KR20160138158A - 2,2-디플루오로에틸아민의 알킬화에 의한 n-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조 방법 - Google Patents

2,2-디플루오로에틸아민의 알킬화에 의한 n-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물의 존재하에 화학식 (II)의 할라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조방법이 제공된다.

Description

2,2-디플루오로에틸아민의 알킬화에 의한 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조 방법 {Method for the preparation of N-[(6-chloropyridino-3-yl)methyl]-2,2-difluoroethan-1-amine by the alkylation of 2,2-difluoroethylamine}
본 발명은 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 구성된 군으로부터 선택되는 무기 염기의 존재하에서 2,2-디플루오로에틸아민 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘 (CCMP)으로부터 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 경제적 및 생태학적으로 효율적으로 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민은 농약 활성 성분의 제조에 중요한 중간체이다 (WO-A-2007/115644 참조). N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 제조하는 여러 가지 방법이 공지되어 있다. 그러나, 기존의 방법은 후술하는 것과 같은 다양한 단점을 가진다.
예를 들어, WO-A-2009/036900은 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로아세트아미드를 아미드 수소화하여 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 제조하는 방법을 기재하고 있다 (반응식 1).
<반응식 1>
Figure pct00001
이 방법의 단점은 아주 정교한 안전상의 대책을 마련하여야 하는 소듐 보로하이드라이드와 같은 매우 고가의 복합 수소화물을 사용한다는 것이다.
WO 2009/036901은 N-(6-클로로피리딘-3-일)메틸렌-2,2-디플루오로에탄아민을 수소로 환원시키는 것을 기재하고 있다 (반응식 2).
<반응식 2>
Figure pct00002
이 방법도 마찬가지로 아주 정교한 안전상의 대책을 마련하여야 하는 수소를 사용하는 단점을 가진다.
WO-A-2011/157650은 유기 염기의 존재하에서 2,2-디플루오로-1-할로에탄 및 1급 아민으로부터 2,2-디플루오로에탄아민 유도체를 제조하는 방법을 기재하고 있다 (반응식 3).
<반응식 3>
Figure pct00003
이 방법의 단점은 반응이 고압 장치 중에서 수행되어야 한다는 것이다.
국제 특허출원 공개 WO-A-2007/115644는 살충 활성이 있는 4-아미노부트-2-에놀리드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 질소의 알킬화에 의해 화학식 A-CH2-NH-R1의 화합물 (여기서, A는 특정 헤테로사이클이고, R1은 할로알킬임)을 제조하는 방법을 기재하고 있다 (반응식 4).
<반응식 4>
Figure pct00004
특히, WO-A-2007/115644는 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민 (화합물 (3))의 제조 방법을 기재하고 있으며, 이 화합물은 트리에틸아민의 존재하에 CCMP (화합물 (2)) 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (화합물 (1))으로부터 합성된다 (반응식 5). 이 경우에, 화합물 (1), (2) 및 트리에틸아민은 동몰량으로 사용된다. 기재된 생성물은 53%의 수율로 수득된다.
<반응식 5>
Figure pct00005
WO-A-2007/116544에 기재된 화학식 A-CH2-NH-R1의 화합물 (여기서, A는 특정 헤테로사이클이고, R1은 할로알킬임)의 제조 방법은 반응 중에 질소의 폴리알킬화가 일어날 수 있다는 단점이 있다. 이는 수율의 손실로 이어지며, 이는 특별히 언급된 실시예의 수율에서도 볼 수 있다. 수율은 고작 53%였다. 이러한 폴리알킬화는 아민을 아주 과량으로 사용하는 경우에만 감소될 수 있다. 그러나, 고가 아민의 증류를 통한 회수는 일반적으로 노동 집약적이고, 손실이 일어난다.
WO-A-2014/001245는 N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니히 (Huenig's) 염기)의 존재하에서 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 그러나, WO-A-2014/001245는 반응을 예를 들어 NaOH와 같은 무기 염기의 존재하에 수행하는 것에 대해서는 언급하지 않았다.
휘니히 염기는 대규모 공업적 규모로 수득하는 것이 어렵고 WO-A-2014/001245에 따른 방법에서 동몰량으로 사용되는 매우 고가의 염기이다. 반응 후 염기는 아민 하이드로클로라이드 형태로 수성상 중에 존재한다. 유리 염기를 회수하기 위해서는 수성상을 무기 염기와 혼합하고, 상을 분리하고, 유기상을 증류에 의해 후처리하는 것이 필요하다. 값비싼 휘니히 염기의 증류에 의한 회수는 일반적으로 노동 집약적이고, 손실이 일어난다. 또한, 수성상도 자유 휘니히 염기로서 약 1 중량%의 전형적인 농도로 휘니히 염기를 포함한다. 이는 추가 손실로 이어진다. 또한, 자유 휘니히 염기는 폐수를 오염시키고, 따라서 폐수를 추가로 후처리할 필요가 있다.
그러나, 농약 활성 성분의 합성을 위한 빌딩 블록으로서 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 중요성으로 인해, 대규모 공업적 스케일로 경제적으로 사용될 수 있는 방법을 찾는 것이 필요하다. 또한, N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 고수율 및 고순도로 수득함으로써, 목적 화합물이 복잡할 수도 있는 추가의 정제 과정을 거치지 않아도 되는 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따라서 기존 방법의 단점을 가지지 않으며 매우 간단하고 경제적이면서 친환경적으로 수행될 수 있어 대규모 공업적 스케일로 사용될 수 있는, N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민을 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 구성된 군으로부터 선택되는 무기 염기의 존재하에 화학식 (II)의 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명에 따른 반응은 반응식 6에 나타나 있다.
<반응식 6>
Figure pct00009
본 발명에 따른 방법에 의해 목적하는 화학식 (III)의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민이 매우 우수한 수율과 고순도로 수득된다.
이것은 사용한 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민이 무기 염기로서 NaOH 또는 KOH와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 (일반적으로 강염기임)의 존재하에 안정하다고 당업자들은 여기지 않았기 때문에, 놀라운 일이다. 오히려, 무기 염기는 불소화 탄소 원자에서 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민을 탈양성자화하여 제거 반응의 수행이 가능할 수 있고 이어 2,2-디플루오로에틸아민 유도체가 중합, 폐환 또는 일부 다른 반응을 거칠 수 있는 것으로 예상하였었다.
본 발명에 따른 방법은 목적하는 화합물을 일반적으로 반응 생성물의 방대한 후처리가 불필요한 순도로 제공한다. NaOH가 무기 염기로 사용되는 경우, 공정은 무기 염기로 사용된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염화물, 예를 들어 NaCl을 부산물로 생성한다. 이는 WO-A-2014/001245 및 WO-A-2007/115644에 기재된 방법에 비해 큰 장점이다.
본 발명에 따른 방법에 의해서 경제적인 무기 염기를 사용하여 WO-A-2007/115644 및 WO-A-2014/001245에 기재된 방법 (여기에서는 트리에틸아민 (WO-A-2007/115644) 및 휘니히 염기 (WO-A-2014/001245)가 각각 삼급 질소 염기로서 사용된다)을 이용하여 달성한 것에 상응하거나 심지어는 이보다 높은 수율을 달성하는 것이 가능하다. 이는 NaOH가 무기 염기로 사용되는 경우 특히 그러하다.
본 발명에 따른 방법은 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 구성된 군으로부터 선택되는 특종 (즉 단 하나 또는 그 이상 (예를 들면 2 또는 3종)) 무기 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 무기 염기는 알칼리 금속 수산화물, 특히 NaOH 및 KOH이다. 또한 바람직한 무기 염기는 Ca(OH)2 및 Mg(OH)2이다.
무기 염기는 바람직하게는 본 발명에 따른 방법에서 그대로 (neat) 또는 수용액으로서 사용된다. 따라서 반응 혼합물은 바람직하게는 이상성 (biphasic)이다. 놀랍게도, 무기 염기는 이상성 반응 시스템임에도 효과적이다.
본 발명에 따른 방법에서 무기 염기의 사용은 사실상 소비되지 않은 모든 2,2-디플루오로에틸아민 (I)을 용이하게 증류하여 다시 출발 물질로서 공정에 재순환시킬 수 있는 이점을 가진다. 따라서 상기 방법은 자원 및 비용 면에서 특히 경제적인 방식으로 수행될 수 있다.
NaOH의 사용으로 다른 무기 염기를 사용하여 달성되는 것 보다 더 높은 수율을 달성하는 것이 가능하다, 이는 또한 실시예로부터 명백하다. 따라서, 본 발명에 따른 방법에 NaOH를 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
2,2-디플루오로에틸아민과 CCMP의 반응은 발열성이고 따라서 반응은 바람직하게는 공정 안정성의 이유상 비교적 온화한 반응 온도하에 수행된다.
놀랍게도, 상 전이 촉매 (PTC)의 추가 존재하에서 반응을 비교적 온화한 반응 조건하에 수행할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 또한 본 발명의 이러한 대안적인 방법도 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 방법에서, 무기 염기 (OH-에 기초) 대 사용한 화학식 (II)의 CCMP의 몰비는 바람직하게는 10:1 내지 0.1:1의 범위이다. 5:1 내지 0.5:1의 범위가 더 바람직하고 2:1 내지 1:1의 범위가 가장 바람직하다. 원칙적으로 다량의 무기 염기를 사용하는 것이 가능하지만 일반적으로 비경제적이다. 무기 염기는 또한 촉매량으로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민은 바람직하게는 과량으로 사용된다. 화학식 (II)의 CCMP 대 사용한 2,2-디플루오로에틸아민의 몰비는 바람직하게는 1:1.5 내지 1:20의 범위, 더 바람직하게는 1:2 내지 1:10의 범위 및 가장 바람직하게는 1:2.5 내지 1:5의 범위이다.
반응물은 액체이기 때문에, 본 발명에 따른 방법은 추가의 반응 용매없이 수행할 수 있다. 반응은 또한 용매의 존재하에 수행될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 반응은 넓은 온도 범위 (예를 들면 1 ℃ 내지 100 ℃)에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 30 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응은 바람직하게는 대기압 (즉 절대 950-1050 mbar)에서 수행된다. 그러나, 공정은 원칙상 승압 또는 감압에서 수행될 수도 있다.
반응 시간은 짧고, 바람직하게는 0.5 내지 5 시간의 범위이다. 더 긴 반응 시간도 가능하지만, 일반적으로 경제적으로 실행가능하지 않다.
반응 혼합물의 후처리를 위해, 사용한 과량의 2,2-디플루오로에틸아민 (DFEA)은 바람직하게는 증류에 의해 회수하여 재사용할 수 있다.
DFEA의 증류에 이어, 반응 혼합물을 임의로, 바람직하게는 불활성 용매 - 예를 들어 톨루엔, 크실렌, 부티로니트릴 또는 n-부탄올 - 및 물과 혼합하고, DFEA를 분리할 수 있다.
용액의 pH를 바람직하게는 5.5-6 범위의 값으로 임의로 조절한 후, N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민을 분리한다. 화학식 (III)의 2,2-디플루오로에틸아민 유도체를 대기압 또는 감압하에 바람직하게는 증류에 의해 분리한다.
무기 염기는 바람직하게는 그대로 (neat) 또는 수용액으로서 사용된다. 따라서 바람직한 일 구체예에서 본 발명에 따른 방법은 물의 존재하 및 추가로 상 전이 촉매 (PTC)의 존재하에 수행된다.
상 전이 촉매 (PTC)는 원칙적으로 당업자에게 공지되어 있다. 단 하나의 상 전이 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나 2 이상의 상이한 상 전이 촉매를 사용하는 것도 가능하다. 특히 유용하고 바람직하게 사용되는 상 전이 촉매는 유기 암모늄 또는 포스포늄 염, 특히 테트라알킬암모늄 염, 벤질트리알킬암모늄 염, 테트라알킬포스포늄 염, 벤질트리알킬포스포늄 염 및 이의 혼합물이다.
이중에서, 유기 암모늄 염, 특히 테트라알킬암모늄 염, 벤질트리알킬암모늄 염이 바람직하다. 이러한 종류의 염은, 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐설페이트, 트리-n-부틸메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리-n-부틸메틸암모늄 하이드로겐설페이트, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 하이드로겐설페이트, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 및 트리옥틸메틸암모늄 하이드로겐설페이트를 포함한다.
상업적으로 입수가능한 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드 및 상업적으로 입수가능한 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상 전이 촉매는 촉매량으로 사용되며, 당업자는 일상적인 실험에 의해 상기 상 전이 촉매를 선택할 수 있고 유용한 농도를 결정할 수 있다.
그렇기는 해도, 사용한 상 전이 촉매의 양이 화학식 (II)의 CCMP에 기초해 0.01 내지 30 몰%의 범위인 것이 유리하다. 상기 양은 화학식 (II)의 CCMP에 기초해 바람직하게는 0.05 내지 5 몰%의 범위, 더 바람직하게는 0.1 내지 3 몰%의 범위이다.
상 전이 촉매를 사용함으로써 반응을 비교적 온화한 조건하에서 수행하는 것이 가능하다. 이는 공정의 안전상 대책일 수 있고 또한 이차 성분의 감소라는 이점을 가질 수 있다. 반응 혼합물을 더욱 용이하게 후처리할 수 있고 이는 목적 생성물의 더 높은 수율로 이어질 수 있다.
상 전이 촉매를 사용함으로써 공정을 비교적 온화한 조건하에서 수행하는 것이 가능하고, 따라서 공정은 경제적으로 더욱 유리하다.
다른 바람직한 구체예에서, 공정은 상 전이 촉매의 부재하에 수행된다. 이상성 반응 시스템임에도 공정을 상 전이 촉매의 부재하에서 수행할 수 있다는 것은 놀라운 일이다.
실시예 :
본 발명이 이하 실시예를 참조로 보다 상세히 설명되나, 이로써 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
A. 실험 절차
실시예 7 (실험 7, 본 발명)
Figure pct00010
3684.7 g (45.0 mol)의 2,2-디플루오로에틸아민 (DFEA, GC 함량: 99%) 및 1931.1 g의 NaOH (15.45 mol; 32%)를 55 ℃로 가열하였다. 496 g의 CCMP 용융물 (CCMP, 3 mol, GC 함량: 98%)을 이 혼합물에 약 55 ℃에서 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 우선 55 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어 추가로 1983.9 g의 CCMP (CCMP, 12 mol, 98%)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 약 55 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 과량의 DFEA를 감압하에 약 55 ℃ 및 325 내지 120 mbar에서 증류하고, 1968 g의 부탄올 및 1750 g의 물을 첨가한 후, 유기상을 분리하였다. n-부탄올 중 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 용액 (GC 순도 = 55.7 wt%) 5420.8 g을 수득하였다. 사용한 CCMP에 기초하고 외부 표준을 사용하여 GC에 의해 결정된 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 화학적 수율은 97.40%이다.
실시예 6 (실험 6, TBAB를 사용한 본 발명)
Figure pct00011
121.60 g (1.50 mol)의 2,2-디플루오로에틸아민 (DFEA, GC 함량: 98%), 1.21 g의 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB, 3.75 mmol) 및 64.37 g의 NaOH (0.52 mol; 32%)를 40 ℃로 가열하였다. 16.29 g의 CCMP (0.1 mol, GC 함량: 99.5%, 증류 CCMP)를 약 40 ℃에서 혼합물에 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 우선 40 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어 추가로 65.16 g의 CCMP (0.4 mol, GC 함량: 99.5%, 증류 CCMP)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 약 40 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 과량의 DFEA를 약 40 ℃에서 감압하에 증류하고, 89.8 g의 부티로니트릴 및 75 g의 물을 첨가한 후, 유기상을 분리하였다. 부티로니트릴 중 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 용액 (GC 순도 = 44.9%) 212 g을 수득하였다. 사용한 CCMP에 기초하고 외부 표준을 사용하여 GC에 의해 결정된 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 화학적 수율은 92.12%이다.
실시예 6만이 40 ℃의 비교적 온화한 조건하에 수행되었으며, 반응은 완료되기 전에 종료되었다. 따라서 얻은 수율은 마찬가지로 무기 염기로 NaOH를 사용한 실시예 7-14에서의 것보다 낮다.
실시예 1-5, 8-15 및 17
TBAB 및 상응하는 염기의 존재 및 부재하에서의 다른 모든 실시예 (실시예 1-5, 8-15 및 17)는 실시예 7과 유사하게 수행되었으며, TBAB를 사용한 실험은 초기 반응 혼합물이 DFEA, 염기 및 TBAB로 이루어졌으며, 55 ℃로 가열되었다.
염기로 트리에틸아민을 사용한 실시예 16 (WO-A-2007/115644에 의함)
Figure pct00012
74.4 g (0.90 mol)의 2,2-디플루오로에틸아민 (함량: 98%) 및 48.5 g (0.48 mol)의 트리에틸아민 (함량: 99%)을 55 ℃로 가열하였다. 49.5 g (0.30 mol)의 CCMP (함량: 98%)를 이 온도에서 이 혼합물에 2.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 이 온도에서 2 시간 더 교반하고, 2,2-디플루오로에틸아민 및 트리에틸아민의 혼합물 74.0 g을 증류시켰다.
외부 표준을 사용하여 GC에 의한 과량의 2,2-디플루오로에틸아민의 회수율은 0.50 mol (83%)이고 과량의 트리에틸아민의 회수율은 0.11 mol (60%)이다.
잔사를 217 g의 톨루엔 및 55 g의 물과 혼합해 20 ℃로 냉각하고, 20% 염산을 첨가한 후, pH를 6으로 조절하였다. 하부 수성상을 분리하고, 유기상으로부터 용매를 증류에 의해 제거하였다.
사용한 CCMP에 기초하고 외부 표준을 사용하여 HPLC에 의해 결정된 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 화학적 수율은 62%이다.
염기로 트리에틸아민을 사용한 실시예 17 (본 발명이 아님)
Figure pct00013
86.0 g (1.05 mol)의 2,2-디플루오로에틸아민 (DFEA, GC 함량: 99%) 및 36.85 g의 트리에틸아민 (0.36 mol; 99%)을 55 ℃로 가열하였다. 11.57 g의 CCMP 용융물 (CCMP, 0.07 mol, GC 함량: 98%)을 이 혼합물에 약 55 ℃에서 0.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 우선 55 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어 추가로 46.29 g의 CCMP (CCMP, 0.28 mol, 98%)를 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 약 55 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 과량의 DFEA를 감압하에 약 55 ℃ 및 325 내지 120 mbar에서 증류하고, 부탄올 및 물을 첨가한 후, 유기상을 분리하였다. n-부탄올 중 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 용액 (GC 순도 = 27.94 wt%) 211 g을 수득하였다. 사용한 CCMP에 기초하고 외부 표준을 사용하여 GC에 의해 결정된 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 화학적 수율은 81.87%이다.
B. 결과:
(실험 1, 2, 3, 5, 15, 16 및 17은 본 발명이 아니고, 실험 4 및 6-14은 본 발명이다)
실험 염기 상 전이 촉매
[ mol% ] 		용매 추출제 수율
[표준 GC % ]
1 휘니히 염기 없음 n-PrCN n-PrCN 92.9
2 없음 없음 4 eq. DFEA 없음 88.7
3 Na2CO3 없음 물/DFEA n-PrCN 72.4
4 KOH 3 mol%의 TBAB 없음 n-부탄올 84.5
5 Na2CO3 3 mol%의 TBAB 없음 n-부탄올 82.5
6 40 ℃ NaOH 0.75 mol%의 TBAB 없음 n-PrCN 93.1
7 NaOH 없음 없음 n-부탄올 97.4
8 NaOH 없음 n-PrCN n-PrCN 98.4
9 NaOH 없음 크실렌 크실렌 97.2
10 NaOH 2 mol%의 TBAB 없음 n-부탄올 96.7
11 NaOH 1 mol%의 TBAB 없음 n-부탄올 96.0
12 NaOH 0.5 mol%의 TBAB 없음 n-부탄올 95.2
13 NaOH 0.5 mol%의 TBAB 없음 n-부탄올 95.2
14 NaOH 0.75 mol%의 TBAB 없음 n-PrCN 98.8
15 Na2CO3 없음 물/DFEA n-PrCN 72.4
TBAB: 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (상 전이 촉매).
휘니히 염기: N,N-디이소프로필에틸아민 (WO-A-2014/001245에서의 염기).
n-PrCN: 부티로니트릴.
KOH (85 wt%)
DFEA: 2,2-디플루오로에틸아민.
eq.: 당량.
결과 (실험 1-17)에 따르면,
· 반응은 무기 염기를 사용하여 우수한 수율로 수행될 수 있는 동시에, 휘니히 염기의 사용과 관련된 모든 단점 (대규모 공업적 스케일로의 수득이 어려움, 힘든 후처리 및 회수 등)을 피할 수 있고,
· 반응은 무기 염기를 사용하여, 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 달성한 것 (WO-A-2007/115644에 따른 실시예 16 및 17) 보다 확실히 더 높은 수율로 수행될 수 있고,
· 무기 염기로서 알칼리 금속 수산화물 (NaOH, KOH)을 사용하는 경우, 다른 무기 염기 (Na2CO3)를 사용하여 달성한 것 보다 확실히 더 높은 수율을 달성하는 것이 가능하고 [무기 염기로 NaOH 또는 KOH를 사용하여 달성된 수율은 84.5% 및 98.8% (실시예 4, 6-14) 인데 반해, 무기 염기로 탄산나트륨을 사용하여 달성된 수율은 72.4% 및 82.5% (실시예 3, 5 및 15) 밖에 되지 않았다].
· 무기 염기로 NaOH를 사용하는 경우가 가장 높은 수율을 달성하였고 (93.1%-98.8%),
· 반응은 상 전이 촉매 (TBAB)의 존재 및 부재하 모두에서 성공적인,
것으로 나타났다.

Claims (6)

  1. 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민을 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 구성된 군으로부터 선택되는 무기 염기의 존재하에서 화학식 (II)의 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (III)의 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-2,2-디플루오로에탄-1-아민의 제조방법:
    Figure pct00014

    Figure pct00015

    Figure pct00016
  2. 제1항에 있어서, 무기 염기가 NaOH인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 상 전이 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상 전이 촉매가 유기 암모늄 또는 포스포늄 염인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 상 전이 촉매의 부재하에 수행되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 후 소비되지 않은 화학식 (I)의 2,2-디플루오로에틸아민이 증류되고 공정에 반응물로서 재순환되는 방법.
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