼金屬鹽(IIa)係如前述，可以藉由水之副生成而確認。

又，在化合物(II)與鹼金屬氫氧化物(A)之反應中，不使副生成之水藉由共沸蒸餾與有機溶劑(C)一起從反應系中除去時，有機溶劑(C)之芳香族羥因與水形成共沸混合物，故比只有機溶劑(C)之單相系時之沸點更降低，結果，反應溫度會降低。因此，反應速度變慢。

步驟1之反應終點是可以從副生成之水的餾除量之降低或停止等來判斷。

本發明中，含有在如此之步驟1所得到的鹼金屬鹽(IIa)，進一步，含有相轉移觸媒(B)、溶劑(C)、過剩量或未反應之原料化合物(化合物(II)、鹼金屬氫氧化物(A))等之反應混合物(反應液)，若考量步驟管理之方便與反應之迅速、效率化等時，一般雖直接於其次之步驟2使用，但亦可依需要，只精製、分取1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之鹼金屬鹽(IIa)而於其次之步驟2中使用。

在如此之步驟1中是以使用Dean Stark型裝置為佳。該裝置係使所共沸蒸餾的混合物分離成有機溶劑與水，只使有機溶劑幾乎完全地逆返回至反應鍋之裝置，未返回至反應鍋中之有機溶劑的損失量，相對於反應所需之有機溶劑的量是可忽略程度的少許量。

＜步驟2＞

其次，本發明係於前述相轉移觸媒(B)的存在下，在前述芳香族烴溶劑(C)中，使1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之鹼金屬鹽(IIa)與前述式(III)所示的胺基甲醯氯類反應，而製造目的之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)。

如此之步驟2的反應，一般係於前述步驟1所得到的反應混合物(反應液)中添加胺基甲醯氯類(III)後進行。

本發明中，含有於此步驟2作為原料使用之鹼金屬鹽(IIa)的反應混合物中，實質上，是以只含少量(例：10重量%以下，較佳是5重量%以下)程度之水，或完全不含(=0重量%)者為佳。

此胺基甲醯氯類(III)係預先溶解於少量(步驟1中之溶劑使用量的1/20至1/10左右)之前述溶劑(C)，亦可添加於前述步驟1所得到之反應混合物(反應液)中，如此作法，就作業效率(迅速性)觀點而言為佳。

又，依需要，進一步，亦可添加溶劑(C)、相轉移觸媒(B)後進行步驟2的反應。

又，亦可從在前述步驟1所得到之反應混合物(反應液)，藉由殘存少量的副生成水，或以使用過剩量等，降低除去多餘之原料(衍生物(II)、鹼金屬氫氧化物(A)等)，實質上，只暫時分取1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之鹼金屬鹽(IIa)，然後，使此鹼金屬鹽(IIa)與胺基甲醯氯類(III)在相轉移觸媒(B)的存在下，在溶劑(C)中反應，而製造目的之衍生物(I)。

此時，所使用之相轉移觸媒(B’)、及溶劑(C’)，可與前述步驟1之情形相同或相異，但若為相同者，就此等成分量之管理等、步驟管理上方便等觀點上為佳。

(溫度、壓力、時間之條件)

本發明之適當態樣中係如前述，於步驟1所得到且含有鹼金屬鹽(IIa)之反應混合物中，添加胺基甲醯氯類(III)，在室溫(15至25℃)到溶劑(C)之沸點，較佳係「50℃」至「溶劑(C)之沸點」，更佳係在「80℃」至「溶劑之沸點」之溫度下反應，可製造前述1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)。

又，步驟2之反應一般只要在常壓(標準大氣壓，1013.25hPa)下進行即可，但亦可在加壓下實施。在常壓下之反應是於步驟管理等之處理，作業性方面亦佳。

此步驟2之反應係亦依溫度及壓力而定，可在前述範圍(溫度、壓力)例如以1.0至4.0小時左右進行。

步驟2之反應的終點，亦可依前述反應時間而判斷，但以藉由HPLC(例如，島津製作所(股)製HPLC系統、UV檢測器SPD-10 AVP、泵浦LC-10 ATVP、管柱烘箱CTO-10ASVP)之分析而進行判斷為佳。具體上，藉由反應原料之一的胺基甲醯氯類(III)之HPLC面積%數值的減少停止、與目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的HPLC面積%數值之增加停止而判斷為反應終止。

又，若依前述之專利文獻2記載的製造方法，不使副生成之水從反應系中除去，即使繼續反應，亦能藉由相轉移觸媒(B)之效果，生成目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)。

然而，在前述反應(步驟2)中，若在反應系中存在水(在步驟1中，不除去水而進行步驟2)時、除了產生主反應之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(IIa)、與胺基甲醯氯類(III)之反應，同時亦相競地(敵對性地)產生副反應之經水與胺基甲醯氯類(III)之反應的化合物(III)之分解反應，以及經水與目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的反應之化合物(I)的分解反應。

在一般進行程度的實驗規模{例：反應鍋面積：0.1至10升左右}中，因前述之副反應的影響而使目的物(I)之收率降低極少，但在工業生產規模{例：反應鍋面積：100至10000升左右}時即可知收率大幅地降低。

因而，就反應溶劑(C)而言，在本發明中是不使用水，又，藉由反應副生成之水藉由與反應溶劑(C)之共沸蒸餾而從反應系中除去，在步驟2中若抑制目的物(I)之分解，與反應原料之胺基甲醯氯類(III)的分解時，可防止反應收率之降低，進一步，伴隨此分解而使生成之副生成物減少，結果可進一步提高目的物(I)之純度。

又，此副反應在超過前述範圍而過剩地使用鹼(鹼金屬氫氧化物(A))時有影響特別大之傾向。

又，胺基甲醯氯類(III)係藉由鹼金屬氫氧化物(A)而徐緩地分解。因此，若反應速度遲緩，僅此分解之胺基甲醯氯類(III)的量變多，此事關係到反應收率與目的物之純度的下降。

對此，若使副生成之水藉由共沸蒸餾從反應系中除去時，反應溶劑是如前述，實質上只成為有機溶劑之單相系，沸點因會上升，故結果，在反應溫度上升之同時，反應速度可能加快。

因而，由反應時間縮短，反應效率(變換率)之提昇，所產生之目的物收率也可能提昇。進一步，可提昇目的物之純度。

因此，在本發明，於步驟1中，將形成1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之鹼金屬鹽(IIa)的反應，在相轉移觸媒(B)的存在下，使副生成之水藉由共沸蒸餾從反應系中與溶解(C)一起連續地一面降低、除去，一面進行後，在步驟2中，於所得到之反應混合物中，加入胺基甲醯氯類(III)後如前述般進行反應，可抑制如前述之副反應(水解反應等)的影響，結果，可提昇目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的反應收率及純度。

本發明在目的化合物(I)之製造中，步驟1至2的一連串的反應溫度一般係從室溫至溶劑(C)的沸點的範圍之溫度，以20℃至溶劑(C)的沸點為佳。反應時間係依反應溫度或化合物(II)(1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II))、胺基甲醯氯類(III)、溶劑(C)、鹼金屬氫氧化物(A)的觸媒等之種類等而異，但在步驟1至2的全體一般為30分鐘至6小時左右，大部分之情形係30分鐘至4小時左右完結。

(精製步驟)

此步驟1至2的一連串的反應終止後，反應時所使用的過剩分量之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)、鹼金屬氫氧化物(A)、相轉移觸媒(B)有時殘存於含有1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的反應物中。

殘存於反應物中之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)係反應時過剩使用鹼金屬氫氧化物(A)量時，以作為其鹽(1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)之鹼金屬鹽(IIa)方式存在，藉由目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)的精製步驟時進行水洗操作，即可作為水溶液而容易除去。

作為水溶液而被除去之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹼金屬鹽(IIa)係藉由將此水溶液以鹽酸、硫酸等形成酸性，作為1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的結晶而析出，故將其濾取而可再生，再利用。

又，目的物(I)之精製步驟時的分液一般係在常壓、常溫下進行即可，但亦可依所望而在加熱下(加壓下)進行。

鹼金屬氫氧化物(A)為水溶性，藉由除去前述1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹽(IIa)之操作而可同時地作為水溶液而除去。

相轉移觸媒(B)係依所使用的觸媒性質除去之方法而異，但「水溶性高的觸媒」藉由除去前述之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(II)的鹽之操作而可同時地作為水溶液而除去。

混合物固體之洗淨處理或經再結晶化所產生的目的物(I)之損失只有少許，可以高收率(例：90至95%)且高純度(例：99.0至99.8(%))得到目的物之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物(I)，

[實施例]

以下，藉由實施例更詳細地說明本發明之具體態樣，但，只要不超出其要旨，本發明係不受以下之實施例限定。

又，在本發明中係任意地選擇如前述之各種化合物(II)、化合物(III)、鹼金屬氫氧化物(A)、芳香族烴溶劑(C)及相轉移觸媒(B)，藉由以下所示之實施例的方法，可製造所希望的化合物(I)，可得到與實施例同樣的效果。

反應及純度之分析係使用高速液體色層分析(HPLC)而以如下的條件進行。

[合成例1]1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮之合成

反應及純度之分析係使用高速液體色層分析而以如下的條件進行。

裝置；(股)島津製所製HPLC系統、UV檢測器；SPD-10 AVP、泵浦；LC-10 ATVP、管柱烘箱；CTO-10 ASVP、管柱；GL Science Inertsil ODS-3(管柱填充劑之粒子尺寸；5μm、管柱內徑；4.6mm、管柱長度；250mm)、UV檢測波長；254nm、移動層溶劑容量比及流速；乙腈：蒸餾水=60：40、1.0ml/分鐘，(第1中間生成物腙分析時)、甲醇：蒸餾水=10：3、0.5ml/分鐘，(第2中間生成物三唑啶酮、目的化合物分析時)

又，化合物之熔點係使用Yamato科學(股)熔點測定器MP-21，質譜係使用日本電子(股)質量分析計SUN-200而測定。

於2000升容量之反應鍋中，加入三級丁醇200kg與2,4-二氯苯基聯胺鹽酸鹽50kg(234.2mol)，氮取代。然後，在25℃下，一次加入使氫氧化鈉9.8kg(245.9mol)溶解於水50kg之水溶液。在25℃攪拌10分鐘後，冷卻至10℃，以30分鐘滴入36%甲醛水溶液20.5kg(245.9 mol)。滴入終了後，在10℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物少量取樣，使溶解於適當量之乙腈的溶液藉由HPLC分析，確認出原料之2,4-二氯苯基聯胺為0.2%(保持時間6.6分鐘)、第1中間生成物之2,4-二氯苯基聯胺甲醛腙為97.0%(保持時間15.1分鐘)之面積%組成。

然後，一次加入氰酸鈉(sodium cyanate)20.1kg(309.2mol)在10℃下溶解於水80kg中之水溶液後，立即將醋酸18.4kg(306.7mol)在同溫度下以30分鐘滴入。

然後，使反應混合物之溫度提昇至25℃。攪拌2小時後，將反應混合物少量取樣，使溶解於適當量之甲醇的溶液藉由HPLC分析，確認出第1中間生成物之2,4-二氯苯基聯胺甲醛腙為2.0%(保持時間20.8分鐘)、第2中間生成物之2,4-二氯苯基三唑啶酮為93.0%(保持時間7.4分鐘)之面積%組成。然後，使反應混合物再冷卻至10℃，以1小時滴入5%次亞氯酸鈉水溶液357kg(239.6mol)。滴入終了後，在10℃下直接攪拌1小時，進一步以25℃攪拌4小時後，將反應混合物少量取樣，使溶解於適當量之甲醇的溶液藉由HPLC分析，確認出第2中間生成物之2,4-二氯苯基三唑啶酮為0.5%(保持時間7.4分鐘)、目的化合物之1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮衍生物為90.0%(保持時間8.6分鐘)之面積%組成。攪拌中析出褐色之結晶，過濾所析出之結晶並水洗。風乾結晶，得到標記之目的化合物46.8kg(收率87%)。將此化合物之純度、熔點及質譜數據記載於下。

純度：97.2%、熔點：188至189℃、EI-MS：m/z229 M⁺

[合成例2]N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯之合成

反應及純度之分析係使用氣相層析並以如下條件進行。

裝置：(股)島津製作所GC-14B、管柱：G-100(Column Length 20m、Film Thickness 0.5μm，ID 1.2mm)、分析條件；80℃(Initial)、20°/分鐘、(昇溫至280℃(Final))、檢測器：TCD(300℃)、載氣；氦(20ml/分鐘)，又，化合物之質譜係使用日本電子(股)質量分析計SUN-200而測定。

[合成例2-1]N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺之合成

於200升容量之反應鍋中加入2,4-二氟苯胺40kg(310.1mol)及2-溴丙烷(isopropylbromide)18kg(146.3mol)，開始加熱。溫度徐緩地上昇，在到達120℃之時點，一邊使2-溴丙烷28kg(227.6mol)保持於120℃，一邊少量少量地滴入。以4小時滴入全量，進一步提昇溫度而以130℃加熱30分鐘時，生成N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺之氫溴酸鹽懸濁液。取少量反應懸濁液作為試樣，加入適當量25%氫氧化鈉，所分離之油狀物藉由氣體色層分析進行分析，確認出原料之2,4-二氟苯胺為5.2%(保持時間3.5分鐘)、目的化合物之N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺為91.0%(保持時間5.1分鐘)之面積%組成而終止反應。反應終了後，使反應混合物冷卻至100℃，加入水40kg，溶解N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺之氫溴酸鹽。然後，使反應混合物冷卻至25℃後，加入25%氫氧化鈉水溶液54.6kg(341.3mol)，於25℃攪拌20分鐘，得到有機層與水層。將所得到之水層以甲苯8.5kg萃取2次。合併所得到之有機層、與萃取水層之甲苯層，以飽和食鹽水10kg洗淨2次，於減壓下(壓力：40kPa)餾去甲苯時，可得到淡紅色油狀物之目的物N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺50.6kg。以減壓蒸餾進行精製時，可得到無色油狀物之目的物N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺47.1kg(收率88.7%、沸點86至87℃/2.4kPa)。

將此化合物之純度及質譜數據記載於下。

純度：99.9%、EI-MS：m/z171 M⁺

[合成例2-2]N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯之合成

於250升容量之反應鍋中加入N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺45kg(263.2mol)及甲苯90kg。然後一邊將溶於甲苯55kg之三光氣(triphogen)27.3kg(92.1mol)溶液保持於20至30℃，一邊以1小時滴入。滴入終了後，使溫度提昇至110℃並反應2小時。取少量反應混合物作為試樣，藉由氣體色層分析進行分析，確認出原料之N-異丙基-N-2,4-二氟苯胺為2.2%(保持時間5.0分鐘)、目的物之N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯為92.6%(保持時間6.2分鐘)之面積%組成而終止反應。反應終了後，於減壓下(壓力：40 kPa)餾去甲苯，可得到褐色油狀物之目的物N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯62.0kg。以減壓蒸餾進行精製，可得到無色油狀物之目的物N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯50.4kg(收率82.0%、沸點120至125℃/0.67 kPa)。

將此化合物之純度及質譜數據記載於下。

純度：99.7%、EI-MS：m/z233 M⁺

[實施例]

反應及純度之分析係使用高速液體色層分析(HPLC)在以下的條件進行。

裝置：島津HPLC系統、UV檢測器；SPD-10 AVP、泵浦；LC-10 ATVP、管柱烘箱；CTO-10 ASVP、管柱；GL Science Inertsil ODS-3(管柱填充劑之粒子尺寸：5μm、管柱內徑：4.6mm、管柱長度：250mm)、UV檢測波長：254nm、移動層溶劑容量比及流速；乙腈：蒸餾水=50：50、1.5ml/分鐘又，化合物之熔點係使用Yamato科學(股)熔點測定器MP-21，質譜係使用日本電子(股)質量分析計SUN-200測定。

[實施例1]1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮之製造；

於具備附有Dean-Stark型之共沸蒸餾裝置的1000升容量的反應鍋中，置入甲苯500kg，將1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮50kg(217.4mol)、氫氧化鈉8.7kg(217.4mol)及溴化四正丁基銨7.0kg(21.7mol)在常壓下，以室溫(20℃)依序加入，一邊激烈攪拌一邊開始加熱。若反應混合物之溫度開始超過80℃時，甲苯與水之共沸混合物於脫水裝置內開始徐緩地餾除，若繼續加熱2小時，反應混合物之溫度上昇至110℃，在此期間會有3.9kg之水餾除。

然後，於此反應混合物100℃中，將溶解於甲苯25kg之N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯50.8kg(217.4mol)溶液以30分鐘加入後，一邊激烈攪拌一邊以110℃反應2小時。在反應溫度到達110℃ 1小時後與2小時後，取少量反應混合物作為試樣，使溶解於適當量的乙腈之溶液藉由HPLC分析之結果進行比較時，於N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯為0.5%(保持時間19.8分鐘)、目的化合物之1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異苯基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮為97.0%(保持時間29.6分鐘)之面積%組成未再改變，故確認反應終了。

反應終了後，使反應混合物之溫度冷卻至85℃，加入水150kg，一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘。停止攪拌，使反應混合物分離成上層之甲苯層與下層之水層後，取出水層。與先前同樣地，於殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)加入水150kg而一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘，除去所分離之水層的操作重複2次。

然後，從殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)，於減壓下(壓力：40kPa)餾去甲苯400kg後，一邊攪拌，一邊在常壓下，以75至80℃加入己烷370kg後，冷卻至5至10℃。

所析出之固體於常壓下從反應鍋取出，濾取，以冷卻至5至10℃的甲醇90kg洗淨後，以40至50℃乾燥，得到標記之目的化合物(固體)88.2kg(收率95%)。將此化合物之純度、熔點及質譜數據記載於下。

純度：99.8%、熔點：129至130℃、EI-MS：m/z 426 M⁺

[實施例2]1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮之製造；

於具備附有Dean-Stark型之共沸蒸餾裝置的1000升容量的反應鍋中，置入甲苯500kg，將1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮50kg(217.4mol)、氫氧化鈉8.7kg(217.4mol)及溴化四正丁基銨7.0kg(21.7mol)在常壓下，以室溫(20℃)依序加入，一邊激烈攪拌一邊開始加熱。若反應混合物之溫度開始超過80℃時，甲苯與水之共沸混合物於脫水裝置內開始徐緩地餾除，若繼續加熱2小時，則反應混合物之溫度上昇至110℃，在此期間會有3.9kg之水餾除。

然後，於此反應混合物100℃中，將溶解於甲苯25kg之N-異丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯46.8kg(217.4mol)溶液以30分鐘加入後，一邊激烈攪拌一邊以110℃反應2小時。在反應溫度到達110℃1小時後與2小時後，取少量反應混合物作為試樣，使溶解於適當量的乙腈之溶液藉由HPLC分析之結果進行比較時，於N-異丙基-N-4-氟苯基胺基甲醯氯為0.3%(保持時間17.9分鐘)、目的化合物之1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異苯基-N-4-氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮為97.4%(保持時間23.0分鐘)之面積%組成未再改變，故確認反應終了。

然後，從殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)，於減壓下(壓力：40kPa)餾去甲苯400kg後，一邊攪拌，一邊在常壓下，以75至80℃加入己烷350kg後，冷卻至5至10℃。

所析出之固體於常壓下從反應鍋取出，濾取，以冷卻至5至10℃的甲醇80kg洗淨後，在40至50℃乾燥，得到標記之目的化合物(固體)82.7kg(收率93%)。將此化合物之純度、熔點及質譜數據記載於下。

純度：99.7%、熔點：170至172℃、EI-MS：m/z 408 M⁺

[實施例3]1-(2-氯苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮之製造；

於具備附有Dean-Stark型之共沸蒸餾裝置的2000升容量的反應鍋中，置入甲苯600kg，將1-(2-氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮60kg(306.9mol)、氫氧化鈉12.3kg(306.9mol)及溴化四正丁基銨9.9kg(30.7 mol)在常壓下，以室溫(20℃)依序加入，一邊激烈攪拌一邊開始加熱。若反應混合物之溫度開始超過80℃時，甲苯與水之共沸混合物於脫水裝置內開始徐緩地餾除，若繼續加熱2小時，反應混合物之溫度上昇至110℃，在此期間會有5.5kg之水餾除。

然後，於此反應混合物100℃中，將溶解於甲苯35kg之N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯71.7kg(306.9mol)溶液以30分鐘加入後，一邊激烈攪拌一邊以110℃反應2小時。在反應溫度到達110℃ 1小時後與2小時後，取少量反應混合物作為試樣，使溶解於適當量的乙腈之溶液藉由HPLC分析之結果進行比較時，於N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯為0.4%(保持時間19.7分鐘)、目的化合物之1-(2-氯苯基)-4-(N-異苯基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮為97.0%(保持時間15.8分鐘)之面積%組成未再改變，故確認反應終了。

反應終了後，使反應混合物之溫度冷卻至85℃，加入水200kg，一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘。停止攪拌，使反應混合物分離成上層之甲苯層與下層之水層後，取出水層。與先前同樣地，於殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)加入水150kg並一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘，除去所分離之水層的操作重複2次。

然後，從殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)，於減壓下(壓力：40kPa)餾去甲苯500kg後，一邊攪拌，一邊在常壓下，以75至80℃加入己烷400kg後，冷卻至5至10℃。

所析出之固體於常壓下從反應鍋取出，濾取，以冷卻至5至10℃的甲醇100kg洗淨後，在40至50℃乾燥，得到標記之目的化合物(固體)112.0kg(收率93%)。將此化合物之純度、熔點及質譜數據記載於下。

純度：99.8%、熔點：146至147℃、EI-MS：m/z 392 M⁺

[實施例4]1-(2,3-二甲基苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮之製造；

於具備附有Dean-Stark型之共沸蒸餾裝置的2000升容量的反應鍋中，置入二甲苯550kg，將1-(2,3-二甲基苯基)-1,2,4-三唑-5-酮55kg(291.0mol)、氫氧化鈉11.6kg(291.0mol)及溴化四正丁基鏻9.9kg(29.1mol)在常壓下，在室溫(20℃)下依序加入，一邊激烈攪拌一邊開始加熱。

若反應混合物之溫度開始超過80℃時，二甲苯與水之共沸混合物於脫水裝置內開始徐緩地餾除，若繼續加熱2小時，反應混合物之溫度上昇至144℃，在此期間會有5.2kg之水餾除。

然後，於此反應混合物100℃中，將溶解於二甲苯35kg之N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯67.9kg(291.0mol)溶液以30分鐘加入後，一邊激烈攪拌一邊以144℃反應2小時。在反應溫度到達144℃ 1小時後與2小時後，取少量反應混合物作為試樣，使溶解於適當量的乙腈之溶液藉由HPLC分析之結果進行比較時，於N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯為0.7%(保持時間19.6分鐘)、目的化合物之1-(2,3-二甲基苯基)-4-(N-異苯基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮為95.1%(保持時間21.3分鐘)之面積%組成未再改變，故確認反應終了。

反應終了後，使反應混合物之溫度冷卻至85℃，加入水200kg，一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘。停止攪拌，使反應混合物分離成上層之二甲苯層與下層之水層後，取出水層。與先前同樣地，於殘存於反應鍋中之混合物(二甲苯層)加入水150kg，一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘，除去所分離之水層的操作重複2次。

然後，從殘存於反應鍋中之混合物(二甲苯層)，於減壓下(壓力：30kPa)餾去二甲苯500kg後，一邊攪拌，一邊在常壓下，在75至80℃加入己烷400kg後，冷卻至5至10℃。

所析出之固體於常壓下從反應鍋中取出並濾取，以冷卻至5至10℃的甲醇90kg洗淨後，在40至50℃乾燥，得到標記之目的化合物(固體)103.3kg(收率92%)。將此化合物之純度、熔點及質譜數據記載於下。

純度：99.6%、熔點：109至110℃、EI-MS：m/z 386 M⁺

[比較例1]1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮之製造(專利文獻2記載之方法)；

於1000升容量的反應鍋中，置入甲苯500kg，將1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮50kg(217.4mol)、氫氧化鈉8.7kg(217.4mol)及溴化四正丁基銨7.0kg(21.7mol)於室溫中依序加入，一邊激烈攪拌一邊在90℃加熱1小時。將反應混合物放置冷卻至60℃，將溶解於甲苯25kg之N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯50.8kg(217.4mol)溶液以30分鐘加入後，一邊再度激烈攪拌一邊在90℃加熱6小時。在反應溫度到達90℃ 5小時後與6小時後，取少量反應混合物作為試樣，使溶解於適當量的乙腈之溶液藉由HPLC分析之結果進行比較時，於N-異丙基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯氯為2.4%(保持時間19.8分鐘)、目的化合物之1-(2,4-二氯苯基)-4-(N-異苯基-N-2,4-二氟苯基胺基甲醯基)-1,2,4-三唑-5-酮為80.0%(保持時間29.6分鐘)之面積%組成未再改變，故確認反應終了。

反應終了後，加入水150kg，一邊使溫度保持於50至60℃，一邊激烈攪拌10分鐘。停止攪拌，使反應混合物分離成上層之甲苯層與下層之水層後，取出水層。與先前同樣地，於殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)加入水150kg並激烈攪拌10分鐘，除去所分離之水層的操作重複2次。然後，從殘存於反應鍋中之混合物(甲苯層)，於減壓下(壓力：40kPa)餾去甲苯400kg後，於殘存於反應鍋之混合物中一邊攪拌，一邊以75至80℃加入己烷370kg後，冷卻至5至10℃。濾取所析出之固體，以冷卻至5至10℃的甲醇80kg洗淨後，在40至50℃乾燥，得到標記之目的化合物固體69.6kg(收率75%)。將此化合物之純度、熔點及質譜數據記載於下。

純度：99.6%、熔點：129至130℃、EI-MS：m/z 426 M⁺

比較例1係僅未進行從實施例1除去水之步驟的1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之製造方法。

若比較實施例1與比較例1時，可知藉由除去經反應所副生成之水，可以高收率得到目的化合物。

又，在比較例1中因未去除反應所副生成之水，故無法使反應溫度高於90度。因而使反應時間變長。

Claims

一種下述式(I)所示之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之製造方法，其特徵在於：在選自四級銨鹽及鏻鹽所成之群組中至少一種相轉移觸媒的存在下，於芳香族烴溶劑中，將(a)下述式(II)所示之1-取代-1,2,4-三唑-5-酮衍生物、與(b)鹼金屬氫氧化物一面反應，一面藉由共沸蒸餾除去副生成之水後，於所得到之反應混合物中，加入下述式(III)所示之胺基甲醯氯類並且使反應； [式(I)中，X表示鹵原子或低級烷基，Y表示鹵原子，R表示低級烷基，n及m分別獨立表示0至5之整數] [在式(II)中，X及n係與前述式(I)同義] [在式(III)中，Y、R及m係與前述式(I)同義]。
如申請專利範圍第1項所述之1-取代-4-胺基甲醯基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物之製造方法，其中，前述芳香族烴溶劑為甲苯及/或二甲苯。