BR112016021564B1 - Método para a preparação de n-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetano-1-amina pela alquilação de 2,2-difluoroetilamina - Google Patents

Método para a preparação de n-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetano-1-amina pela alquilação de 2,2-difluoroetilamina Download PDF

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Abstract

método para a preparação de n-[(6-cloropiridin-3-il) metil]- 2,2-difluoroetano-1-amina pela alquilação de 2,2- difluoroetilamina. um processo para a preparação de n-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-1-amina de fórmula (iii) em que 2,2-difluoroetilamina de fórmula (i) é reagido com um haleto de fórmula (ii) na presença de um hidróxido de um metal alcalino ou de metal alcalino-terroso.

Description

MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE N-[(6-CLOROPIRIDIN-3-IL)METIL]-2,2-DIFLUOROETANO-1-AMINA PELA ALQUILAÇÃO DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA
A presente invenção se refere a um novo processo economicamente e ecologicamente eficiente para a preparação de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina a partir da 2,2-difluoroetilamina e 2-cloro-5-(clorometil) piridina (CCMP) na presença de uma base inorgânica, em que a base inorgânica é selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxidos de metais alcalinos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos.
N- [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina constitui um intermediário importante na preparação de ingredientes ativos agroquímicos (ver documento WO-A-2007/115644). Vários processos para a preparação de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina foram descritos. No entanto, os processos existentes têm várias desvantagens, como descrito abaixo.
Por exemplo, o documento WO-A-2009/036900 revela um processo para a preparação de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina pela hidrogenação da amida de N- [ (6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroacetamida (esquema 1).
Esquema 1:
Figure img0001
A desvantagem deste processo é que ele emprega hidretos complexos e muito caros, como boro-hidreto de sódio, que requere medidas de segurança altamente elaboradas.
O documento WO 2009/036901 descreve a redução de N-(6-cloropiridin-3-il)metileno-2,2-difluoroetanamina com hidrogênio (esquema 2).
Esquema 2:
Figure img0002
A desvantagem deste processo é que ele emprega hidrogênio, uma vez que também aqui o uso do hidrogênio exige medidas de segurança altamente elaboradas.
O documento WO-A-2011/157650 descreve a preparação de derivados de 2,2-difluoroetanamina a partir de 2,2-difluoro-1-haloetanos e aminas primárias na presença de bases orgânicas (esquema 3).
Esquema 3:
Figure img0003
A desvantagem deste processo é que a reação deve ser realizada em um aparelho de alta pressão.
A publicação de patente WO-A-2007/115644, relativa à preparação de compostos 4-aminobut-2-enolideo com atividade inseticida, descreve a preparação de compostos de fórmula geral A-CH2-NH-R1, em que A representa heterociclos específicos e R1 representa um grupo haloalquila, pela alquilação do nitrogênio (esquema 4).
Esquema 4:
Figure img0004
E = hal, por exemplo, cloro, bromo, iodo; O-tosila, O-mesila,
Especificamente, o documento WO-A-2007/115644 descreve a preparação de N-[ ( 6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina (composto (3)) que é sintetizado a partir de CCMP (Composto (2)) e 2,2-difluoroetan-l-amina (composto 1)) na presença de trietilamina (ver esquema 5). Os compostos (1), (2) e trietilamina são usados em quantidades equimolares. 0 produto desejado é obtido com um rendimento de 53 %.
Esquema 5:
Figure img0005
O processo descrito no documento WO-A-2007/116544 para a preparação de compostos de fórmula A-CH2-NH-R1, em que A representa heterociclos específicos e R1 representa um grupo haloalquila, é desvantajoso uma vez que pode ocorrer polialquilação do nitrogênio durante a reação. Isto leva a produção de perda, que é também aparente no rendimento do exemplo especificamente citado. 0 rendimento foi de apenas 53 %. Estas polialquilações só podem ser reduzidas usando um grande excesso de amina. No entanto, a recuperação por destilação da amina dispendiosa é geralmente trabalhosa e conduz a perdas.
A documento WO-A-2014/001245 descreve um processo para a preparação de N-[ ( 6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina na presença de N, N-di-isopropiletilamina (base de Hunig). No entanto, documento WO-A-2014/001245 não descreve a realização da reação na presença de uma base inorgânica tal como NaOH, por exemplo.
A base de Hunig é uma base muito cara que é difícil de obter em larga escala industrial, e que é usada em quantidades equimolares no processo de acordo com o documento WO-A-2014/001245. Após a reação, a base está presente na fase aquosa sob a forma de cloridrato de amina. A fim de recuperar a base livre é necessário se misturar a fase aquosa com uma base inorgânica, separar as fases e submeter a fase orgânica à destilação a um trabalho. A recuperação por destilação da valiosa base de Hunig geralmente é trabalhosa e leva a perdas. A fase aquosa compreende, além disso, da mesma forma a base do Hunig, ou seja, nas concentrações típicas de base de cerca de 1 % em peso de base do Hunig livre. Isto leva a mais perdas. A base do Hunig livre, além disso, contamina as águas residuais e as águas residuais, portanto, requerem pós-tratamento adicional.
No entanto, devido à importância de N-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina na forma de um bloco de construção na síntese de ingredientes ativos agroquímicos, é necessário encontrar um processo que possa ser empregado economicamente e em uma grande escala industrial. É também desejável que se obtenha a N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]- 2,2-difluoroetan-l-amina em elevado rendimento e pureza, de modo que o composto alvo de um modo preferido não necessite de ser submetido a qualquer outra potencialmente complexa-purificação .
Um processo para a preparação de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina foi agora encontrado que evita as desvantagens dos processos existentes, é, além disso, muito simples, econômico e ambientalmente amigável de realizar e pode, assim, ser usado em larga escala industrial. Em particular, o novo processo de acordo com a invenção evita o uso da base de Hunig.
A presente invenção se refere assim a um processo para a preparação de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina de fórmula (III)
Figure img0006
em que a 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I)
Figure img0007
é reagida com 2-cloro-5-(clorometil) piridina de fórmula (II)
Figure img0008
na presença de uma base inorgânica, em que a base inorgânica é selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxidos de metais alcalinos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos.
A reação de acordo com a invenção é mostrada no esquema 6.
Esquema 6:
Figure img0009
O processo de acordo com a invenção proporciona a N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina desejada de fórmula (III) com rendimento muito bom e elevada pureza.
Isto é surpreendente uma vez que os técnicos no assunto não podem assumir que a 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) empregada é estável na presença de hidróxidos de um metal alcalino ou metal alcalino-terroso como base inorgânica (que geralmente são bases fortes) tal como NaOH ou KOH. Pelo contrário, era de se esperar que a base inorgânica fosse desprotonar a 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) no átomo de carbono fluorado para efetuar uma reação de eliminação e que o derivado de 2,2-difluoroetilamina então sofresse polimerização, ciclização ou alguma outra reação.
O processo de acordo com a invenção proporciona o composto desejado com uma pureza que, em geral, torna desnecessário um trabalho extenso do produto da reação. Os subprodutos do processo é cloreto de metal alcalino ou metal alcalino terroso empregado com a base inorgânica, por exemplo, NaCl, quando se usa NaOH como a base inorgânica. Esta é uma grande vantagem sobre os processos descritos em documento WO-A-2014/001245 e documento WO-A-2007/115644.
O processo de acordo com a invenção, além disso, torna possível conseguir usar a base inorgânica econômica, os rendimentos que são comparáveis com, ou mesmo mais elevados do que aqueles obtidos por meio dos processos descritos no documento WO-A-2007/115644 e documento WO-A-2014/001245, em que a trietilamina (documento WO-A-2007/115644) e a base de Hunig (documento WO-A-2014/001245), respectivamente, são empregados como uma base terciária de nitrogênio. Este é o caso, especialmente quando se usa NaOH como a base inorgânica.
O processo de acordo com a invenção é efetuado na presença de uma (isto é, precisamente uma ou então mais (por exemplo, duas ou três)) base(s) inorgânica (s) selecionada(s) a partir do grupo que consiste em hidróxidos de metais alcalinos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos. Bases inorgânicas preferidas são hidróxidos de metais alcalinos, em especial NaOH e KOH. Da mesma forma bases inorgânicas preferidas são de Ca(OH)2 e Mg(OH)2·
A base inorgânica é de preferência usada pura ou como uma solução aquosa no processo de acordo com a invenção. A mistura de reação é, assim, de um modo preferido, bifásica. Surpreendentemente, a base inorgânica é eficaz apesar da bifasicidade do sistema de reação.
Usar a base inorgânica no processo de acordo com a invenção tem a vantagem de que praticamente toda a 2,2- difluoroetilamina (I) não consumida pode, assim, ser facilmente removida por destilação e retornada mais uma vez para o processo como reagente. 0 processo pode assim ser realizado de uma maneira que é particularmente econômico em termos de custos e de recursos.
Usar NaOH faz com que seja possível alcançar rendimentos mais elevados do que os obtidos usando outras bases inorgânicas. Isso também é evidente a partir dos exemplos. É, portanto, muito particularmente preferível usar NaOH no processo de acordo com a invenção.
A reação de 2,2-difluoroetilamina com CCMP é exotérmico e a reação é, assim, de preferência, realizada sob temperaturas de reação relativamente suaves, por razões de segurança do processo.
Foi verificado que, surpreendentemente, na presença adicional de um catalisador de transferência de fases (PTC), a reação pode ser realizada em condições relativamente suaves. Assim sendo, esta versão alternativa do processo também constitui parte do objeto da invenção.
No processo de acordo com a invenção, a razão molar da base inorgânica (baseado em 0H-) à CCMP empregado de fórmula (II) é de preferência na faixa de desde 10:1 até 0,1:1. E é mais preferivelmente na faixa de 5:1 a 0,5:1 e ainda mais preferivelmente na faixa de desde 2:1 a 1:1. O uso de quantidades maiores de base inorgânica é possível, em princípio, mas geralmente não econômico. A base inorgânica pode também ser usada em quantidades catalíticas.
No processo de acordo com a invenção, 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) é preferencialmente usada em excesso. A razão molar de CCMP de fórmula geral (II) com a 2,2-difluoroetilamina usada é de preferência na faixa de 1:1,5 a 1:20, mais preferivelmente na faixa de entre 1:2 e 1:10 e ainda mais preferencialmente de 1:2,5 a 1:5.
Uma vez que os reagentes são líquidos, o processo de acordo com a invenção pode ser realizado sem um solvente de reação adicional. Será apreciado que a reação pode também ser realizada na presença de um solvente.
A reação de acordo com a invenção pode ser realizada ao longo de um amplo intervalo de temperaturas (por exemplo, na faixa de 1 °C a 100 °C) . A reação é preferencialmente realizada em uma faixa de temperatura de desde 30 °C a 60 °C.
A reação é preferencialmente realizada à pressão atmosférica (isto é 950-1050 mbar absolutos). No entanto, o processo pode, em princípio, também ser realizado a pressão elevada ou pressão reduzida.
O tempo de reação é curto e é de preferência na faixa de 0,5 a 5 horas. Um tempo de reação mais longo é possível, mas geralmente economicamente inviável.
Para tratamento a mistura de reação, o excesso de 2,2-difluoroetilamina (DFEA) usado é de preferência por destilação recuperado e pode ser reusado.
Após a destilação do DFEA, a mistura de reação pode, opcionalmente, e preferencialmente, ser misturada com um solvente inerte — por exemplo, tolueno, xileno, butironitrila ou n-butanol- e com água e o DFEA pode ser subsequentemente separado.
Após ajuste do pH opcional da solução, de preferência a um valor na faixa de 5,5-6,N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]- 2,2-difluoroetan-l-amina é separada. O derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (III) pode ser subsequentemente isolado, à pressão atmosférica ou sob pressão reduzida, de preferência por destilação.
A base inorgânica é, de preferência, usada pura ou como uma solução aquosa. Consequentemente, em uma modalidade preferida, o processo de acordo com a invenção é realizado na presença de água e na presença adicional de um catalisador de transferência de fases (PTC).
Os catalisadores de transferência de fases (PTC) são, em princípio, conhecidos por uma pessoa especialista na área. É preferível, quando precisamente um catalisador de transferência de fases é usado. No entanto, também é possível usar dois ou ainda mais catalisadores de transferência de fases diferentes. Catalisadores de transferência de fases particularmente úteis e preferencialmente empregados sais orgânicos de amónio ou sais de fosfônio, em particular sais de tetra-alquilamônio, sais de benziltrialquilamônio, sais de tetra-alquilfosfônio, sais de benziltrialquilfosfônio e as suas misturas.
Entre estes, é dada preferência aos sais de amónio orgânicos, em especial, os sais de tetra-alquilamônio, sais de benziltrialquilamônio. Sais deste tipo incluem, por exemplo, cloreto ou brometo de tetra-n-butilamônio, hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio, cloreto ou brometo de tri-n-butilmetilamônio, hidrogenossulfato de tri-n-butilmetilamônio, cloreto ou brometo de benziltrietilamônio, hidrogenossulfato de benziltrietilamônio, cloreto ou brometo de trioctilmetilamônio e hidrogenossulfato de trioctilmetilamônio.
É dada particular preferência ao uso de cloreto ou brometo de tetra-n-butilamônio disponíveis comercialmente e o cloreto de trioctilmetilamônio disponível comercialmente.
O catalisador de transferência de fases é usado em quantidades catalíticas e os técnicos no assunto poderão selecionar o referido catalisador de transferência de fases e determinar as concentrações úteis dos mesmos por meio de experimentos de rotina.
No entanto, é vantajoso quando a quantidade do catalisador de transferência de fases usado esteja na faixa de 0,01 a 30 % em mol com base no CCMP de fórmula (II). A referida quantidade é de preferência na faixa de 0,05 a 5 % em mol, mais preferivelmente na faixa de 0,1 a 3 % em mol, com base no CCMP de fórmula (II).
O uso de um catalisador de transferência de fases torna possível efetuar a reação sob condições reacionais relativamente suaves. Este pode ser um requisito de segurança de processo e também tem a vantagem de reduzir a formação componente secundário. A mistura de reação pode ser processada mais facilmente o que por sua vez pode conduzir a rendimentos mais elevados do produto alvo desejado.
O uso de um catalisador de transferência de fases faz com que seja possível realizar o processo sob condições reacionais relativamente suaves e, portanto, torna o processo economicamente mais vantajoso.
Em uma outra modalidade preferida, o processo é realizado na ausência de um catalisador de transferência de fases. É surpreendente que o processo possa também ser realizado na ausência de um catalisador de transferência de fases, apesar da bifasicidade do sistema de reação.
Exemplos:
A presente invenção está mais particularmente descrita com referência aos exemplos que se seguem, sem ser limitada aos mesmos.
A. Procedimento Experimental
Exemplo 7 (experimento 7, inventivo)
Figure img0010
3684,7 g (45,0 mol) de 2,2-difluoroetilamina (DFEA, teor de GC: 99 %) e 1931,1 g de NaOH (15,45 mol; 32 %) são aquecidos a 55 °C. 496 g de um CCMP derretido (CCMP, 3 mol, teor de GC: 98 %) são adicionados gota a gota a esta mistura ao longo de 0,5 hora a cerca de 55 °C. A mistura de reação é inicialmente agitada durante mais 2 horas a 55 °C. Uns 1983,9 g adicionais de CCMP (CCMP, 12 mol, 98 %) são então adicionados gota a gota ao longo de 2 horas. A suspensão é agitada durante mais 2 horas a cerca de 55 °C. O excesso de DFEA é removido por destilação sob pressão reduzida a cerca de 55 °C e entre 325 e 120 mbar, 1968 g de butanol e 1.750 g de água são adicionados e a fase orgânica é separada. Isto proporciona 5420,8 g de uma solução de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2-difluoroetan-l-amina em n-butanol com uma pureza de GC de 55,7 % em peso. O rendimento químico de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina determinado por GC usando um padrão externo e com base no CCMP empregado é 97,40 %.
Exemplo 6 (experimento 6, inventivo com TBAB)
Figure img0011
121,60 g (1,50 mol) de 2,2-difluoroetilamina (DFEA, teor de GC: 98 %), 1,21 g de brometo de tetra-n-butilamônio (TBAB, 3,75 mmol) e 64,37 g de NaOH (0,52 mol; 32 %) são aquecidos a 40 °C. 16,29 g de CCMP (0,1 mol, teor de GC: 99,5 %, CCMP destilada) são adicionados gota a gota a esta mistura ao longo de 0,5 hora a cerca de 40 °C. A mistura de reação é inicialmente agitada durante mais 2 horas a 40 °C. Outros 65,16 g de CCMP (0,4 mol, teor de GC: 99,5 %, CCMP destilado) são então adicionados gota a gota ao longo de 2 horas. A suspensão é agitada durante mais 2 horas a cerca de 40 °C. O excesso de DFEA é removido por destilação sob pressão reduzida a cerca de 40 °C, 89,8 g de butironitrila e 75 g de água são adicionados e a fase orgânica é separada. Isto proporciona 212 g de uma solução de N-[ (6-cloropiridin-3-iljmetil]-2,2-difluoroetan-l-amina em butironitrila com uma pureza de GC de 44,9 %. O rendimento químico de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina determinado por GC usando um padrão externo e com base no CCMP empregado é 92,12 %.
Apenas o Exemplo 6 foi realizado sob condições relativamente moderadas de 40 °C, e a reação foi terminada antes de ter terminado. Os rendimentos obtidos são, assim, menores do que nos Exemplos 7-14, nos quais NaOH é igualmente empregado como base inorgânica.
Exemplos 1-5, 8-15 e 17
Todos os outros exemplos realizados com e sem TBAB e a base correspondente (Exemplos 1-5, 8-15 e 17) foram realizados de forma análoga ao Exemplo 7 e nos experimentos com TBAB a mistura de reação inicial foi composta DFEA, a base e TBAB e aquecida a 55 °C.
Exemplo 16 (de acordo com o documento WO-A-2007/115644), usando trietilamina como base
Figure img0012
74,4 g (0,90 mol) de 2,2-difluoroetilamina (teor: 98 %) e 48,5 g (0,48 mol) de trietilamina (teor: 99 %) são aquecidos a 55 °C. 49,5 g (0,30 mol) de CCMP (teor: 98 %) são adicionados gota a gota a esta mistura ao longo de 2,5 horas a esta temperatura. A solução amarela é agitada durante mais 2 horas a esta temperatura e 7 4,0 g de uma mistura de 2,2-difluoroetilamina e trietilamina são em seguida removidas por destilação.
De acordo com GC usando um padrão externo a recuperação do excesso de 2,2-dif luoroetilamina é de 0,50 mol (83 %) e a recuperação do excesso de trietilamina é de 0,11 mol (60 %).
O resíduo é misturado com 217 g de tolueno e 55 g de água, refrigerada até 20 °C e ácido clorídrico a 20 % é adicionado para ajustar um pH de 6. A fase aquosa inferior é separada e o solvente é removido por destilação a partir da fase orgânica.
O rendimento químico de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil] -2,2-difluoroetan-l-amina determinada por HPLC usando um padrão externo e com base no CCMP empregado é de 62 %.
Exemplo 17, usando trietilamina como base (não inventivo)
Figure img0013
86,0 g (1,05 mol) de 2,2-difluoroetilamina (DFEA, teor de GC: 99 %) e 36,85 g de trietilamina (0,36 mol; 99 %) são aquecidos a 55 °C. 11,57 g de um CCMP derretido (CCMP, 0,07 mol, teor de GC: de um CCMP derretido (CCMP, 3 mol, teor de GC: 98 %) são adicionados gota a gota a esta mistura ao longo de 0,5 hora a cerca de 55 °C A mistura de reação é inicialmente agitada durante mais 2 horas a 55 °C. Mais 46,29 g de CCMP (CCMP, 0,28 mol, 98 %) são então adicionados gota a gota durante 2 horas. A suspensão é agitada durante mais 2 horas a cerca de 55 °C. O excesso de DFEA é removido por destilação sob pressão reduzida a cerca de 55 °C e entre 325 e 120 mbar, butanol e água são adicionados e a fase orgânica é separada Isto proporciona 211 g de uma solução de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-l-amina em n- butanol com uma pureza por GC de 27,94 % em peso. O rendimento químico de N-[(6-cloropiridin-3-il) metil]-2,2 -difluoroetan-l-amina determinado por GC usando um padrão externo e com base no CCMP empregado é de 81,87 %.
B. Resultados:
(Experimentos 1, 2, 3, 5, 15, 16 e 17 são não- inventivos, experimentos 4 e 6-14 são inventivos)
Tabela 1
Figure img0014
Figure img0015
TBAB: brometo de tetra-n-butilamônio (catalisador de transferência de fases).
Base de Hunig: N, N-diisopropiletilamina (base do documento WO-A-2014/001245).
N-PrCN: butironitrila.
KOH (85 % em peso)
DFEA: 2,2-difluoroetilamina.
eq.: equivalentes.
Os resultados (experimentos 1-17) mostram que
  • • a reação pode ser realizada com bons rendimentos usando bases inorgânicas, que faz com que seja possível evitar simultaneamente todas as desvantagens associadas com o uso da base de Hunig (difícil de obter em larga escala industrial, laborioso trabalhoso e recuperação, etc.),
  • • a reação pode ser realizada usando bases inorgânicas para atingir rendimentos nitidamente mais elevados do que os obtidos usando trietilamina como a base (Exemplos 16 e 17 de acordo com o documento WO-A-2007/115644) ,
  • • usando hidróxidos de um metal alcalino (NaOH, KOH) como base inorgânica, foi possível atingir os rendimentos nitidamente superiores aos obtidos usando outras bases inorgânicas (Na2CO3) . Os rendimentos alcançados usando NaOH ou KOH como base inorgânica foram entre 84,5 % e 98,8 % (Exemplos 4, 6-14), enquanto os rendimentos obtidos usando Na2CO3 como base inorgânica foram apenas na região de 72,4 % e 82,5 % (Exemplos 3, 5 e 15).
  • • os rendimentos mais elevados foram conseguidos usando NaOH como base inorgânica (93,1 %-98,8 %),
  • • a reação é bem-sucedida tanto na presença e na ausência de um catalisador de transferência de fases (TBAB).

Claims (5)

  1. Processo para a preparação de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-1-amina de fórmula (III)
    Figure img0016
    caracterizado pelo fato de que a 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I)
    Figure img0017
    é reagida com 2-cloro-5-(clorometil) piridina de fórmula (II)
    Figure img0018
    na presença de uma base inorgânica, em que a base inorgânica é NaOH.
  2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um catalisador de transferência de fases.
  3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador de transferência de fases é um sal de amônio orgânico ou de fosfônio.
  4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na ausência de um catalisador de transferência de fases.
  5. Processo, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a 2,2-difluoroetilamina de fórmula (I) não consumida é removida por destilação após a reação e, subsequentemente, retornada para o processo como reagente.
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