TWI648263B - 藉由２，２－二氟乙胺之烷基化製備ｎ－［（６－氯吡啶－３－基）甲基］－２，２－二氟乙－１－胺 - Google Patents

藉由２，２－二氟乙胺之烷基化製備ｎ－［（６－氯吡啶－３－基）甲基］－２，２－二氟乙－１－胺 Download PDF

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Abstract

一種製備式(III)之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之方法，其中式(I)之2,2-二氟乙胺與式(II)之鹵化物於鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物存在下反應。

Description

藉由2,2-二氟乙胺之烷基化製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺
本發明係有關一種新穎的經濟且生態地，藉由2,2-二氟乙胺與2-氯-5-(氯甲基)吡啶(CCMP)，在無機鹼存在下，製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之高效率的方法，其中無機鹼係選自由鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物所組成之族群。
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺是在製備農用化學活性成分(參見WO-A-2007/115644)一個重要的中間體。已揭示許多不同製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之方法。然而這些既存的方法有許多如下列所示的缺點。
例如，WO-A-2009/036900揭示一種藉由N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺之醯胺氫化反應，製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之方法(流程1)。
此方法的缺點是其使用複雜且十分昂貴的氫化物如硼氫化鈉，其 需要高度精密的安全措施。
WO 2009/036901揭示以氫還原N-[(6-氯吡啶-3-基)亞甲基]-2,2-二氟乙胺(流程2)
此方法的缺點是使用氫，因為在此同樣的，使用氫也需要高度精密的安全措施。
WO-A-2011/157650揭示在有機鹼存在下，藉由2,2-二氟-1-鹵乙烷及一級胺製備2,2-二氟乙胺衍生物(流程3)。
此方法的缺點是反應需要在高壓的裝置中進行。
專利公開案WO-A-2007/115644，係有關製備殺蟲活性4-胺基丁-2-烯酸內酯化合物，揭示製備通式A-CH2-NH-R1化合物，其中A表特定的雜環及R1表鹵烷基，經由氮原子之烷基化反應(流程4)。
E=鹵素，例如氯、溴、碘；O-甲苯磺醯基、O-甲磺醯基，特別地，WO-A-2007/115644揭示製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺(化合物(3))，其係在三乙胺存在下，自CCMP(化合物(2))及2,2-二氟乙-1-胺(化合物(1))合成(參見流程5)。使用等莫耳量之化合物(1)、(2)及三乙胺。得到產率53%之所欲產物。
揭示在WO-A-2007/116544製備式A-CH2-NH-R1之方法，其中A表特定的雜環及R1表鹵烷基，其是有缺點的，因為在反應期間可能發生氮的多烷基化。此會導致產率的損失，其在所引用特別實施例之產率亦是顯而易見的，產率僅53%。這種多烷基化僅可使用大量過量的胺來減低。然而，蒸餾回收昂貴的胺通常是費力的且會導致損失。
WO-A-2014/001245揭示一種在N,N-二異丙基乙胺(Hünig's鹼)存在下，製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之方法。然而，WO-A-2014/001245並未揭示在無機鹼如NaOH存在下進行反應。
Hünig's鹼是一種非常昂貴的鹼，其難以大量工業化批量獲得，依WO-A-2014/001245其在製程中是使用等莫耳的量。反應後，鹼是以胺鹽酸鹽形式存在水溶液相中。為了要回收此游離鹼，需要將水溶液相與無機鹼混合，將相分離並將有機相導入蒸餾步驟。蒸餾回收有價值的Hünig's鹼，通常是費力且會導致損失。再者同樣的水溶液相亦包含有Hünig's鹼，即在典型的濃度約1wt%是游離的Hünig's鹼。此導致更進一步的損失。且游離Hünig's鹼更汙染廢水，因此廢水需要額外的後處理作業。
然而，由於在合成農用化學活性成分中，N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺作為骨幹之重要性，因此需要尋找一個方法其可經濟的且以大量工業化批量被運用。亦期望得到高產率及純度的N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺，如此標的化合物更佳地不必經過任何進一步-可能複雜的-純化過程。
已發現一種製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法， 其沒有既存方法的缺點，再者可十分簡單、經濟及對環境友善的進行，且可以大量工業化批量的使用。尤其是，依本發明新穎的方法可避免使用Hünig's鹼。
本發明係有關一種製備式(III)之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法
其中式(I)之2,2-二氟乙胺
與式(II)之2-氯-5-(氯甲基)吡啶反應
在一種無機鹼存在下，其中無機鹼選自由鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物所組成之族群。
依本發明之反應顯示於流程6。
依本發明之方法以極佳的產率及高的純度，提供所欲之式(III)之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。
令人驚訝的，因為那些習於此技藝者無法推測，在鹼金屬或鹼土 金屬氫氧化物作為無機鹼(其通常是強鹼)存在下如NaOH或KOH，使用式(I)2,2-二氟乙-1-胺是安定的。相反的，可預期的無機鹼會使式(I)之2,2-二氟乙-1-胺在經氟化的碳原子上去質子，而發生脫去反應，因此2,2-二氟乙胺衍生物會進行聚合反應、環化反應或一些其他反應。
依本發明之方法提供之所欲化合物，在純度上通常不需要對反應產物進一步的純化。當使用無機鹼，本方法的副產物為所採用作為無機鹼之鹼金屬或鹼土金屬的氯化物，例如當NaOH被用作為無機鹼時則為NaCl。此係超越揭示於WO-A-2014/001245及WO-A-2007/115644方法很大的優點。
依本發明方法更進一步使其能達成使用經濟的無機鹼，其產率與使用揭示於WO-A-2007/115644及WO-A-2014/001245之方法相當或甚至更高，其中分別使用三乙胺(WO-A-2007/115644)及Hünig's鹼(WO-A-2014/001245)作為三級氮鹼。本案特別是當使用NaOH作為無機鹼。
依本發明方法在一種(精確地一種或其他更多種(如兩種或三種))選自由鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物所組成之族群的無機鹼存在下，是有效的。較佳的無機鹼是鹼金屬氫氧化物，特別是NaOH及KOH。同樣地較佳的無機鹼是Ca(OH)2及Mg(OH)2。
在依本發明的方法中，無機鹼較佳的是使用純淨(neat)的或一種水溶液。因此反應混合物較佳地是雙相的。令人驚訝地，儘管反應系統之雙相性，無機鹼是有效的。
在依本發明方法使用無機鹼是具有優點，實際上所有未消耗掉之式(I)之2,2-二氟乙胺，可因此輕易的蒸餾掉，同時再次的回到製程中作為反應物。因此本發明方法可在特別經濟的條件(就費用及資源方面而言)下進行。
使用NaOH使得其能達成之產率遠較使用其他無機鹼為高。此亦可由實施例顯而易見。因此在依本發明之方法，特別佳地是使用NaOH。
2,2-二氟乙胺與CCMP反應是放熱的，因此為了製程的安全，較 佳地在相對溫和的反應下進行。
令人驚訝的發現，進一步在相轉移觸媒(PTC)存在下，反應可在相對溫和的條件下進行。因此，本方法的替代方式亦成為本發明的部分內容。
在依本發明的方法中，無機鹼(以OH-計)對所使用式(II)CCMP之莫耳比，較佳地是在自10：1至0.1：1之範圍。更佳地是在自5：1至0.5：1之範圍，及最佳地是在自2：1至1：1之範圍。原則上可使用較大量之無機鹼，但通常是不經濟的。無機鹼亦可以催化劑量來使用。
在依本發明的方法中，式(I)之2,2-二氟乙胺較佳地是以過量方式來使用。通式(II)CCMP對所使用2,2-二氟乙胺之莫耳比，較佳地是在自1：1.5至1：20之範圍，更佳地是在自1：2至1：10之範圍及最佳地是在自1：2.5至1：5之範圍。
因為反應物是液態的，依本發明之方法可在無一種額外的反應溶劑下進行。亦可知的反應也可在溶劑存在下進行。
依本發明之反應可在寬的溫度範圍內進行(如自1℃至100℃之範圍)。反應較佳地在自30℃至60℃之範圍內進行。
反應較佳地在大氣壓力(即950-1050絕對毫巴)下進行。然而製程在原則上亦可在升壓或減壓下進行。
反應時間是短暫的，且較佳地在自0.5至5小時之範圍。也可能是較長的反應應時間，但通常在經濟上是不切實的。
在反應混合物的運作，所使用過多的2,2-二氟乙胺(DFEA)較佳地以蒸餾回收，且可再利用。
DFEA蒸餾後，反應混合物可選擇地且較佳的與惰性溶劑-例如甲苯、二甲苯、丁腈或正-丁醇-及水混合，而後DFEA可被分離出去。
溶液的pH值經可選擇的調整後，較佳地在自5.5-6範圍，分離出N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。而後式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物在大氣壓力或減壓下被分離出來，較佳地以蒸餾方式。
所使用之無機鹼較佳地是純淨的或是一種水溶液。依此，在依本 發明方法之一個較佳的實施例，係在水存在下，且更進一步在相轉移觸媒(PTC)存在下進行。
原則上相轉移觸媒(PTC)對於習於此技藝者係已知的。當精確的使用一種相轉移觸媒是較佳的。然而，亦可使用兩或多種不同的相轉移觸媒。特別地有用且較佳地所使用之相轉移觸媒是有機銨或鏻鹽，尤其是四烷基銨鹽、芐基三烷基銨鹽、四烷基鏻鹽、芐基三烷基鏻鹽及其混合物。
在這些之中，較優先的是有機銨鹽，尤其是四烷基銨鹽、芐基三烷基銨鹽。此類之鹽類包括，例如，四正丁基氯化或溴化銨、四正丁基硫酸氫銨、三正丁基甲基氯化或溴化銨、三正丁基甲基硫酸氫銨、芐基三乙基氯化或溴化銨、芐基三乙基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化或溴化銨或三辛基甲基硫酸氫銨。
特別優先的是使用商業上可獲得之四正丁基氯化或溴化銨及商業上可獲得之三辛基甲基氯化銨。
所使用之相轉移觸媒是以催化劑量，那些習於此技藝者可選擇所述之相轉移觸媒，及以常規實驗決定有用的濃度。
然而當所使用相轉移觸媒之量在自0.01至30莫耳%範圍是有利的，以式(II)之CCMP計。所述的量較佳地在自0.05至5莫耳%範圍，更佳地在自0.1至3莫耳%範圍，以式(II)之CCMP計。
使用相轉移觸媒使得反應可在相對溫和的反應條件下進行。此可能是安全標準方法且也具有減少產生第二成分的優點。反應混合物可更簡單運作，同時可得到較高產率之所欲標的化合物。
使用相轉移觸媒使得製程可在相對溫和的反應條件下進行，因此使得經濟的製程變得更有利。
在其他較佳的實施例，反應係在相移轉觸媒不存在下進行。令人驚訝的是儘管反應系統之雙相性，本發明方法在相轉移觸媒不存在下仍然可以進行。
本發明更特別地揭示有關下列實施例，但其不是用來限制於此者。
A. 實驗步驟 實施例7(實驗7，創新的)
將3684.7公克(45.0莫耳)之2,2-二氟乙胺(DFEA，GC含量：99%)及1931.1公克之NaOH(15.45莫耳；32%)加熱至55℃。在約55℃下於0.5小時內，將496公克CCMP熔物(CCMP，3莫耳，GC含量：98%)逐滴加入混合物中。反應混合物先在55℃下再攪拌2小時。而後在2小時內再逐滴加入1983.9公克CCMP(CCMP，12莫耳，98%)。懸浮液在約55℃再攪拌2小時。過多之DFEA在約55℃下及介於325與120毫巴減壓下，蒸餾去除，加入1968公克丁醇及1750公克水，並分離出有機相。此得到5420.8公克存在丁醇中之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺溶液，GC純度55.7wt%。使用一種外部標準品，利用GC測定，N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之化學產率是97.40%，以所使用之CCMP計。
實施例6(實驗6，創新的以TBAB)
將121.60公克(1.50莫耳)之2,2-二氟乙胺(DFEA，GC含量：98%)，1.21公克四正丁基溴化銨(TABA，3.75毫莫耳)及64.37公克之NaOH(0.52莫耳；32%)加熱至40℃。在約40℃下於0.5小時內，將16.29公克CCMP(0.4莫耳，GC含量：99.5%，蒸餾的CCMP)逐滴加入混合物中。反應混合物先在40℃下再攪拌2小時。而後在2小時 內再逐滴加入65.16公克CCMP(0.4莫耳，GC含量：99.5%，蒸餾的CCMP)。懸浮液在約40℃，再攪拌2小時。過多之DFEA在約40℃減壓下蒸餾去除，加入89.8公克丁腈及75公克水，並分離出有機相。此得到212公克存在丁腈中之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺溶液，GC純度44.9wt%。使用一種外部標準品，利用GC測定，N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之化學產率是92.12%，以所使用之CCMP計。
僅實施例6在40℃相對溫和的條件下進行，並在反應結束前先終止反應。因此所得產率低於實施例7-14，其中同樣地使用NaOH作為無機鹼。
實施例1-5、8-15及17
所有其他以或非以TABA及對應鹼施行之實施例(實施例1-5、8-15及17)係在類似實施例7下進行，同時以TBAB之實驗，起始反應混合物包含DFEA、鹼及TABA，加熱至55℃。
實施例16(依據WO-A-2007/115644)使用三乙胺作為鹼
將74.4公克(0.90莫耳)之2,2-二氟乙胺(含量：98%)及48.5公克(0.48莫耳)之三乙胺(含量：99%)加熱至55℃。在此溫度下2.5小時內，將49.5公克(0.30莫耳)CCMP(含量：98%)逐滴加入混合物中。黃色溶液在此溫度下再攪拌2小時，而後蒸餾去除74.0公克2,2-二氟乙胺與三乙胺混合物。
依使用一種外部標準品之GC，所回收過多之2,2-二氟乙胺是0.50莫耳(83%)及所回收過多之三乙胺是0.11莫耳(60%)。
殘留物與217公克甲苯及55公克水混合，冷卻至20℃，同時加入20%鹽酸調整pH至6。分離出底層之水溶液相，並自有機相中蒸餾去除溶劑。
使用一種外部標準品，利用HPLC測定，N-[(6-氯吡啶-3-基)甲 基]-2,2-二氟乙-1-胺之化學產率是62%，以所使用之CCMP計。
實施例17使用三乙胺作為鹼(非創新的)
將86.0公克(1.05莫耳)之2,2-二氟乙胺(DFEA，GC含量：99%)及36.85公克之三乙胺(0.36莫耳；99%)加熱至55℃。在約55℃下於0.5小時內，將11.57公克CCMP熔物(CCMP，0.07莫耳，GC含量：98%)逐滴加入混合物中。反應混合物先在55℃下再攪拌2小時。而後在2小時內再逐滴加入46.29公克CCMP(CCMP，0.28莫耳，98%)。懸浮液在約55℃，再攪拌2小時。過多之DFEA在約55℃及介於325與120毫巴間減壓下蒸餾去除，加入丁醇及水，並分離出有機相。此得到211公克存在正-丁醇中之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺溶液，GC純度27.94wt%。使用一種外部標準品，利用GC測定，N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺之化學產率是81.87%，以所使用之CCMP計。
B.結果： (實驗1、2、3、5、15、16及17是非創新的，實驗4及6-14是創新的)
TBAB：四正丁基溴化銨(相轉移觸媒)
Hünig's鹼：N,N-二異丙基乙基胺(鹼來自WO-A-2014/001245).
n-PrCN：丁腈.
KOH(85wt%)
DFEA：2,2-二氟乙胺
eq.：當量
結果(實驗1-17)顯示
●反應使用無機鹼進行，具有良好的產率，其可同時避免有關使用Hünig's鹼之所有的缺點(難以獲得大量工業化批量，費力的製程及回收等等)，
●反應使用無機鹼進行，所達成之產率明確地高於那些使用三乙胺作為鹼者(實施例16及17依WO-A-2007/115644)，
●使用鹼金屬氫氧化物(NaOH、KOH)作為無機鹼可達成之產率明確地高於那些使用其他無機鹼(Na2CO3)者。使用NaOH或KOH 作為無機鹼所達成之產率是介於84.5%與98.8%間(實施例4、6-14)，而使用Na2CO3作為無機鹼所達成之產率僅介於72.4%與82.5%間(實施例3、5及15)。
●使用NaOH作為無機鹼可達成最高的產率(93.1%-98.8%)，
●反應在相轉移觸媒(TBAB)存在或不存在下都是成功的。

Claims (5)

  1. 一種製備式(III)之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺的方法， 其中式(I)之2,2-二氟乙胺在無機鹼存在下 與式(II)之2-氯-5-(氯甲基)吡啶反應 ，其中無機鹼係NaOH。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應是在相轉移觸媒存在下進行。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中相轉移觸媒是一種有機銨或鏻鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中反應是在相轉移觸媒不存在下進行。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中未消耗之式(I)之2,2-二氟乙胺係在反應後蒸餾掉，而後回到製程中作為反應物。
TW104108720A 2014-03-21 2015-03-19 藉由２，２－二氟乙胺之烷基化製備ｎ－［（６－氯吡啶－３－基）甲基］－２，２－二氟乙－１－胺 TWI648263B (zh)

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