CN102250024A

CN102250024A - 1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN102250024A
Application number: CN2010102589614A
Authority: CN
Inventors: 冲田洋行; 木户庸裕
Original assignee: Hokko Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Hokko Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2010-05-18
Filing date: 2010-08-16
Publication date: 2011-11-23
Anticipated expiration: 2030-08-16
Also published as: CN102250024B; TWI396684B; JP5106574B2; TW201141842A; JP2011241169A

Abstract

本发明提供简便且低成本地以高收率制备高纯度的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的方法。下式(I)表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的制备方法，其特征在于，在季铵盐或

盐的存在下，在芳香族烃溶剂中使1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物和碱金属氢氧化物反应并同时将副产的水通过共沸蒸馏除去后，在所得反应混合物中加入氨基甲酰氯类使其反应，

Description

1-取代-4-氨基甲酰基-1,2,4-三唑-5-酮衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的制备方法。

背景技术

下式(I)

表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物是可用作为除草剂的有效成分的化合物，式中，X表示卤素原子或低级烷基，Y表示卤素原子，R表示低级烷基，n及m表示0～5的整数。作为其制备方法，已知在有机溶剂中，

在脱盐酸剂的存在下，使下式(II)

表示的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物与下式(III)

表示的氨基甲酰氯类反应的方法，式中的X、Y、R及n、m如前所述(例如参照专利文献1)；或者在相转移催化剂和脱盐酸剂的存在下使两者反应的方法(例如参照专利文献2)。

但是，所述专利文献1记载的制备方法是本申请的申请人之前公开的，但如果考虑到反应性等，则有时必须使用例如作为有机溶剂的乙腈和作为脱盐酸剂的碳酸钾的组合或同时起到溶剂和脱盐酸剂的作用的吡啶这样的价格较高的有机溶剂和脱盐酸剂的组合。另外，有的有机溶剂和脱盐酸剂的组合导致反应速度减慢，即使反应进行有时也无法以令人满意的收率获得目的物。此外，对所得目的物进行精制时，在蒸除反应溶剂后有时必须再加入萃取溶剂。因此，有时导致操作复杂且成本提高，并不能够说是利于工业生产的制备方法。

所述专利文献2记载的制备方法也是本申请的申请人之前公开的，但该方法是在相转移催化剂的存在下，采用例如作为有机溶剂的甲苯及/或水、作为脱盐酸剂的氢氧化钠这样的工业领域较价廉的有机溶剂和脱盐酸剂来使所述1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和氨基甲酰氯类(III)反应而获得目的衍生物(I)。

专利文献1：国际公开第98/38176号文本(第84页)

专利文献2：日本专利特开2004-175756号公报

发明内容

但是，通过专利文献2记载的方法，特别是以工业生产规模制造作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)时，作为溶剂使用的水或反应副产的水的影响会使作为反应原料的氨基甲酰氯类或目的物分解这样的副反应变得严重，有时会导致目的物收率和纯度下降。另外，水的存在导致反应温度无法提高，有时会使反应速度减慢等影响增加。

因此，希望开发出能够更简便且低成本高收率地制造作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的工业领域可使用的方法。

本发明是希望解决所述现有技术存在的问题的发明，其目的是提供能够简便且低成本高收率地制造高纯度的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的方法。

本发明者为解决所述问题进行认真探讨后找到了以下能够以高收率和高纯度且利于工业生产(价廉、快速等)地制造下式(I)表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的方法，从而实现了本发明。该方法是在使所述1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和碱金属氢氧化物反应后使氨基甲酰氯类(III)反应而制备1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物时，首先，在相转移催化剂的存在下，在特定有机溶剂中，使所述1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和碱金属氢氧化物反应并同时将此时副产的水和溶剂一起通过共沸蒸馏从反应体系中除去，然后，通过在该反应混合物中添加氨基甲酰氯类(III)等方法使氨基甲酰氯类(III)反应，从而制得下式(I)表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物。

即，本发明的下式(I)表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的制备方法的特征在于，在选自季铵盐及

盐的至少1种相转移催化剂的存在下，在芳香族烃溶剂中使(a)下式(II)表示的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物和(b)碱金属氢氧化物反应并同时将副产的水通过共沸蒸馏除去后，在所得反应混合物中加入下式(III)表示的氨基甲酰氯类使其反应。

式(I)中，X表示卤素原子或低级烷基，Y表示卤素原子，R表示低级烷基，n及m分别独立地表示0～5的整数。

式(II)中，X及n的定义与上式(I)相同。

式(III)中，Y、R及m的定义与上式(I)相同。

本发明中，所述芳香族烃较好为甲苯及/或二甲苯。

利用本发明的制备方法，能够以高收率简便且低成本地制得高纯度的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物。

具体实施方式

以下对本发明的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的制备方法具体进行说明。

本发明中，按照以下的反应路径，即，工序1和工序2制备1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)(以下也称为化合物(I)等)。

<工序1>

<工序2>

所述工序1和2中，X表示卤素原子或低级烷基，Y表示卤素原子，R表示低级烷基，n及m分别独立地表示0～5的整数。n个X及m个Y可以分别相同也可以不同。X和Y为卤素原子时，可以相同也可以不同。X和R为低级烷基时，可以相同也可以不同。

如上所述，本发明的工序1中，在选自季铵盐及

盐的至少1种相转移催化剂(B)的存在下，在芳香族烃溶剂(C)(以下也称为溶剂(C)等)中使(a)上式(II)表示的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(以下也称为1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、化合物(II))和(b)碱金属氢氧化物(A)反应，将获得作为反应中间体的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)的同时副产的水与所述溶剂(C)一起通过共沸蒸馏除去并排至体系外。

该工序1的反应在形成碱金属盐(IIa)后有时在形成为酸性条件(盐酸酸性以上)等的情况下会发生可逆反应，但本发明中不包括转变为酸性条件的工序，因此为不可逆反应。

碱金属盐(IIa)作为反应中间体生成可通过水的副产来确认。

如果在进行所述工序1的反应后进行所述工序2的反应，则所述中间生成物(IIa)与氨基甲酰氯类(III)反应，可获得作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)。

本发明的优选形态将会在后面详述，但如以上路径所示，在作为溶剂的芳香族烃(C)中加入所述衍生物(II)、相转移催化剂(B)和碱金属氢氧化物(A)，常压下在共沸混合物的馏出(共沸)起始温度以上～芳香族烃溶剂的沸点以下的加热条件下[例：水/甲苯系：80～110℃]使1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和碱金属氢氧化物(A)反应并同时将此时副产的水和所述溶剂(C)一起通过共沸蒸馏从反应体系中除去，藉此生成1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的碱金属盐(IIa)。

然后，本发明中，在包含所述相转移催化剂(B)、所述溶剂(C)及所述碱金属盐(IIa)的反应混合物中添加所述式(III)表示的氨基甲酰氯类(以下也称为氨基甲酰氯类(III)、化合物(III)等)，常压下于室温(15～25℃)或加热(例：50～110℃)条件下使所述碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)反应，制得作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)。该方法如果实施工序1、2的反应，则从操作效率、工序管理、反应速度、收率及纯度等方面考虑都很理想。

以上路径中，各符号X、Y、R的含义具体如下所述。

本发明中，作为X及R的定义中的“低级烷基”，可例举碳数1～6的直链状或分支状的烷基。具体可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、2-甲基-1-乙基丙基及2-甲基-2-乙基丙基等。

本发明中，作为X及Y的定义中的“卤素原子”，具体可例举氟、氯、溴或碘等原子。

作为X，卤素原子中的氯原子、氟原子，低级烷基中的碳数1～3的直链状或分支状的所述烷基，优选甲基，这些卤素原子和低级烷基的任一方或双方可存在于和化合物(II)、碱金属盐(IIa)、目的化合物(I)的三唑基直接结合的苯基，从生成物(I)的收率的角度考虑，优选这些取代基X结合于该苯基的2，4位、2，3位或2位。

另外，从生成物(I)的收率的角度考虑，作为R优选异丙基。

作为Y的卤素原子中优选氟原子、氯原子，从生成物(I)的收率的角度考虑，优选这些卤素原子结合于和氨基甲酰氯类(III)、目的化合物(I)的氨基甲酰基的N原子直接结合的苯基的2，4位或4位。

接着，对工序1中使用的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、碱金属氢氧化物(A)、相转移催化剂(B)、芳香族烃溶剂(C)进行说明，然后，依次对工序2中使用的氨基甲酰氯类(III)及作为目的生成物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)进行说明。

<1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)>

作为所述化合物(II)，具体可例举例如1-苯基-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-溴苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-碘苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二溴苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二碘苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氟-4-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-溴-4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-碘-4-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-甲基-4-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-甲基-4-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-甲基-4-溴苯基)-1，2，4-三唑-5-酮及1-(2-甲基-4-碘苯基)-1，2，4-三唑-5-酮等。

这些化合物(II)中，优选1-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮等。

因为相转移催化剂(B)的存在，化合物(II)在芳香族烃溶剂(C)中的溶解度提高。另外，工序1在加热条件下(共沸混合物的馏出(共沸)起始温度以上～芳香族烃溶剂的沸点以下)进行时，化合物(II)充分溶于芳香族烃溶剂(C)。因此，可引发形成1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)的反应或者可促进该反应的进行。

对这些原料化合物(II)的合成方法无特别限定，优选按照日本专利特开2002-179655号公报的段落[0039]～[0082]中记载的方法合成。

<碱金属氢氧化物(A)>

本发明中，作为与所述1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的反应中使用的碱金属氢氧化物(A)，可例举例如氢氧化钠、氢氧化锂及氢氧化钾等，从成本的角度考虑，特好为氢氧化钠。

从成本、反应速度、收率及纯度等角度考虑，相对于1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)1当量，碱金属氢氧化物的用量为等量或略过量(例：1.1当量以内)。

<相转移催化剂(B)>

本发明中，在进行所述1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和碱金属氢氧化物(A)的反应(工序1)时，以及进行通过该反应获得的碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)的反应(工序2)时，作为催化剂使用的相转移催化剂(B)显示出与反应用原料化合物形成离子对等而进行相转移的催化作用，在转移目的地与作为反应对象的原料化合物反应后，可通过恢复为原来的相转移催化剂而对之后的反应用原料化合物再显现出相转移催化剂作用，藉此实现再生。

如上所述，相转移催化剂是反复进行相转移而起到催化剂作用的试剂，与例如脂肪酸皂等乳化剂那样使油相在水相中或水相在油相中分散并稳定化的试剂有所不同。

相转移催化剂(B)所作用的反应用原料化合物在工序1中为1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)或碱金属氢氧化物(A)，在工序2中为1-取代 -1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)或氨基甲酰氯类(III)。

作为用于该反应(工序1、2)的相转移催化剂，可例举季铵盐及

盐。

本发明中，由于作为有机溶剂采用芳香族烃，因此，从成本、反应速度、收率及纯度等角度考虑，作为相转移催化剂，优选季铵盐及/或

盐。

作为季铵盐，具体可例举例如溴化四正丁基铵、四正丁基硫酸氢铵(テトラn-ブチルアンモニウムハイドロジエンサルフエ-ト)、氯化三辛基甲基铵及氯化苯甲基三乙基铵等。

作为

盐，具体可例举例如溴化四正丁基

、溴化四苯基

及溴化四辛基等。

这些季铵盐、

盐中，从成本、反应速度、收率及纯度的角度考虑，优选溴化四正丁基铵、溴化四正丁基。

本发明中，所述相转移催化剂可以单独使用1种或2种以上组合使用。

从工序1的碱金属氢氧化物(A)或工序2的氨基甲酰氯类(III)可溶于有机溶剂(C)、使反应效率提高等方面考虑，相转移催化剂(B)的量相对于1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的摩尔数(100摩尔％)通常为1.0～20摩尔％，较好为1.0～10摩尔％。

另外，相对于工序2中作为原料化合物使用的氨基甲酰氯类(III)的摩尔数(100摩尔％)，相转移催化剂(B)的量通常为1.0～20摩尔％，较好为1.0～10摩尔％。

本发明中，通过在反应体系中添加相转移催化剂(B)，特别是添加所述量的相转移催化剂(B)，在工序1中可使碱金属氢氧化物(A)等很好地溶于作为有机溶剂的芳香族烃(C)，能够引发形成1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)的反应或者能够促进该反应的进行。

另外，即使形成该碱金属盐(IIa)的工序1的反应中副产的水与溶剂(C)一起通过共沸蒸馏从反应体系中连续地除去，相转移催化剂(B)也可使不溶于有机溶剂(C)的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)可溶于有机相，因此能够引发或促进该碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)的工序2的反应，使得作为目的物的衍生物(I)的反应收率提高。

本发明的特征在于，该工序2的反应因相转移催化剂(B)的存在而仅以包含可溶于有机溶剂(C)的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)的有机相的单相系进行。

<芳香族烃溶剂(C)>

用于本发明的芳香族烃溶剂(C)只要是对于全部的作为原料使用的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、氨基甲酰氯类(III)、生成的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)起到溶剂作用的试剂即可，无特别限定。

作为该芳香族烃溶剂(C)，具体可例举例如甲苯及二甲苯等，本发明中这些溶剂可单独使用1种或2种以上组合使用。

本发明的优选方式中，从与水形成共沸混合物、同时发挥反应溶剂和萃取溶剂两者的作用、价廉、目的物(I)的精制工序中的洗涤和分液操作易于进行的角度考虑，该溶剂(C)中特好的是甲苯及/或二甲苯。

用于该反应(工序1、2)的有机溶剂(C)的用量必须是在反应时可溶解原料化合物(1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、氨基甲酰氯类(III))等，且在精制工序时可溶解作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的量，例如相对于1重量份的作为原料的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)，用量较好为1.0～20重量份，更好为5～15重量份，特好为8～12重量份(例：10重量份左右)，如果使用必须量以上的溶剂，则存在反应体系(反应釜)中的原料浓度下降、1次反应(分批)获得的目的物的收量减少的倾向。因此，为了获得一定量的目的物，必须进行更多批的反应，从时间和成本方面都不太有利。

<氨基甲酰氯类(III)>

所述工序2中，在工序1获得的反应混合物中加入氨基甲酰氯类(III)，使反应混合物中包含的碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)反应，获得作为目的物的衍生物(I)。

作为化合物(III)，具体可例举例如N-甲基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯、N-乙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯、N-正丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯、N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯、N-甲基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯、N-乙基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯、N-正丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯、N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯及N-异丙基-N-苯基氨基甲酰氯等。

其中优选N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯、N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯等。

对该氨基甲酰氯类(III)的合成方法无特别限定，例如较好是按照日本专利特开2002-145833号公报记载的段落[0020]～[0033]记载的方法及Chemiche Berichte，88卷，301号(1955)中记载的方法来合成。

氨基甲酰氯类(III)的用量根据作为原料的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和碱金属氢氧化物(A)的反应效率等而定，例如相对于该衍生物(II)1当量，理论用量为等量(1当量)，但从成本、反应速度、收率及纯度的角度考虑，通常为1.0～1.1当量的用量。

<1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)>

作为可通过所述工序2的反应制得的目的化合物(I)，能够例举与所述反应路径所示的原料化合物{衍生物(II)、氨基甲酰氯类(III)}的组合对应的化合物。

作为该化合物，具体可例举例如1-苯基-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(3-氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氟苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，4-二氟苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氟-4-氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-甲基苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，3-二甲基苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮及1-(2-氯-4-甲基苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟或2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮等。

这些化合物(I)中，较好是与所述优选化合物(II)、氨基甲酰氯类(III)对应的1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2-氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮、1-(2，3-二甲基苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑 -5-酮、1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮等。

<化合物(I)的制备方法>

本发明如前所述，为了获得作为目的化合物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)，在工序1后实施工序2，从而获得作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)，首先对所述工序1进行说明。

<工序1>

本发明的工序1中，在选自季铵盐及

盐的至少1种相转移催化剂(B)的存在下，在芳香族烃溶剂(C)中使(a)上式(II)表示的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物和(b)碱金属氢氧化物(A)反应，在获得作为反应中间体的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)的同时将副产的水与所述溶剂(C)一起通过共沸蒸馏除去并排至体系外。

(温度和压力和时间的条件)

该工序1的反应可在常温(15～25℃)或加热{温度根据溶剂(C)的种类等而定，为甲苯时，温度为30～110℃}下进行，但如果加热下实施，则水和所述溶剂(C)的共沸蒸馏效率高，促进中间生成物(IIa)的生成。

另外，工序1的反应通常可在常压(标准大气压，1013.25hPa)下进行，也可在加压下进行。常压下的反应的工序管理等处理·操作性很好。

该工序1的反应的时间根据温度、压力、配比成分及其量等而定，在所述范围(温度、压力)内例如进行0.1～5小时，优选0.2～3小时左右。与后述的工序2的合计时间为0.5～6小时，优选0.5～4小时左右。

如果在所述压力和温度条件下进行工序1的反应后进行工序2的反应，则通过所述中间生成物(IIa)和氨基甲酰氯类(III)的反应而获得的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的收率提高。

(添加顺序和添加量)

对于作为进行所述工序1的反应时使用的各成分的相转移催化剂(B)、芳香族烃溶剂(C)、1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、碱金属氢氧化物(A)的添加顺序无特别限定，可以一起添加也可按照任意的顺序添加。

本发明中，例如较好是常温及常压下依次在作为溶剂的芳香族烃(C)中加入所述1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、碱金属氢氧化物(A)及相转移催化剂(B)后，在常压下加热至所述温度并搅拌使这些成分溶解或分散而进行反应。

工序1中使用的作为原料的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、碱金属氢氧化物(A)、相转移催化剂(B)和溶剂(C)及工序2中使用的氨基甲酰氯类(III)的种类和掺合量等分别如前所述。

(副产的水)

该工序1中，必须在使1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)和碱金属氢氧化物(A)反应的同时将此时副产的水与所述溶剂(C)一起通过共沸蒸馏从反应体系中除去。

如上所述，在工序1中使化合物(II)和碱金属氢氧化物(A)反应时副产的水通过共沸蒸馏连续且高效地除去并排至反应体系外，藉此可高效地生成碱金属盐(IIa)。

工序1中，该作为反应中间体的碱金属盐(IIa)的生成如前所述可通过水的副产来确认。

化合物(II)和碱金属氢氧化物(A)的反应中，副产的水没有通过共沸蒸馏与有机溶剂(C)一起从反应体系中除去的情况下，由于作为有机溶剂(C)的芳香族烃和水形成共沸化合物，因此沸点低于仅有有机溶剂(C)的单相系，其结果是反应温度降低。因此，反应速度减慢。

可从副产的水的馏出量减少或停止馏出等来判断工序1的反应终点。

本发明中，从工序管理的便利和反应的快速有效化等角度考虑，包含该工序1获得的碱金属盐(IIa)还包含相转移催化剂(B)、溶剂(C)、过量或未反应的原料化合物(化合物(II)、碱金属氢氧化物(A))等的反应混合物(反应液)通常直接被用于工序2，但也可根据需要仅对1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)进行精制和分离后用于之后的工序2。

该工序1中，优选使用迪安-斯达克(Dean and Stark)型装置。该装置是从经共沸蒸馏的混合物分离成有机溶剂和水，仅将有机溶剂完全送回至反应釜的装置，未返至反应釜的而损失的有机溶剂的量是相对于反应需要的有机溶剂的量可以忽略不计的量。

<工序2>

接着，本发明中，在所述相转移催化剂(B)的存在下，在所述芳香族烃溶剂(C)中使1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)和所述式(II)表示的氨基甲酰氯类反应，制得作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)。

该工序2的反应通常在所述工序1获得的反应混合物(反应液)中加入氨基甲酰氯类(III)后进行。

本发明中，该工序2中作为原料使用的含碱金属盐(IIa)的反应混合物最好实质上只含少量(例：10重量％以下，较好为5重量％以下)的水或者不含(＝0重量％)。

该氨基甲酰氯类(III)可预先溶于少量(工序1中的溶剂用量的1/20～1/10左右)的所述溶剂(C)后加入到所述工序1获得的反应混合物(反应液)，这样有利于提高操作效率(快速性)，因此优选。

另外，也可根据需要进一步添加溶剂(C)、相转移催化剂(B)后实施工序2的反应。

此外，也可以从所述工序1获得的反应混合物(反应液)中减少或除去残留的少量副产水，以及因过量使用等而残留的原料(衍生物(II)、碱金属氢氧化物(A)等)，实质上仅将1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的碱金属盐(IIa)一次分取出，接着使该碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)在相转移催化剂(B)的存在下于溶剂(C)中进行反应，制得作为目的物的衍生物(I)。

此时，所用的相转移催化剂(B’)及溶剂(C’)可以与所述工序1相同也可以不同，从这些成分量的管理等工序管理上的便利性等考虑，优选相同。

(温度、压力、时间的条件)

本发明的优选方式中，在如前所述工序1获得的含碱金属盐(IIa)的反应混合物中添加氨基甲酰氯类(III)，在室温(15～25℃)～溶剂(C)的沸点、较好是50℃～溶剂(C)的沸点、更好是80℃～溶剂的沸点的温度下使反应进行，藉此可制得所述1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)。

工序2的反应通常可在常压下(标准大气压，1013.25hPa)下进行，但也可在加压下进行。常压下的反应中的工序管理等处理·操作性很好。

该工序2的反应情况也因温度及压力而异，可在所述范围(温度、压力)内例如进行1.0～4.0小时左右。

工序2的反应终点可根据所述反应时间来判断，但优选通过例如HPLC(例如，株式会社岛津制作所制HPLC系统，UV检测器SPD-10AVP、泵LC-10ATVP、柱温箱(Column Oven)CTO-10ASVP)的分析来判断。具体根据作为反应原料一方的氨基甲酰氯类(III)的HPLC面积％数值停止减少和作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的HPLC面积％数值停止增加来判断反应结束。

通过所述专利文献2记载的制备方法，即使副产的水未从反应体系中除去而继续进行反应，因相转移催化剂(B)的效果也可生成作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)。

但是，如果所述反应(工序2)的反应体系中存在水(工序1中未除去水而进行工序2)，则在发生作为主反应的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)和氨基甲酰氯类(III)的反应的同时竞相地发生作为副反应的水和氨基甲酰氯类(III)的反应引发的化合物(III)的分解反应及水和作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的反应引发的化合物(I)的分解反应。

通常进行的程度是实验室规模下{例：反应釜容积：0.1～10L左右}，所述副反应的影响造成目的物(I)的收率略下降，但如果是工业生产的规模{例：反应釜容积：100～10000L左右}，则收率大幅度下降。

因此，本发明中不使用水作为反应溶剂(C)，且反应副产的水通过与反应溶剂(C)的共沸蒸馏从反应体系中除去，藉此可在工序2中抑制目的物(I)的分解和作为反应原料的氨基甲酰氯类(III)的分解，且能够防止反应收率的下降，另外，因伴随该分解而生成的副产物减少，因此可进一步使得目的物(I)的纯度提高。

此外，碱(碱金属氢氧化物(A))超出所述范围而过量使用时，存在该副反应的影响特别严重的倾向。

另外，氨基甲酰氯类(III)被碱金属氢氧化物(A)慢慢分解。因此，如果反应速度慢，则相应地分解的氨基甲酰氯类(III)的量增加，这一情况导致反应收率和目的物纯度的下降。

因此，反应时间缩短、反应效率(转换率)提高也可使目的物收率提高。另外，还可使目的物纯度提高。

因此，本发明在工序1中于相转移催化剂(B)的存在下进行形成1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)的反应并同时将副产的水通过共沸蒸馏与溶剂(C)一起从反应体系中连续地减少·除去后，在工序2中在所得反应混合物中加入氨基甲酰氯类(III)如前所述进行反应，藉此可抑制所述的副反应(水解反应等)的影响，其结果是，可使1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的反应收率及纯度提高。

本发明中，目的化合物(I)的制备中的工序1～2的一系列反应的温度通常为室温～溶剂(C)的沸点的温度范围，较好为20℃～溶剂(C)的沸点。反应时间因反应温度和化合物(II)(1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II))、氨基甲酰氯类(III)、溶剂(C)、碱金属氢氧化物(A)、催化剂等的种类等而异，但通常整个工序1～2为30分钟～6小时左右，大多数情况下30分钟～4小时左右结束反应。

(精制工序)

以上工序1～2的一系列反应结束后，包含1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的反应物中有时残存有反应时使用的过量的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)、碱金属氢氧化物(A)、相转移催化剂(B)。

反应时过量使用碱金属氢氧化物(A)时，残存于反应物中的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)以其盐(1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa))的形式存在，通过作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)的精制工序中进行的水洗操作，可作为水溶液容易地除去。

作为水溶液除去的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)用盐酸、硫酸等使其水溶液呈酸性，作为1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的结晶析出，因此将其滤取后可实现再生和再利用。

另外，目的物(I)的精制工序中的分液通常可在常压和常温下进行，也可根据需要在加热下(加压下)进行。

碱金属氢氧化物(A)是水溶性的，可通过所述除去1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的盐(IIa)的操作同时作为水溶液除去。

相转移催化剂(B)的除去方法因所用催化剂的性质而异，水溶性高的催化剂可通过所述除去1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(II)的碱金属盐(IIa)的操作同时作为水溶液除去。

混合物固体的洗涤处理或重结晶化造成的目的物(I)的损失非常少，可以高收率(例：90～95％)和高纯度(例：99.0～99.8％)获得作为目的物的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物(I)。

以下，通过实施例对本发明的具体实施方式进行详细说明，只要本发明不超出所述技术思想，以下的实施例并不对其构成限定。

本发明中，可任意地选择所述各种化合物(II)、化合物(III)、碱金属氢氧化物(A)、芳香族烃溶剂(C)及相转移催化剂(B)，按照以下所示的实施例的方法制得所要的化合物(I)，能够获得与实施例同样的效果。

反应及纯度的分析用高效液相色谱法(HPLC)按照以下条件实施。

[合成例1]

1-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的合成

装置：株式会社岛津制作所HPLC系统，UV检测器：SPD-10AVP，泵：LC-10ATVP，柱温箱：CTO-10ASVP，柱：日本GL科学(GL Science)株式会社Inertsil ODS-3(柱填充剂的粒子尺寸：5μm，柱内径：4.6mm，柱长：250mm)，UV检测波长：254nm，流动层溶剂容量比及流速：乙腈∶蒸馏水＝60∶40，1.0ml/分钟，(作为第1中间生成物的腙的分析时)，甲醇∶蒸馏水＝10∶3，0.5ml/分钟，(作为第2中间生成物的三唑啉酮、目的化合物的分析时)，用日本大和(ヤマト)科学株式会社制熔点测定器MP-21测定化合物的熔点，用日本电子株式会社制质量分析计SUN-200测定质谱。

在2000L容量的反应釜中加入叔丁醇200kg和2，4-二氯苯基肼盐酸盐 50kg(234.2摩尔)进行氮置换。然后，于25℃一次加入氢氧化钠9.8kg(245.9摩尔)溶于50kg水而得的水溶液。于25℃搅拌10分钟后冷却至10℃，用30分钟滴加36％甲醛水溶液20.5kg(245.9摩尔)。滴加结束后于10℃搅拌30分钟，取少量的反应混合物作为试样，用HPLC对将其溶于适量的乙腈而得的溶液进行分析，确认作为原料的2，4-二氯苯基肼为0.2％(保持时间6.6分钟)、作为第1中间生成物的2，4-二氯苯基肼甲醛腙为97.0％(保持时间15.1分钟)的面积％组成。

接着，于10℃一次加入氰酸钠20.1kg(309.2摩尔)溶于80kg水而得的水溶液后马上在相同温度下用30分钟滴加18.4kg(306.7摩尔)。

然后，将反应混合物的温度升至25℃，搅拌2小时后取少量的反应混合物作为试样，用HPLC对将其溶于适量的甲醇而得的溶液进行分析，确认作为第1中间生成物的2，4-二氯苯基肼甲醛腙为2.0％(保持时间20.8分钟)、作为第2中间生成物的2，4-二氯苯基三唑啉酮为93.0％(保持时间7.4分钟)的面积％组成。接着，再次将反应混合物冷却至10℃，用1小时滴加5％次氯酸钠水溶液357kg(239.6摩尔)。滴加结束后于10℃搅拌1小时再于25℃搅拌4小时，接着取少量的反应混合物作为试样，用HPLC对将其溶于适量的甲醇而得的溶液进行分析，确认作为第2中间生成物的2，4-二氯苯基三唑啉酮为0.5％(保持时间7.4分钟)、作为目的化合物的1-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮为90.0％(保持时间8.6分钟)的面积％组成。搅拌中析出褐色结晶，过滤析出结晶，水洗。风干结晶，获得标记的目的化合物46.8kg(收率87％)。该化合物的纯度、熔点和质谱数据如下记载。

纯度：97.2％，熔点：188～189℃，EI-MS：m/z229M+。

[合成例2]

N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯的合成

反应及纯度的分析用气相色谱法在以下条件下进行。

装置：株式会社岛津制作所GC-14B，柱：G-100(柱长20m，膜厚0.5μm，ID 1.2mm)，分析条件：80℃(初始)、20℃/分钟(升温至280℃(最后))，检测器：TCD(300℃)，载气：氦气(20ml/分钟)，用日本电子株式会社制质量分析计SUN-200测定化合物的质谱。

[合成例2-1]

N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺的合成

在200L容量的反应釜中加入2，4-二氟苯胺40kg(310.1摩尔)及异丙基溴18kg(146.3摩尔)，开始加热。温度慢慢上升，达到120℃时在将温度保持为120℃的同时每次少量地滴加异丙基溴28kg(227.6摩尔)。4小时滴入全部的异丙基溴后升温至130℃加热30分钟，生成N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺的氢溴酸盐悬浮液。取少量的反应悬浮液作为试样，加入适量的25％氢氧化钠，通过气相色谱法对分离出的油状物进行分析，确认作为原料的2，4-二氟苯胺为5.2％(保持时间3.5分钟)、作为目的物的N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺为91.0％(保持时间5.1分钟)的面积％组成，结束反应。反应结束后，将反应混合物冷却至100℃，加入40kg水溶解N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺的氢溴酸盐。然后，将反应混合物冷却至25℃，加入25％氢氧化钠水溶液54.6kg(341.3摩尔)，于25℃搅拌20分钟，获得有机层和水层。用8.5kg甲苯对所得水层萃取2次。合并所得有机层和萃取了水层的甲苯层，用10kg饱和食盐水洗涤2次，减压下(压力：40kPa)馏去甲苯，获得呈淡红色油状物的作为目的物的N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺50.6kg。通过减压蒸馏进行精制，获得呈无色油状物的作为目的物的N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺47.1kg(收率88.7％，沸点86～87℃/2.4kPa)。该化合物的纯度和质谱数据如下记载。

纯度：99.9％，EI-MS：m/z171M+。

[合成例2-2]

N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯的合成

在250L容量的反应釜中加入N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺45kg(263.2摩尔)及甲苯90kg。然后，在温度保持为20～30℃的同时用1小时滴入三光气27.3kg(92.1摩尔)溶于55kg甲苯而得的溶液。滴加结束后将温度升至110℃进行2小时反应。取少量的反应混合物作为试样，通过气相色谱法进行分析，确认作为原料的N-异丙基-N-2，4-二氟苯胺为2.2％(保持时间5.0分钟)、作为目的物的N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯为92.6％(保持时间6.2分钟)的面积％组成，结束反应。反应结束后，减压下(压力： 40kPa)馏去甲苯，获得呈褐色油状物的作为目的物的N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯62.0kg。通过减压蒸馏进行精制，获得呈无色油状物的作为目的物的N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯50.4kg(收率82.0％，沸点120～125℃/0.67kPa)。

该化合物的纯度和质谱数据如下记载。

纯度：99.7％，EI-MS：m/z233M+。

[实施例]

反应及纯度的分析用高效液相色谱法(HPLC)在以下条件下进行。

装置：株式会社岛津制作所HPLC系统，UV检测器：SPD-10AVP，泵：LC-10ATVP，柱温箱：CTO-10ASVP，柱：日本GL科学株式会社InertsilODS-3(柱填充剂的粒子尺寸：5μm，柱内径：4.6mm，柱长：250mm)，UV检测波长：254nm，流动层溶剂容量比及流速：乙腈∶蒸馏水＝50∶50，1.5ml/分钟。此外，用日本大和科学株式会社制熔点测定器MP-21测定化合物的熔点，用日本电子株式会社制质量分析计SUN-200测定质谱。

[实施例1]

1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备

在具备迪安-斯达克型共沸蒸馏装置的1000L容量的反应釜中加入甲苯500kg后，常压下于室温(20℃)依次加入1-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮50kg(217.4摩尔)、氢氧化钠8.7kg(217.4摩尔)及溴化正四丁基铵7.0kg(21.7摩尔)，在剧烈搅拌的同时开始加热。在反应混合物的温度开始超过80℃时甲苯和水的共沸混合物慢慢地开始在脱水装置内馏出。继续加热2小时，反应混合物的温度升至110℃，在此期间有3.9kg水馏出。

然后，用30分钟在100℃的该反应混合物中加入N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯50.8kg(217.4摩尔)溶于甲苯25kg而得的溶液，剧烈搅拌的同时于110℃反应2小时。在反应温度达到110℃的1小时后和2小时后，分别取少量反应混合物，用HPLC对将其溶于适量的乙腈而得的溶液进行分析，比较结果，由于N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯为0.5％(保持时间19.8分钟)、作为目的化合物的1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基 -N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮为97.0％(保持时间29.6分钟)的面积％组成无变化，因此确认反应结束。

反应结束后，将反应混合物的温度冷却至85℃，加入150kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌10分钟。停止搅拌，将反应混合物分离为上层的甲苯层和下层的水层后提取去水层。与之前同样地在反应釜的残存混合物(甲苯层)中加入150kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌10分钟，除去分离出的水层，将以上操作重复进行2次。

接着，减压下(压力：40kPa)从反应釜的残存混合物(甲苯层)馏出甲苯400kg后，在搅拌的同时常压下于75～80℃加入370kg己烷，再冷却至5～10℃。

常压下从反应釜取出析出的固体，滤取，用冷却至5～10℃的甲醇90kg洗涤后于40～50℃进行干燥，获得标记的目的化合物(固体)88.2kg(收率95％)。该化合物的纯度、熔点和质谱数据如下记载。

纯度：99.8％，熔点：129～130℃，EI-MS：m/z426M+。

[实施例2]

1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备

然后，用30分钟在100℃的该反应混合物中加入N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯46.8kg(217.4摩尔)溶于甲苯25kg而得的溶液，剧烈搅拌的同时于110℃反应2小时。在反应温度达到110℃的1小时后和2小时后，分别取少量反应混合物，用HPLC对将其溶于适量的乙腈而得的溶液进行分析，比较结果，由于N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰氯为0.3％(保持时间17.9分钟)、作为目的化合物的1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-4-氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮为97.4％(保持时间23.0分钟)的面积％组成无变化，因此确认反应结束。

接着，减压下(压力：40kPa)从反应釜的残存混合物(甲苯层)馏出甲苯400kg后，在搅拌的同时常压下于75～80℃加入350kg己烷，再冷却至5～10℃。

常压下从反应釜取出析出的固体，滤取，用冷却至5～10℃的甲醇80kg洗涤后于40～50℃进行干燥，获得标记的目的化合物(固体)82.7kg(收率93％)。该化合物的纯度、熔点和质谱数据如下记载。

纯度：99.7％，熔点：170～172℃，EI-MS：m/z408M+。

[实施例3]

1-(2-氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备

在具备迪安-斯达克型共沸蒸馏装置的2000L容量的反应釜中加入甲苯600kg后，常压下于室温(20℃)依次加入1-(2-氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮60kg(306.9摩尔)、氢氧化钠12.3kg(306.9摩尔)及溴化正四丁基铵9.9kg(30.7摩尔)，在剧烈搅拌的同时开始加热。在反应混合物的温度开始超过80℃时甲苯和水的共沸混合物慢慢地开始在脱水装置内馏出。继续加热2小时，反应混合物的温度升至110℃，在此期间有5.5kg水馏出。

然后，用30分钟在100℃的该反应混合物中加入N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯71.7kg(306.9摩尔)溶于甲苯35kg而得的溶液，剧烈搅拌的同时于110℃反应2小时。在反应温度达到110℃的1小时后和2小时后，分别取少量反应混合物，用HPLC对将其溶于适量的乙腈而得的溶液进行分析，比较结果，由于N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯为0.4％(保持时间19.7分钟)、作为目的化合物的1-(2-氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4- 二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮为97.0％(保持时间15.8分钟)的面积％组成无变化，因此确认反应结束。

反应结束后，将反应混合物的温度冷却至85℃，加入200kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌10分钟。停止搅拌，将反应混合物分离为上层的甲苯层和下层的水层后提取去水层。与之前同样地在反应釜的残存混合物(甲苯层)中加入150kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌10分钟，除去分离出的水层，将以上操作重复进行2次。

接着，减压下(压力：40kPa)从反应釜的残存混合物(甲苯层)馏出甲苯500kg后，在搅拌的同时常压下于75～80℃加入400kg己烷，再冷却至5～10℃。

常压下从反应釜取出析出的固体，滤取，用冷却至5～10℃的甲醇100kg洗涤后于40～50℃进行干燥，获得标记的目的化合物(固体)112.0kg(收率93％)。该化合物的纯度、熔点和质谱数据如下记载。

纯度：99.8％，熔点：146～147℃，EI-MS：m/z392M+。

[实施例4]

1-(2，3-二甲基苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备

在具备迪安-斯达克型共沸蒸馏装置的2000L容量的反应釜中加入二甲苯550kg后，常压下于室温(20℃)依次加入1-(2，3-二甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮55kg(291.0摩尔)、氢氧化钠11.6kg(291.0摩尔)及溴化正四丁基

9.9kg(29.1摩尔)，在剧烈搅拌的同时开始加热。在反应混合物的温度开始超过80℃时甲苯和水的共沸混合物慢慢地开始在脱水装置内馏出。继续加热2小时，反应混合物的温度升至144℃，在此期间有5.2kg水馏出。

然后，用30分钟在100℃的该反应混合物中加入N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯67.9kg(291.0摩尔)溶于二甲苯35kg而得的溶液，剧烈搅拌的同时于144℃反应2小时。在反应温度达到144℃的1小时后和2小时后，分别取少量反应混合物，用HPLC对将其溶于适量的乙腈而得的溶液进行分析，比较结果，由于N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯为0.7％(保持时间19.6分钟)、作为目的化合物的1-(2，3-二甲基苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮为95.1％(保持时间21.3分钟)的面积％组成无变化，因此确认反应结束。

反应结束后，将反应混合物的温度冷却至85℃，加入200kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌10分钟。停止搅拌，将反应混合物分离为上层的二甲苯层和下层的水层后提取去水层。与之前同样地在反应釜的残存混合物(二甲苯层)中加入150kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌10分钟，除去分离出的水层，将以上操作重复进行2次。

接着，减压下(压力：30kPa)从反应釜的残存混合物(二甲苯层)馏出二甲苯500kg后，在搅拌的同时常压下于75～80℃加入400kg己烷，再冷却至5～10℃。

常压下从反应釜取出析出的固体，滤取，用冷却至5～10℃的甲醇90kg洗涤后于40～50℃进行干燥，获得标记的目的化合物(固体)103.3kg(收率92％)。该化合物的纯度、熔点和质谱数据如下记载。

纯度：99.6％，熔点：109～110℃，EI-MS：m/z386M+。

[比较例1]

1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮的制备(专利文献2记载的方法)

在1000L容量的反应釜中加入甲苯500kg后，室温下依次加入1-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮50kg(217.4摩尔)、氢氧化钠8.7kg(217.4摩尔)及溴化正四丁基铵7.0kg(21.7摩尔)，在剧烈搅拌的同时于90℃加热1小时。将反应混合物冷却至60℃，用30分钟加入N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯50.8kg(217.4摩尔)溶于甲苯25kg而得的溶液后，再次剧烈搅拌的同时于90℃加热6小时。在反应温度达到90℃的5小时后和6小时后，分别取少量反应混合物，用HPLC对将其溶于适量的乙腈而得的溶液进行分析，比较结果，由于N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰氯为2.4％(保持时间19.8分钟)、作为目的化合物的1-(2，4-二氯苯基)-4-(N-异丙基-N-2，4-二氟苯基氨基甲酰基)-1，2，4-三唑-5-酮为80.0％(保持时间29.6分钟)的面积％组成无变化，因此确认反应结束。

反应结束后，加入150kg水，将温度保持为50～60℃的同时剧烈搅拌 10分钟。停止搅拌，将反应混合物分离为上层的甲苯层和下层的水层后提取去水层。与之前同样地在反应釜的残存混合物(甲苯层)中加入150kg水，剧烈搅拌10分钟除去分离出的水层，将以上操作重复进行2次。接着，减压下(压力：40kPa)从反应釜的残存混合物(甲苯层)馏出甲苯400kg后，在搅拌的同时于75～80℃在反应釜的残存混合物中加入370kg己烷，再冷却至5～10℃。滤取析出的固体，用冷却至5～10℃的甲醇80kg洗涤后于40～50℃进行干燥，获得标记的目的化合物固体69.6kg(收率75％)。该化合物的纯度、熔点和质谱数据如下记载。

纯度：99.3％，熔点：129～130℃，EI-MS：m/z426M+。

比较例1是仅未进行实施例1的除去水的工序而制备1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的方法。

比较实施例1和比较例1可确认，通过除去反应副产的水可以高收率获得目的化合物。

比较例1由于未除去反应副产的水，因此无法将反应温度提高至90度以上。这样反应时间就会延长。

Claims

1.下式(I)表示的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的制备方法，其特征在于，在选自季铵盐及

盐的至少1种相转移催化剂的存在下，在芳香族烃溶剂中使(a)下式(II)表示的1-取代-1，2，4-三唑-5-酮衍生物和(b)碱金属氢氧化物反应并同时将副产的水通过共沸蒸馏除去后，在所得反应混合物中加入下式(III)表示的氨基甲酰氯类使其反应，

式(I)中，X表示卤素原子或低级烷基，Y表示卤素原子，R表示低级烷基，n及m分别独立地表示0～5的整数，

式(II)中，X及n的定义与上式(I)相同，

式(III)中，Y、R及m的定义与上式(I)相同。

2.如权利要求1所述的1-取代-4-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-5-酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳香族烃为甲苯及/或二甲苯。