CN103313969A - 用于由n-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺起始制备2，2-二氟乙基胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(IV)的2，2-二氟乙基胺衍生物的方法，其包括步骤(i)及(ii)。在步骤(i)中：使式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺与A-CH2-E的式(II)化合物任选地在无机或有机碱存在下反应，得到式(III)化合物，和在步骤(ii)中：从式(III)化合物移除烯丙基，其中，在式(II)、(III)及(IV)中，A及E具有在说明书中提供的含义。

Description

用于由N-(2,2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺起始制备2,2-二氟乙基胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及由N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺起始制备某些2，2-二氟乙基胺衍生物的方法。
现有技术
2，2-二氟乙基胺衍生物是制备农业化学活性物质的有价值的中间体(参见例如WO 2007/115644)。已知有多种方法用于制备2，2二氟乙基胺，例如通过酰胺氢化或通过用氢还原。
例如WO 2009/036900公开了通过N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2，2-二氟乙酰胺的酰胺氢化而制备2，2-二氟乙基胺衍生物的方法(参见反应式1)，但是其缺点是由于使用复杂的氢化物例如硼氢化钠，因为氢化物非常昂贵且只能在复杂的安全措施下使用。
反应式1：
Figure BPA00001735092600011
WO 2009/036901公开了通过氢还原N-(6-氯吡啶-3-基)亚甲基-2，2-二氟乙胺(参见反应式2)，而WO 2010/105747公开了通过氢还原1-(6-氯吡啶-3-基)N-[(1E)-2，2-二氟亚乙基]甲胺。这些方法的缺点是使用氢，因为在这里其氢气的使用也需要非常复杂的安全措施。
反应式2：
涉及杀虫有效的4-氨基丁-2-烯交酯(olide)化合物的制备的WO 2007/115644公开了通过氮的烷基化来制备通式A-CH2-NH-R1化合物，其中A是特定的杂环且R1是卤烷基(反应式3)。
WO 2007/115644明确地公开了N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2，2-二氟乙-1-胺(化合物(3))的制备，其是从2-氯-5-(氯甲基)吡啶(化合物(2))及2，2-二氟乙-1-胺(化合物(1))开始在三乙胺存在下合成(参见反应式4)。化合物(1)及(2)与三乙胺在这方面是使用等摩尔量。所要的产物以53％的产率获得。
反应式3：
Figure BPA00001735092600022
E＝卤素，例如氯、溴、碘；O-甲苯磺酰基，O-甲磺酰基，
反应式4：
WO 2007/115644还公开了化合物N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氟丙-1-胺及N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-氯-2-氟乙-1-胺是以相同的方式制备。
公开在WO 2007/115644中用于制备式A-CH2-NH-R1化合物的方法，其中A是特定的杂环且R1是卤烷基，缺点是在反应过程中可出现氮的多重烷基化。这导致产率下降，其甚至可以根据明确提到的实例中的产率中发现。产率只有53％。这些多重烷基化只能通过使用大过量的胺而下降。除了胺类通常是非常成本密集的事实之外，该方法也因此不经济，因为大过量添加胺且未经反应的胺必须丢弃或回收，后者是一项复杂的操作。
但是因为2，2-二氟乙胺衍生物在农业化学活性物质的合成中作为结构单元的重要性，需要寻找一种可以在商业规模及便宜情况下使用的方法。其也是要追求的是同时得到高产率及高纯度的特定2，2-二氟乙胺衍生物，所以目标化合物优选不需要进行额外、可能复杂的纯化。
现在已经发现一种简单且因此便宜的方法用于制备式(IV)的2，2-二氯乙胺衍生物，该方法可以避免上述的缺点。
发明内容
本发明的主题因此是一种用于制备式(IV)的2，2-二氟乙胺衍生物的方法
Figure BPA00001735092600031
其包括下面步骤(i)及(ii)：
步骤(i)：烷基化，使式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺
Figure BPA00001735092600032
与式(II)化合物任选地在无机或有机碱存在下反应，
A-CH2-E(II)
得到式(III)化合物
Figure BPA00001735092600033
其中，在式(II)、(III)及(IV)中，A是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可任选地在6-位置被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1，3-噻唑-5-基，其可在2-位置被氯或甲基取代，或是下式的吡啶-3-基
Figure BPA00001735092600041
其中
X是卤素、C1-C12-烷基或C1-C12-卤烷基，且
Y是卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-卤烷基、C1-C12-卤烷氧基、叠氮基或氰基，
A优选是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。A特别优选是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。A非常特别优选是6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基或5-氟-6-溴吡啶-3-基，
且在式(II)中，
E是一个离去基团，特别是卤素(例如氯、溴或碘)或是一个经活化的羟基化合物(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或SO2CH3)，
E优选是氯、溴或甲磺酸酯基，
及
步骤(ii)：从步骤(i)所得的式(III)化合物中移除烯丙基(脱烯丙基化)，由此得到式(IV)的二氟乙胺衍生物或其盐，优选在催化剂存在下且任选地在亲核物存在下进行。
根据本发明的方法可以通过于下面反应式5说明：
反应式5：
Figure BPA00001735092600051
根据本发明的方法，可以在良好的产率、短反应时间及高纯度下得到所要的式(IV)的2，2-二氟乙胺衍生物，这是为何通常不需要全面处理直接的反应产物，特别是因为该反应只允许单烷基化且因此防止形成多重烷基化的产物。
根据本发明的方法，与在WO2007/115644公开的方法比较的优点是达到较好的产率且因此具有生态及经济价值。
本发明的一个主题同样是用于制备式(III)化合物的方法步骤(i)
Figure BPA00001735092600052
包括式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺与式(II)化合物的反应，其包括公开了用于步骤(i)的方法步骤、反应条件及反应物。
本发明的一个主题同样是式(III)化合物
Figure BPA00001735092600053
其中
A是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可任选地在6-位置被氟、氯、溴，甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1，3-噻唑-5-基，其可在2-位置被氟或甲基取代，或是下式的吡啶-3-基
Figure BPA00001735092600061
其中
X是卤素、C1-C12-烷基或C1-C12-卤烷基，且
Y是卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-卤烷基、C1-C12-卤烷氧基、叠氮基或氰基，
A优选是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。A特别优选是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。A非常特别优选是6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基或5-氟-6-溴吡啶-3-基。
本发明的另一个主题是式(III)化合物制备2，2-二氟乙胺的用途
Figure BPA00001735092600062
其包括公开了用于步骤(ii)的方法步骤、反应条件及反应物。
在本发明中，衍生物是指结构类似于所述的有机主链(结构单元)的一种衍生的物质，也就是2，2-二氟乙胺衍生物是指特别是一种其含有2，2-二氟乙胺结构单元的化合物。
除非另外指出，“烷基”一词不论是单独或与其他词结合例如卤烷基，在本发明中是指含有从1至12个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基的基团。C1-C12-烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。在这些烷基中，特别优选是C1-C6-烷基。尤其优选是C1-C4-烷基。
除非另外指出，“芳基”一词是指含有从6至14个碳原子的芳族基团，优选是苯基。
在本发明中，被卤素取代的基团例如卤烷基，是指一或多次直到取代基的最大可能数量卤代的基团。在多次卤代的情形中，该卤素原子可以相同或不同。卤素在此是氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”一词不论是单独或与其他词结合例如卤烷氧基，在本发明中是指O-烷基，其中“烷基”一词具有上述意义。
任选地经取代的基团可以被取代一或多次，其中在基团被多次取代的情形中，取代基可以相同或不同。
式(I)化合物可以根据欧洲专利申请10191059.4号对于步骤(i)所述而制备。在这方面，广泛参考该申请。
式(I)化合物是通过下式CHF2-CH2Hal的2，2-二氟-1-卤素乙烷，其中Hal是氟、溴或碘，与丙-2-烯-1-胺反应为制备，优选在有机或无机碱存在下进行。此反应通常是在无溶剂下(本体中)进行，且丙-2-烯-1-胺同时作为酸清除剂。在该欧洲专利申请中公开了的数种制备方法在下面进一步描述。
式(II)化合物在部份情形中是已知且甚至可得自商业化供应，或可以根据已知的方法装备(例如化合物2-氟-5-氯甲基-1，3-噻唑，根据DE-A-3 631 538、EP-A-446913、EP-A-780384、EP-A-775700、EP-A-794 180及WO 97/0010226；化合物6-氯-3-(氯甲基)吡啶，根据DE-A1-3 630 046、EP-A2-373 464、EP-A2-393453及EP-A1-569947；化合物6-氯-3-(溴甲基)吡啶，根据Cabanal-Duvillard，I.等人(Heterocycl.Commun.，5，257-262(1999))；化合物6-溴-3-(氯甲基)吡啶及6-溴-3-(羟基甲基)吡啶，根据US 5,420,270 B；化合物6-氯-3-(氯甲基)吡啶，根据Pesti，J.A.等人(J.Org.Chem.，65，7718-7722(2000))；化合物6-甲基-3-(氯甲基)吡啶，根据EP-A2-302389或根据Van der Eycken，E.等人(J.Chem.Soc.，Perkin Trans(2)，5，928-937(2002))，化合物6-三氟甲基-3-(氯甲基)吡啶，根据WO 2004/082616；或化合物2-氯-5-(氯甲基)吡嗪，根据JP 1993-239034 A2)。
用于制备式(II)化合物的一般途径是呈现在下述反应式6。
反应式6：
Figure BPA00001735092600081
E＝卤素，例如氯、溴、碘；甲磺酰基，甲苯磺酰基或SO2Me
A＝根据上面的定义
举例来说，杂环羧酸(A-COOH)可以根据文献中已知的方法转化成对应的杂环羟基甲基化合物(A-CH2-OH)，其随后根据文献中已知的方法转化成经活化的杂环羟基甲基化合物(A-CH2-E，E＝甲苯磺酰基或甲磺酰基)或杂环卤素甲基化合物(A-CH2-E，E＝Hal)。后者也可以通过使用文献中已知的合适卤化剂从含甲基的对应杂环获得(A-CH3)。
在步骤(i)中，式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺与式(II)的A-CH2-E的反应可以在本体中也就是没有添加溶剂或在溶剂存在下进行。
在步骤(i)中添加溶剂至反应混合物的情形下，优选使用的量是反应混合物在整个过程中保持令人满意地可搅拌。以使用的2，2-二氟-1-卤乙烷的体积为基准，有利的溶剂使用量是1至30倍，优选是2至20倍且特别优选是2至15倍。根据本发明，溶剂一词也包括纯的溶剂的混合物。在反应条件下是惰性的全部有机溶剂都是合适的溶剂。根据本发明的合适溶剂特别是醚类(例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二
Figure BPA00001735092600091
烷，及环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚类)；化合物例如四氢二氧噻吩及二甲亚砜、四甲亚砜、二丙亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜；砜类例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲基乙基、乙基丙基、乙基异丁基及环戊基砜；脂族、环脂族或芳族烃类(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，例如含有沸点范围在例如从40℃至250℃的成份的所谓的“石油溶剂”、异丙基甲苯、沸点区间从70℃至190℃内的石油馏份、环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯)；卤烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；卤化芳族化合物(例如氯苯或二氯苯)；酰胺类(例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷、辛基己内酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N，N’-1，4-二甲酰基哌嗪)；腈类(例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈)；醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇；酮类(例如丙酮)；或其混合物。
在步骤(i)中的优选溶剂是芳族和/或脂肪族烃类，特别是甲苯、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮。
根据本发明，优选在本体中进行步骤(i)，也就是没有溶剂。通过此作法，本方法可以更便宜地进行，因为溶剂不需要购买或在反应后丢弃。
合适作为离去基团E的基团是在存在的反应条件下显现满意的离核性。卤素例如氯、溴或碘、或甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基或SO2 CH3是特别合适的离去基团。氯、溴及甲磺酸酯基是优选的离去基团。
在步骤(i)中的反应有利地在合适的碱例如无机或有机碱存在下进行。
在步骤(i)中，特别可以使用一或多种下面的无机碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物(amide)、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐。优选的碱是氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。该无机碱是任选地以浓度范围在从约10至40重量％的水溶液使用。
在步骤(i)中，同样可能特别使用一或多种下面的有机碱：叔胺、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N，N，N，N-四甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，4-二氮杂环己烷，、N，N-二乙基-1，4-二氮杂环己烷、1，8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
碱与使用的式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的摩尔比例范围是从约0.1至约1.0，优选从约0.5至约4且特别优选从约1至约3。可以使用更大量的碱，但是不利于经济因素。该碱也可同时是溶剂。式(II)化合物与使用的式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的摩尔比例范围通常是从约0.5至约3，优选从约0.7至约2且特别优选从约0.8至约1.5。原则上可以使用更大量的式(II)化合物作为烷基化剂，但是不利于经济因素。
式(II)化合物可以引入(添加至)式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺或相反。式(II)化合物及式(I)的N-(2，2-二氯乙基)为-2-烯-1-胺也可以同时引入。
虽然根据本发明方法的步骤(i)通常是没有添加催化剂而进行，在步骤(i)中也可以使用催化剂，该催化剂加速式(II)化合物与式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺的反应。也可以考虑合适催化剂的混合物。
合适的催化剂的实例是碱金属溴化物及碘化物(例如碘化钠、碘化钾或溴化钾)；溴化铵及碘化铵；四烷基铵溴化物及碘化物(例如四乙基碘化铵)；某些鏻卤化物例如四烷基-或四芳基膦卤化物(例如十六烷基(三丁基)溴化鏻、硬脂酰基三丁基溴化鏻、四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基氯化鏻及四苯基溴化鏻、四(二甲氨基)溴化鏻、四(二乙氨基)溴化鏻、四(二丙氨基)氯化鏻及四(二丙氨基)溴化鏻；及双(二甲氨基)[(1，3-二甲基亚咪唑啉烷-2-亚基)氨基]甲基鎓(methylium)溴。
上述催化剂中，碘化钠、碘化钾、溴化钾、四丁基溴化铵或四苯基溴化鏻特别合适用于加速步骤(i)的反应。特别强调是碘化钠及碘化钾。
催化剂也可以当场产生，例如通过HBr或HI与氨反应。而且，催化剂也可以当场通过加入高反应性的烷基溴化物或碘化物(例如甲基溴、乙基溴、甲基碘或乙基碘)而当场产生。
如果在步骤(i)中存在催化剂，其使用浓度是约0.01至约25重量％，以使用的式(II)化合物为基准。更高的浓度原则上可行。催化剂优选使用的浓度是约0.2至约25重量％，特别优选约0.4至约20重量％且非常特别优选约0.5至约15重量％。但是，催化剂也优选使用的浓度为约0.05至约3重量％，约0.1至约10重量％或约0.5至约10重量％。
取决于使用的起始物质，在步骤(i)中的反应温度可以变化。步骤(i)可以在从约-30℃至约200℃的温度范围进行。进行反应步骤(i)时，内部温度优选在约10℃至约150℃的温度范围内，特别优选在约25℃至约130℃的温度范围内。
步骤(i)中的反应的反应时间是在约0.5至约20小时的范围内。较长的反应时间是可能但是无助于经济。
从步骤(i)的反应混合物是通过过滤且随后分馏或通过稀释反应混合物，随后相分离且随后分馏而处理。
在式(III)化合物中的烯丙基随后在步骤(ii)中再度去除(离去)。此操作是称为去烯丙基化。
断裂烯丙基C-N键的方法是已知且例如通过Stephanie Escoubet，StephaneGastaldi及Michele Bertrand公开在European Journal of Organic Chemistry(2005)，(18)，3855-3873的综述文献中。关于进行步骤(ii)，广泛参考这些方法。“Tsuji-Trost反应”同样是去烯丙基化。其为亲核物例如C-酸化合物、烯醇盐、胺及酚类与烯丙基化合物例如醋酸烯丙酯或烯丙基溴的钯催化的烯丙基化。
去烯丙基化可以通过烯丙基的双键的异构化而进行并得到烯胺，其可随后通过水解而解离(在反应式7中的反应途径(2))，或烯丙基可以转化成阴离子型亲核物(Nu-)且释出2，2-二氟乙胺(在反应式7中的反应途径(1))。
反应式7：
Figure BPA00001735092600121
如果去烯丙基化是根据反应式7中的反应途径(2)进行，则必须在步骤(ii)中存在酸用于解离烯胺。此种酸的实例是甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸及醋酸。用于解离烯丙基的反应条件即是如此选择使形成的2，2-二氟乙胺是稳定的；特别是没有使用强碱用于重排，否则会发生产物损失。强碱是这样的碱，其中平衡反应是完全在OH-离子的这一侧。
在步骤(ii)的一个优选具体实施方式中，从N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺解离烯丙基是在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂是多相或均相催化剂，其含有一或多种从周期表8-10族的金属。对应的催化剂也可以使用负载的形式，例如施加至碳(炭或活性碳)、氧化铝、硫酸钡、碳酸钡、二氧化硅、二氧化锆、碳酸钙或二氧化钛。合适的金属特别是贵重金属(例如钌、钯、铂及铑)。氯化钯(II)、醋酸钯(II)、双(乙酰基丙酮酸)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三乙基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯及氯化钌(III)合适作为均相催化剂使用。优选的是钯(0)催化剂，特别是10％Pd/C。氯化钯(II)、醋酸钯(II)、双(乙酰基丙酮)钯(I)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三乙基膦)钯(II)及四(三苯基膦)钯同样合适。该催化剂可以使用其水湿润的形式及其干燥的形式。
如果步骤(ii)的去烯丙基化是在催化剂存在下进行，则该催化剂的使用浓度是约0.001至20摩尔％，以使用的式(IV)化合物为基准。该催化剂优选使用浓度是约0.01至10摩尔％，特别优选是约0.01至5.0摩尔％。
如果步骤(ii)的去烯丙基化是在催化剂存在下进行，则有利的是存在作为亲核物的化合物。作为亲核物且因此称为亲核物的典型化合物是阴离子型亲核物，例如氢氧化物、醇盐、硫醇盐、碳阴离子、卤化物、过氧化物、氰化物及叠氮化物。该阴离子型亲核物可以使用质子化的形式。该质子化的亲核物是例如硫醇、亚硫酸、2-巯基苯甲酸、丙二酸及其衍生物、及β-二羰基化合物(例如巴比妥酸，例如N，N’-二甲基巴比妥酸)及胺类(例如乙醇胺)。
通常有利的是在溶剂(稀释剂)或溶剂混合物存在下进行步骤(ii)。通常溶剂的使用量是反应混合物在去烯丙基化过程中保持令人满意地可搅拌。在反应条件下是惰性的全部有机溶剂作为进行步骤(ii)的可能溶剂，使用溶剂的种类是取决于去烯丙基化的种类。
可以举例的是醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；醚类例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二
Figure BPA00001735092600141
烷、二氯乙醚，及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚类；胺类例如三甲基-、三乙基-、三丙基-或三丁基胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基化的吡啶及四亚甲基二胺；脂族、环脂族或芳族烃类例如戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷及技术级烃类，其可被氟及氯原子取代，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯、溴苯、硝基苯或二甲苯；酯类例如乙酸甲酯、乙酯、丁酯或异丁酯，以及碳酸二甲酯、二丁酯或碳酸乙二酯；水；有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸或丙酸，及无机酸例如硫酸、盐酸或磷酸。
上述溶剂中，优选是水、乙醇及丁醇。
步骤(ii)之后，反应混合物可以处理且对应的式(IV)的2，2-二氟乙胺衍生物可以纯化，倒如通过蒸馏或通过对应的盐类(例如有机或无机酸的盐类(例如盐酸盐或醋酸盐))。通常，将反应混合物倒入水中并将所得溶液的pH调整至12。式(IV)的2，2-二氟乙胺衍生物通过使用溶剂萃取且随后分离，优选通过在标准压力或真空下蒸馏进行分离。
纯化式(IV)的2，2-二氟乙胺衍生物的盐类，例如有机或无机酸的盐类(例如盐酸盐或乙酸盐)，优选通过结晶进行。水溶性的盐类可以通过萃取水溶液而纯化，其中所要的化学式(IV)的2，2-二氟乙胺衍生物，通过随后与有机或无机碱，优选是NaHCO3、Na2CO3或NaOH反应而释出。
从下面的实例更详细地说明本发明，但本发明不受限于此。
具体实施方式
根据欧洲专利申请10191059.4号制备式(I)的起始化合物
Figure BPA00001735092600151
变型1：
将382克(3.67摩尔)的2，2-二氟-1-二氯乙烷及70克(1.2摩尔)的丙-2-烯-1-胺在120℃的压热釜内加热16小时。将反应混合物用200克水处理且随后将各层分离。将有机相在55℃蒸馏。得到65克N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺(相当于87.4％产率，以反应的丙-2-烯-1-胺为基准)。未消耗的丙-2-烯-1-胺，其以盐酸盐沉淀，可以通过加入氢氧化钠溶液而再释出。
1H NMR(CDCl3)：5.76-6.0(m，2H)，5.22(m，1H)，3.31(m，2H)，2.96(dt，2H)
变型2：
将382克(3.67摩尔)的2，2-二氟-1-氯乙烷及70克的丙-2-烯-1-胺(1.2摩尔)在120℃压热釜内加热16小时。随后将粗混合物过滤并将残留物用150克的2，2-二氟-1-氯乙烷清洗。将有机相先在标准压力及55℃蒸馏。残留量的2，2-二氟-1-氯乙烷在500毫巴下移除并将残留物在真空下精细蒸馏。得到56克N-(2，2-二氟乙基)的丙-2-烯-1-胺(相当于76％产率)。未消耗的丙-2-烯-1-胺，其以盐酸盐沉淀，可以通过加入氢氧化钠溶液而再释出。
1H NMR(CDCl3)：5.76-6.0(m，2H)，5.22(m，1H)，3.31(m，2H)，2.96(dt，2H)
根据本发明的实施例1-步骤(i)：
Figure BPA00001735092600152
将16.46克(0.135摩尔)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺放入31.9克(0.244摩尔)的N，N-二异丙基乙胺中并在70℃加入20克(0.122摩尔)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶。将混合物在70℃加热16小时且随后将过量的N，N-二异丙基乙胺蒸馏去除。将残留物用100毫升水处理并用50毫升二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相通过硫酸镁干燥后，通过硅胶层将其过滤并在真空下将溶剂移除。得到30.3克(98％含量)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺(相当于97.9％产率)。
1H NMR(CDCI3)：8.35(m，1H)；7.70(m，1H)；7.30(m，1H)；5.89-5.78(tt and m，CF2H and CH)；5.2(m，2H)；3.72(s，2H)；3.18(d，2H)，2.86(dt，2H)根据本发明的实施例2-步骤(ii)
Figure BPA00001735092600161
将2克(7.38毫摩尔)的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺放入20毫升正丁醇中并用100毫克10％Pd/C(水湿润)处理。随后将混合物搅拌并在回流下加热18小时直到达成全部转化。使反应混合物冷却至室温后通过C盐过滤。在真空下将溶剂移除。得到1.3克的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2，2-二氟乙胺(相当于84％产率)。
1H NMR(CDCI3)：5.5-5.9(m，1H)，2.94-3.1(m，2H)，1.26(br m，NH2)

Claims (20)

1.一种制备式(IV)的2，2-二氟乙基胺衍生物的方法，
Figure FPA00001735092500011
其包括下面步骤(i)及(ii)：
步骤(i)：使式(I)的N-(2，2-二氟乙基)丙-2-烯-1-胺
Figure FPA00001735092500012
与式(II)化合物任选地在无机或有机碱存在下反应，
A-CH2-E(II)
得到式(III)化合物
Figure FPA00001735092500013
其中，在式(II)、(III)及(IV)中，
A是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可任选地在6-位置被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1，3-噻唑-5-基，其可在2-位置被氯或甲基取代，或是下式的吡啶-3-基
Figure FPA00001735092500014
其中
X是卤素、C1-C12-烷基或C1-C12-卤烷基，且
Y是卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-卤烷基、C1-C12-卤烷氧基、叠氮基或氰基，
且在式(II)中，E是一个离去基团，其选自氯、溴、碘、经活化的羟基化合物、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基及SO2CH3，
及步骤(ii)：任选地在催化剂存在下且任选地在亲核物存在下，从步骤(i)所得的式(III)化合物移除烯丙基，由此得到式(IV)的二氟乙胺衍生物或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(ii)是在包含一或多种化学元素周期表第8-10族的金属的催化剂存在下及任选地在亲核物存在下进行，该亲核物是选自氢氧化物、醇盐、硫醇盐、碳阴离子、卤化物、过氧化物、氰化物及叠氮化物、硫醇、亚硫酸、2-巯基苯甲酸、丙二酸及其衍生物、β-二羰基化合物、巴比妥酸、N，N’-二甲基巴比妥酸、胺类及乙醇胺。
3.根据权利要求2的方法，其中该催化剂是钯催化剂。
4.根据权利要求3的方法，其中该催化剂是选自钯(0)催化剂、10％Pd/C、氯化钯(II)、醋酸钯(II)、双(乙酰基丙酮)钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三乙基膦)钯(II)及四(三苯基膦)钯。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中该无机碱是选自碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、醋酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐及碳酸氢盐、氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠及碳酸铯。且有机碱是选自胺类、被取代或未被取代的吡啶类及被取代或未被取代的三乙胺、三甲胺、N，N-二异丙基乙基胺、三正丙胺、三正丁胺、三正己胺、三环己胺、N-甲基环己胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-，3-或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、甲基喹啉、N，N，N，N-四甲基乙二胺、N，N-二甲基-1，4-二氮杂环己烷、N，N-二乙基-1，4-二氮杂环己烷、1，8-双(二甲氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑及甲基咪唑。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中在式(II)中，E是氯、溴或甲磺酸酯基。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
8.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(Il)、(Ill)及(IV)中，A是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5，6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
9.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-氯吡啶-3-基。
10.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是6-溴吡啶-3-基。
11.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是2-氯-1，3-噻唑-5-基。
12.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是5-氟-6-氯吡啶-3-基。
13.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在式(II)、(III)及(IV)中，A是5-氟-6-溴吡啶-3-基。
14.一种式(III)化合物，
其中，A是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其可任选地在6-位置被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是1，3-噻唑-5-基，其可在2-位置被氯或甲基取代，或是下式的吡啶-3-基
Figure FPA00001735092500042
其中
X是卤素、C1-C12-烷基或C1-C12-卤烷基，且
Y是卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-卤烷基、C1-C12-卤烷氧基、叠氮基或氰基。
15.一种式(III)化合物，其中A是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基或2-甲基-1，3-噻唑-5-基、5，6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5，6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基或5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
16.根据权利要求14的式(III)化合物，其中A是6-氯吡啶-3-基。
17.根据权利要求14的式(III)化合物，其中A是6-溴吡啶-3-基。
18.根据权利要求14的式(III)化合物，其中A是2-氯-1，3-噻唑-5-基。
19.根据权利要求14的式(III)化合物，其中A是5-氟-6-氯吡啶-3-基。
20.根据权利要求14的式(III)化合物，其中A是5-氟-6-溴吡啶-3-基。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103412A (zh) * 2014-03-21 2016-11-09 拜耳作物科学股份公司 通过2,2‑二氟乙胺的烷基化制备n‑[(6‑氯吡啶‑3‑基)甲基]‑2,2‑二氟乙‑1‑胺的方法
CN108383848A (zh) * 2018-03-27 2018-08-10 石家庄蒎格医药科技有限公司 聚乙二醇纳洛酮新杂质及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9376389B2 (en) * 2012-06-29 2016-06-28 Bayer Cropscience Ag Process for preparing 2,2-difluoroethylamine derivatives by alkylating 2,2-difluoroethylamine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009036901A1 (de) * 2007-09-18 2009-03-26 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorethylamin-derivaten durch imin-hydrierung
WO2009036900A1 (de) * 2007-09-18 2009-03-26 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorethylamin-derivaten durch amid-hydrierung
CN101454316A (zh) * 2006-03-31 2009-06-10 拜尔农作物科学股份公司 用作杀虫剂的被取代的烯氨羰基化合物
CN101466705A (zh) * 2006-03-31 2009-06-24 拜尔农作物科学股份公司 被取代的烯氨羰基化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3630046A1 (de) 1986-09-04 1988-03-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 5-chlormethylpyridinen
DE3631538A1 (de) 1986-09-17 1988-03-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-chlormethylthiazol
DE3886467T2 (de) 1987-08-01 1994-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Alpha-ungesättigte Amine, ihre Herstellung und Verwendung.
DE58908969D1 (de) 1988-12-16 1995-03-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylpyridin.
DE3912964A1 (de) 1989-04-20 1990-10-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-chlormethyl-pyridin und neue zwischenprodukte
US5180833A (en) 1990-03-16 1993-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
JPH0713063B2 (ja) 1992-04-30 1995-02-15 日本バイエルアグロケム株式会社 新規ジアミン類
KR930023342A (ko) 1992-05-12 1993-12-18 비트 라우버, 토마스 케플러 2-클로로-5-클로로메틸- 피리딘의 제조방법
US5420270A (en) 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
EP0775700B1 (en) 1995-11-22 2000-03-22 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Process for the replacement of a primary amino group by a chlorine atom and utilization of this process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-thiazol
DE19548417A1 (de) 1995-12-22 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol
IN182219B (zh) 1996-02-21 1999-02-06 Kuraray Co
CN1826334A (zh) 2003-03-18 2006-08-30 麦克公司 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂
DE102006033572A1 (de) * 2006-07-20 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-halogenalkyl-imidamid Derivate
EP2230231A1 (de) 2009-03-16 2010-09-22 Bayer CropScience AG Verfahren zur Herstellung von 2,2-Difluorethylamin-Derivaten durch Imin-Hydrierung
MX345768B (es) * 2010-11-12 2017-02-14 Bayer Ip Gmbh Procedimiento para la preparación de 2,2-dufluoroetilamina partiendo de un compuesto de bencilamina.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101454316A (zh) * 2006-03-31 2009-06-10 拜尔农作物科学股份公司 用作杀虫剂的被取代的烯氨羰基化合物
CN101466705A (zh) * 2006-03-31 2009-06-24 拜尔农作物科学股份公司 被取代的烯氨羰基化合物
WO2009036901A1 (de) * 2007-09-18 2009-03-26 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorethylamin-derivaten durch imin-hydrierung
WO2009036900A1 (de) * 2007-09-18 2009-03-26 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von 2,2-difluorethylamin-derivaten durch amid-hydrierung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RALPH N. SALVATORE，等: "Synthesis of secondary amines", 《TETRAHEDRON》, vol. 57, no. 37, 10 September 2001 (2001-09-10) *
STEPHANIE ESCOUBET，等: "Methods for the Cleavage of Allylic and Propargylic C-N Bonds in Amines and Amides-Selected Alternative Applications of the 1,3-Hydrogen Shift", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 2005, no. 18, 12 September 2005 (2005-09-12), pages 3855 - 3873 *
武钦佩，等: "《保护基化学（第一版）》", 30 April 2007, article "保护基化学" *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103412A (zh) * 2014-03-21 2016-11-09 拜耳作物科学股份公司 通过2,2‑二氟乙胺的烷基化制备n‑[(6‑氯吡啶‑3‑基)甲基]‑2,2‑二氟乙‑1‑胺的方法
TWI648263B (zh) * 2014-03-21 2019-01-21 德商拜耳作物科學股份有限公司 藉由２，２－二氟乙胺之烷基化製備ｎ－［（６－氯吡啶－３－基）甲基］－２，２－二氟乙－１－胺
CN106103412B (zh) * 2014-03-21 2019-03-19 拜耳作物科学股份公司 通过2,2-二氟乙胺的烷基化制备n-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法
CN108383848A (zh) * 2018-03-27 2018-08-10 石家庄蒎格医药科技有限公司 聚乙二醇纳洛酮新杂质及其制备方法

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