BR112013011707B1 - Processo para a preparação de derivados de 2,2- difluoroetilamina partindo de n-(2,2-difluoroetil) - prop - 2 - eno - 1 - amina - Google Patents
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Description
(54) Título: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA PARTINDO DE N-(2,2-DIFLUOROETIL) - PROP - 2 - ENO -1 - AMINA (51) Int.CI.: C07D 277/28; C07C 209/08; C07D 213/14; C07D 213/38 (30) Prioridade Unionista: 12/11/2010 US 61/413,008, 12/11/2010 EP 10191066.9 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): NOBERT LUI; JENS -DIETMAR HEINRICH (85) Data do Início da Fase Nacional: 10/05/2013
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA PARTINDO DE N-(2,2-DIFLUOROETIL)PROP-2-ENO-1-AMINA.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de determinados derivados de 2,2-difluoroetilamina partindo de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1-amina.
Os derivados de 2,2-difluoroetilamina são intermediários importantes para a preparação de substâncias ativas sob o ponto de vista agroquímico (ver, v.g., o documento WO 2007/115644). São conhecidos diversos processos para a preparação de 2,2-difluoroetilamina, v.g., por hidrogenação de amida ou por redução com hidrogênio.
No documento WO 2009/036900 encontra-se descrito, por exemplo, um processo para a preparação de derivados de 2,2-difluoroetilamina por hidrogenação de amina de N-[(6-cloropiridina-3-il)-metil]-2,2-difluoroacetamida (ver esquema 1), o qual, no entanto, é desvantajoso devido à utilização de hidretos de complexos, tais como boro-hidreto de sódio, visto que os hidretos são bastante caros e apenas podem ser utilizados sob medidas de segurança complexas.
No documento WO 2009/036901 encontra-se descrita a redução de N-(6-cloropiridina-3-il)-metileno-2,2-difluoroetanamina por hidrogênio (ver o esquema 2), ao passo que no documento WO 2010/105747 encontra-se descrita a redução de 1-(6-cloropiridina-3-il)-N-[(1E)-2,2-difluoroetilideno]-metanamina por hidrogênio. Constitui uma desvantagem destes processos a utilização de hidrogênio, visto que, também neste caso, a utilização de hidrogênio requer medidas de segurança muito complexas.
Esquema 2
-¾.
N .F
Hidrogênio
Cl
Cl N
Na publicação W02007/115644, que diz respeito à preparação de compostos de 4aminobut-2-enolida eficazes sob o ponto de vista inseticida, encontra-se descrita a preparação de compostos de fórmula geral A-CH2-NH-R1, em que o símbolo A representa heterociclos específicos e o símbolo R1 representa haloalquil, por alquilação do nitrogênio (esquema 3).
No documento W02007/115644 encontra-se descrita a preparação de N-[(6cloropiridina-3-il)-metil]-2,2-difluoroetano-1-amina (composto (3)), o qual é sintetizado a
2/15 partir de 2-cloro-5-(clorometil)-piridina (composto (2)) e de 2,2-difluoroetano-1-amina (composto (1)), na presença de trietilamina (ver o esquema 4). Os compostos (1) e (2) e trietilamina são utilizados, neste caso, em quantidades equimolares. O produto desejado é obtido com um rendimento de 53%.
Esquema 3
R i
A-CH2-E + H^N-R1 -► A-CH2-NH
N-alquilação
E = Hal, por exemplo, cloro, bromo ou iodo; O-tosilo, 0-mesilo,
Esquema 4
(1) (2) (3)
No documento WO 2007/115644 encontra-se ainda descrito que os compostos N-[(6cloropiridina-3-il)-metil]-3-fluoropropano-1-amina e N-[(6-cloropiridina-3-il)-metil]-2-cloro-2fluoroetano-1-amina foram preparados de um modo idêntico.
O processo descrito no documento WO 2007/116544 para a preparação dos compostos de fórmula geral A-CH2-NH-R1, em que 0 símbolo A representa heterociclos específicos e o símbolo R1 representa haloalquil, é desvantajoso visto que podem ocorrer múltiplas alquilações do nitrogênio durante a reação. Tal dá origem a uma diminuição no rendimento, a qual pode mesmo ser reconhecida no rendimento do exemplo referido. O rendimento foi apenas de 53%. Estas múltiplas alquilações apenas podem ser reduzidas por meio da utilização de um excesso grande de amina. Para além do fato das aminas apresentarem frequentemente custos muito elevados, o processo é também não econômico, uma vez que a amina adicionada em excesso e não reagida deverá ser deitada fora ou recuperada, constituindo esta última uma operação complexa.
Devido à importância dos derivados de 2,2-difluoroetilamina como blocos de construção na síntese de substâncias ativas sob o ponto de vista agroquímico, é no entanto necessário encontrar um processo que possa ser utilizado à escala comercial e que seja econômico. Também é compensador obter os derivados específicos de 2,2-difluoroetilamina com um rendimento elevado e com uma elevada pureza, para que 0 composto alvo não tenha, de preferência, de ser submetido a qualquer purificação, possivelmente complexa, suplementar.
Descobriu-se agora um processo simples e econômico para a preparação de derivados de 2,2-difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV), com o qual são evitadas as desvantagens referidas antes.
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Assim sendo, constitui o assunto da invenção um processo para a preparação de derivados de 2,2-difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV)
(IV) que compreende os passos (i) e (ii) seguintes:
passo (i) - alquilação: reação de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1 -amina de fórmula estrutural (I) (I) com um composto de fórmula estrutural (II)
A-CH2-E (II) para se obter um composto de fórmula estrutural (III)
N
(ΙΠ) facultativamente na presença de uma base inorgânica ou orgânica, em que, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representa pirid-2-il, pirid-4-il ou pirid-3-il, que podem ser facultativamente substituídos na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metil, trifluorometil ou trifluorometoxi, ou representa 1,3-tiazol-5-il, que pode ser substituído na posição 2 com cloro ou metil, ou representa pirid-3-il de fórmula estrutural seguinte γ
em que o símbolo X representa halogêneo, alquil(Ci-Ci2) ou haloalquil(Ci-Ci2) e o símbolo Y representa halogêneo, alquil(Ci-Ci2), haloalquil(Ci-Ci2), haloalcoxi(CiC12), azido ou ciano, símbolo A representa, de preferência, 6-fluoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il, 6bromopirida-3-il, 6-metilpirida-3-il, 6-(trifluorometif)-pirid-3-il, 6-(trifluorometoxi)-pirid-3-il, 2cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metil-1,3-tiazol-5-il, 5,6-difluoropirida-3-il, 5-cloro-6-fluoropirida-3-il, 5-bromo-6-fluoropirida-3-il, 5-fluoro-6-cloropirida-3-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il, 5-cloro-6-bromopirida-3-il, 5-metil-6-fluoropirida-3il, 5-metil-6-cloropirida-3-il, 5-metil-6-bromopirida-3-il, 5-difluorometil-6-fluoro-pirid-3-il ou 54/15 difluorometil-6-cloropirida-3-il. O símbolo A representa, mais preferencialmente, 6fluoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il, 6-bromopirida-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluoro-6cloropirida-3-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6-cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il, 5cloro-6-bromopirida-3-il, 5,6-dibromopirida-3-il, 5-metil-6-cloropirida-3-il ou 5-difluorometil6-cloropirida-3-il. O símbolo A representa, ainda mais preferencialmente, 6-cloropirida-3-il, 6bromopirida-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluoro-6-cloropirida-3-il ou 5-fluoro-6-bromopirida-3ü, e, na fórmula estrutural (II), o símbolo E representa um grupo removível, em particular, representa halogênio (v.g., cloro, bromo ou iodo) ou representa um composto com grupo hidroxilo ativado (v.g., mesilato, tosilato ou SO2CH3), o símbolo E representa, de preferência, cloro, bromo ou mesilato, e passo (ii): remoção do grupo alilo (desalilação) a partir do composto de fórmula estrutural (III) obtido no passo (i), pela qual se obtém um derivado de difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV) ou um seu sal, de preferência na presença de um catalisador e, facultativamente, na presença de um nucleófilo.
O processo de acordo com a invenção pode ser ilustrado pelo esquema 5 seguinte.
Esquema 5
(I) (») (III) (IV)
O derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV) desejado é obtido, pelo processo de acordo com a invenção, com bons rendimentos, com um período de reação curto e com uma pureza elevada, razões pelas quais não é normalmente necessário um processamento extenso do atual produto de reação, em particular visto que a reação apenas permite uma alquilação individual, evitando assim a formação de produtos alquilados diversas vezes.
O processo de acordo com a invenção apresenta, em comparação com o processo descrito no documento W02007/115644, vantagem de se obterem melhores rendimentos, sendo assim ecológica e economicamente útil.
De igual modo, constitui 0 assunto da invenção o processo do passo (i) para a preparação de um composto de fórmula estrutural (III)
o qual compreende a reação de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1 -amina de fórmula
5/15 estrutural (I) com um composto de fórmula estrutural (II), o qual compreende os passos de processo, as condições de reação e os reagentes descritos para o passo (i).
De igual modo, constitui um assunto da invenção o composto de fórmula estrutural (lll) (III) em que o símbolo A representa pirid-2-il, pirid-4-il ou pirid-3-il, os quais podem ser facultativamente substituídos na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metil, trifluorometil ou trifluorometoxi, ou representa 1,3-tiazol-5-il, o qual pode ser substituinte na posição 2 com cloro ou metil, ou representa pirid-3-il de seguinte fórmula estrutural γ
x em que o símbolo X representa halogênio, alquil (C1-C12) ou haloalquil (C1-C12) e o símbolo Y representa halogênio, alquil(Ci-Ci2), haloalquil(Ci-Ci2), haloalcoxi(CiC12), azido ou ciano, o símbolo A representa, de preferência, 6-fluoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il, 6bromopirida-3-il, 6-metilpirida-3-il, 6-(trifluorometil)-pirid-3-il, 6-(trifluoro-metoxi)-pirid-3-il, 2cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metil-1,3-tiazol-5-il, 5,6-difluoro-pirid-3-il, 5-cloro-6-fluoropirida-3-il,
5- bromo-6-fluoropirida-3-il, 5-fluoro-6-cloropirida-3-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il, 5-cloro-6-bromopirida-3-il, 5-metil-6-fluoropirida-3il, 5-metil-6-cloropirida-3-íl, 5-metil-6-bromopirída-3-il, 5-difluorometil-6-fluoropirida-3-il ou 5difluorometil-6-cloropirida-3-il. O símbolo A representa, mais preferencialmente, 6f luoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il, 6-bromopirida-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluoro-6cloropirida-3-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6-cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il, 5cloro-6-bromopirida-3-il, 5,6-dibromopirida-3-il, 5-metil-6-cloropirida-3-il ou 5-difluorometil6- cloropirida-3-il. O símbolo A representa, ainda mais preferencialmente, 6-cloropirida-3-il, 6bromopirida-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-iI, 5-fluoro-6-cloropirida-3-il ou 5-fluoro-6-bromopirida-3il.
Além disso, constitui um assunto da invenção a utilização do composto de fórmula estrutural (lll)
6/15
na preparação de 2,2-difluoroetilamina, a qual compreende os passos de processo, as condições de reação e os reagentes descritos para o passo (ii).
No contexto da presente invenção, o termo derivado pretende designar uma substância derivado que possui uma estrutura semelhante à cadeia orgânica principal (bloco de construção) descrita, isto é, um derivado de 2,2-difluoroetil-amina pretende designar, em particular, um composto que compreenda um bloco de construção 2,2-dífluoroetilamina.
No contexto da presente invenção e salvo quando indicado de outro modo, o termo alquil pretende designar, quer isolado ou, então, em combinação com termos suplementares, tais como, por exemplo, haloalquil, um radical de um grupo hidrocarboneto alifático saturado que possui entre 1 e 12 átomos de carbono, que pode ser ramificado ou não ramificado. Como exemplos de radicais alquil (C1-C12) refere-se metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil e n-dodecil. Entre tais radicais, são particularmente preferíveis os radicais alquil(Ci-C6). Os radicais alquil(Ci-C4) são mais particularmente preferidos.
Salvo quando indicado de outro modo, o termo aril pretende designar um radical aromático que possui entre 6 e 14 átomos de carbono e, de preferência, fenil.
No contexto da presente invenção, os radicais substituídos com halogênio, por exemplo, haloalquil, pretende designar radicais halogenados uma ou mais vezes até ao número máximo possível de substituintes. No caso dos radicais que são halogenados mais do que uma vez, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Neste sentido, o termo halogênio designa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo alcoxi, isolado ou, então, em combinação com termos suplementares, tais como, por exemplo, haloalcoxi, pretende designar, no caso presente, um radical O-alquil, em que 0 termo alquil possui o significado definido antes.
Os radicais facultativamente substituídos podem ser substituintes uma ou mais vezes, sendo possível que os substituintes, no caso de radicais que sejam substituído mais do que uma vez, sejam iguais ou diferentes.
Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser preparados conforme descrito no pedido de patente de invenção europeia n° 10191059.4 para o passo (i). A este respeito, é aqui feita referência extensa a este pedido de patente de invenção.
Os compostos de fórmula estrutural (I) são preparados por meio da reação de 2,2difluoro-1-haloetano de fórmula geral seguinte CHF2-CH2Hal, em que Hal representa cloro, bromo ou iodo, com prop-2-eno-1-amina, de preferência na presença de uma base orgânico
7/15 ou inorgânica. A reação é normalmente efetuada de uma forma simples e a prop-2-eno-1amina atua simultaneamente como depurador ácido. Diversos processos de preparação descritos no pedido de patente de invenção europeia encontram-se novamente descritos a seguir descritos.
Os compostos de fórmula estrutural (II) são, em alguns casos, conhecidos e encontram-se mesmo comercialmente disponíveis, ou então podem ser preparados em conformidade com métodos conhecidos (v.g., o composto 2-cloro-5-clorometil-1,3-tiazole, de acordo com os documentos DE-A-3 631 538, EP-A-446 913, EP-A-780 384, EP-A-775 700, EP-A-794 180 e WO 97/0010226, o composto 6-cloro-3-(clorometil)-piridina, de acordo com os documentos DE-A1-3 630 046, EP-A2-373 464, EP-A2-393 453 e EP-A1-569 947, o composto 6-cloro-3-(bromometil)-piridina, de acordo com Cabanal-Duvillard, I. ef al. (Heterocycl. Commun., 5, 257-262 (1999)), os compostos 6-bromo-3-(clorometil)-piridina e 6-bromo-3-(hidroximetil)-piridina, de acordo com o documento US 5 420 270 B, o composto 6-fluoro-3-(clorometil)-piridína, de acordo com Pesti, J. A. et al. (J. Org. Chem., 65, 77187722 (2000)), o composto 6-metil-3-(clorometil)-piridina, de acordo com o documento EP-A2302389 ou de acordo com Van der Eycken, E. et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans (2), 5, 928937 (2002)), o composto 6-trifluorometil-3-(clorometil)-piridina, de acordo com o documento WO 2004/082616, ou o composto 2-cloro-5-(clorometil)-pirazina, de acordo com o documento JP 1993-239034 A2).
As vias gerais para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (II) estão ilustradas no esquema 6 seguinte.
Esquema 6
A-CHO
Redução
I
A-CH3-> A-COOH -► A-CH2-OH
Oxidação Redução a-ch3 (E = Hal) * A-CH2-E (Via)
E - Hal, por exemplo, cloro, bromo ou iodo; mesilato, tosilato ou SO2Me A= conforme definido antes
A título exemplificativo, os ácidos carboxílicos heterocíclicos (A-COOH) podem ser convertidos de acordo com métodos conhecidos na literatura nos correspondentes compostos hidroximetil heterocíclicos (A-CH2-OH), os quais são subsequentemente convertidos de acordo com métodos conhecidos na literatura em compostos hidroximetil heterocíclicos ativados (A-CH2-E, E = tosilato ou mesilato) ou compostos halometil heterocíclicos (A-CH2-E, E = Hal). Estes últimos, também podem ser obtidos a partir dos correspondentes heterociclos que compreendem um grupo metilo (A-CH3), por meio da utilização de agentes de halogenação adequados, que são conhecidos na literatura.
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A reação de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1 -amina de fórmula estrutural (I) com ACH2-E de fórmula estrutural (II) no passo (i) pode ser efetuada de um modo simples, isto é, na ausência de adição de um solvente ou na presença de um solvente.
No caso de se adicionar um solvente à mistura de reação no passo (i), este é preferencialmente utilizado numa quantidade tal que a mistura de reação permaneça agitável de um modo satisfatório ao longo da totalidade do processo. É vantajoso utilizar com base no volume de 2,2-difluoro-1-haloetano utilizado, o solvente numa quantidade compreendida entre 1 e 30 vezes, de preferência entre 2 e 20 vezes e mais preferencialmente entre 2 e 15 vezes, com base no volume de 2,2-difluoro-1-haloetano. De acordo com a invenção, o termo solvente pretende designar também misturas de solventes puros. Todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação são solventes adequados. Como solventes adequados de acordo com a invenção refere-se, em particular, éteres (v.g., éter etil-propílico, éter metil-terc-butílico, éter n-butíiico, anisole, fenetole, éter ciclo-hexil-metílico, éter dimetílico, éter dietílico, dimetil-glicol, éter difenílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter etileno-glicol-dimetílico, éter isopropil-etílico, éter dietileno-glicol-dimetílico, éter trietilenoglicol-dimetílico, tetra-hidrofurano 2-metiltetra-hidrofurano, dioxano e óxido de etileno e/ou poliéteres de óxido de propileno; compostos, tais como dióxido de tetra-hidrotiofeno e sulfóxido de dimetila, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropila, sulfóxido de benzilmetilo, sulfóxido de diisobutila, sulfóxido de dibutila ou sulfóxido de diisoamila; sulfonas, tais como sulfona de dimetila, dietila, dipropila, dibutila, difenila, di-hexila, metil-etila, etil-propila, etil-isobutila e pentametileno; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (v.g., pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tais como essência de petróleo com componentes com pontos de ebulição no intervalo, por exemplo, compreendido entre 40°C e 250°C, cimeno, frações de benzina com um ponto de ebulição no intervalo compreendido entre 70°C e 190°C, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter de petróleo, ligroina, octano, benzeno, tolueno ou xileno); hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano ou tricloroetano; compostos aromáticos halogenados (v.g., clorobenzeno ou diclorobenzeno); amidas (v.g., hexametilfosforamida, formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilformamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndipropilformamida, Ν,Ν-dibutilformamida, N-metilpirrolidina, N-metilcaprolactama, 1,3-dimetil3,4,5,6-tetra-hidro-2(1 H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2imidazolinediona, N-formilpiperidina ou N,N’-1,4-diformilpiperazina); nitrilos (v.g., acetonitrilo, propionitrilo, n-butironitriio, isobutironitrilo ou benzonitrilo); álcoois, tais como, v.g., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol ou terc-butanol; cetonas (v.g., acetona); ou suas misturas.
Como solventes preferidos no passo (i) refere-se hidrocarbonetos aromáticos e/ou
9/15 alifáticos e, em particular, tolueno, Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.
De acordo com a invenção, é preferível efetuar o passo (i) de um modo simples, isto é, na ausência de solvente. Utilizando esta medida, o processo pode ser efetuado de um modo ainda mais econômico, visto que não é necessário adquirir os solventes ou deitá-los fora após a reação.
Como grupo removível E adequado refere-se grupos que exibam uma nucleofugicidade satisfatória sob as condições de reação reais. Como grupos removíveis E particularmente adequados refere-se halogéneo, tais como cloro, bromo ou iodo, ou mesilato, tosilato ou SO2CH3. Como grupos removíveis E preferidos refere-se cloro, bromo e mesilato.
A reação no passo (i) é vantajosamente efetuada na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, uma base inorgânica ou orgânica.
No passo (i), é possível utilizar, em particular, uma ou várias das bases inorgânicas seguintes: hidretos, hidróxidos, amidas, alcóxidos, acetatos, fluoretos, fosfatos, carbonatos e hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. Como bases preferidas refere-se sodamida, hidreto de sódio, diisopropilamida de lítio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio e carbonato de césio. A base inorgânica é facultativamente utilizada sob a forma de uma solução aquosa com uma concentração compreendida aproximadamente entre 10% e 40% em peso.
De igual modo, também é possível utilizar particularmente, no passo (i), uma ou mais das bases orgânicas seguintes: aminas terciárias, piridinas substituídas ou não substituídas e trietilamina substituída ou não substituída, trimetilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, tri-npropilamina, tri-n-butilamina, tri-n-hexilamina, triciclo-hexilamina, N-metilciclo-hexilamina, Nmetilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3- ou 4-picolina, 2-metil-5-etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetiiaminopiridina, quinolina, quinaldina, Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilenodiamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclohexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclo-hexano, 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), butilimidazole e metilimidazole.
A proporção molar entre base e N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1-amina de fórmula estrutural (I) utilizada está compreendida entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 10, de preferência está compreendida entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 4 e mais preferencialmente está compreendida entre aproximadamente 1 e aproximadamente 3. A utilização de quantidades superiores de base também é possível, embora seja
10/15 desvantajoso por razões econômicas. A base também pode ser simultaneamente o solvente.
A proporção molar entre o composto de fórmula estrutural (II) e a N-(2,2-difluoroetil)prop-2-eno-1-amina de fórmula estrutural (I) utilizada está normalmente compreendida entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 3, de preferência está compreendida entre aproximadamente 0,7 e aproximadamente 2 e mais preferencialmente entre aproximadamente 0,8 e aproximadamente 1,5. A utilização de quantidades superiores do composto de fórmula estrutural (II), o qual é utilizado como agente de alquilação, é possível, em princípio, embora seja economicamente desvantajosa.
O composto de fórmula estrutural (II) pode ser introduzido na (adicionado a) N-(2,2difluoroetil)-prop-2-eno-1-amina de fórmula estrutural (I) ou então o inverso. O composto de fórmula estrutural (II) e a N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1 -amina de fórmula estrutural (I) também podem ser introduzidos em simultâneo.
Embora o passo (i) do processo de acordo com a invenção seja normalmente efetuado na ausência da adição de um catalisador, também é possível utilizar catalisadores que aceleram a reação do composto de fórmula estrutural (II) com N-(2,2-difluoroetil)-prop-2eno-1-amina de fórmula estrutural (I) no passo (i). também é possível utilizar mistura de catalisadores adequados.
Como exemplos de catalisadores adequados refere-se brometos e iodetos de metais alcalinos (v.g., iodeto de sódio, iodeto de potássio ou brometo de potássio); brometo de amónio e iodeto de amónio; brometos e iodetos de tetraalquil-amônio (v.g., iodeto de tetraetil-amônio); determinados halogenetos de fosfônio, tais como halogenetos de tetraalquil- ou tetraaril-fosfônio (v.g., brometo de hexadecil-(tributil)-fosfônio, brometo de esteariltributil-fosfônio, brometo de tetrabutil-fosfônio, brometo de tetraoctil-fosfônio, cloreto de tetrafenil-fosfônio e brometo de tetrafenil-fosfônio), brometo de tetraquis-(dimetilamino)fosfônio, brometo de tetraquis-(dietiiamino)-fosfônio, cloreto e brometo de tetraquis(dipropilamino)-fosfônio; e brometo de bis-(dimetilamino)-[(1,3-dimetilimidazolidina-2-ilideno)aminoj-metílico.
Dos catalisadores referidos antes, o iodeto de sódio, o iodeto de potássio, o brometo de potássio, o brometo de tetrabutil-amônio ou o brometo de tetrafenil-fosfônio são particularmente adequados para acelerar a reação do passo (i). É possível referir ainda como mais importantes o iodeto de sódio e o iodeto de potássio.
O catalisador também pode ser produzido in situ, por exemplo, por meio da reação de HBr ou de Hl com amônia. Além do mais, o catalisador também pode ser produzido in situ por adição de brometos ou iodetos de alquilo extremamente reativos (v.g., brometo de metila, brometo de etila, iodeto de metila ou iodeto de etíla).
Caso o catalisador esteja presente no passo (i), então é utilizado, com base no
11/15 composto de fórmula estrutural (II) utilizado, numa concentração compreendida entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 25% em peso. Também é possível utilizar, em princípio, concentrações mais elevadas. De preferência, o catalisador é utilizado numa concentração compreendida entre aproximadamente 0,2% e aproximadamente 25% em peso, mais preferencialmente entre aproximadamente 0,4% e aproximadamente 20% em peso e ainda mais preferencialmente entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 15% em peso. No entanto, o catalisador também pode ser preferencialmente utilizado numa concentração compreendida entre aproximadamente 0,05% e aproximadamente 3% em peso, entre aproximadamente 0,1% e aproximadamente 10% em peso ou entre aproximadamente 0,5% e aproximadamente 10% em peso.
A temperatura de reação no passo (i) pode variara dependendo dos materiais de partida utilizados. O passo (i) pode ser efetuado a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -30°C e aproximadamente 200°C. De preferência, o passo de reação (i) é efetuado, a uma temperatura interna compreendida entre aproximadamente 10°C e aproximadamente 150°C e mais preferencialmente compreendida entre aproximadamente 25°C e aproximadamente 130°C.
O tempo de reação da reação no passo (i) está compreendido entre aproximadamente 0,5 hora e aproximadamente 20 horas. Também é possível utilizar um tempo de reação mais longo, embora tal não seja útil sob o ponto de vista econômico.
A mistura de reação proveniente do passo (i) é processada por filtração e subsequente destilação fraccionada ou por diluição da mistura de reação, subsequente separação de fases e subsequente destilação fraccionada.
O grupo alilo no composto de fórmula estrutural (III) é então novamente removido (clivado) no passo (ii). Esta operação é conhecida como desalilação.
Os métodos para a divagem de uma ligação C-N alílica são conhecidos e encontram-se descritos, por exemplo, na descrição por Stephanie Escoubet, Stephane Gastaldi e Michele Bertrand em European Journal of Organic Chemistry (2005), (18), 8553873. No que diz respeito à realização do passo (ii), é aqui feita referência a esses métodos. A reação de Tsuji-Trost” também é uma reação de desalilação. Consiste na alilação catalisada com paládio de nucleófilos, tais como compostos ácidos-C, enolatos, aminas e fenóis, com compostos alilo, tais como acetatos de alilo ou brometos de alilo.
A reação de desalilação pode ser efetuada por isomerização da reação dupla do grupo alilo para se obter uma enamina, a qual pode então ser clivada por hidróiise (via de reação (2) no esquema 7), ou o grupo alilo pode ser transferido para um nucleófilo aniônico (Nuj e a 2,2-difluoroetilamina ser libertada (via de reação (1) no esquema 7).
Esquema 7
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Nu
_H,N
F
Caso a reação de desalilação seja efetuada conforme representada no esquema 7 de acordo com a via de reação (2), então terá de estar presente um ácido no passo (ii) para a divagem da enamina. Como exemplos de tais ácidos refere-se ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido fórmico e ácido acético. As condições de reação para a divagem do grupo alilo deverão ser selecionadas de modo que a 2,2-difluoroetilamina formada seja estável; em particular, não deverão ser utilizadas bases fortes para o rearranjo, caso contrário irão ocorrer perdas de produto. As bases fortes são aquelas bases nas quais as reações em equilíbrio estão completamente deslocadas para o lado dos íons OH-.
De acordo com uma variante preferida do passo (ii), a separação do grupo alilo a partir de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1-amina é efetuada na presença de um catalisador adequado. Como catalisadores adequados refere-se catalisadores heterogêneos ou homogêneos que compreendem um ou mais metais dos grupos 8 a 10 da tabela periódica. Os catalisadores correspondentes também podem ser utilizados sob uma forma com suporte, por exemplo, aplicados sobre carvão (carvão ou carvão ativado), óxido de alumínio, sulfato de bário, carbonato de bário, dióxido de silício, dióxido de zircônio, carbonato de cálcio ou dióxido de titânio. Como metais adequados refere-se, em particular, metais nobres (v.g., rutênio, paládio, platina e ródio). Como catalisadores homogêneos adequados referese cloreto de paládio(ll), acetato de paládio(ll), bis-(acetilacetonato)-paládio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll), tetraquis-(trietilfosfina)-paládio, tetraquis(trifenilfosfina)-paládío e cloreto de rutênio(lll). São preferíveis os catalisadores de paládio(O), em particular paládio 10% sobre carvão. Também são adequados cloreto de paládio(ll), acetato de paládio(ll), bis(acetilacetonato)-paládio(ll), diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio(ll), tetraquis-(trietilfosfina)paládio e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio. Os catalisadores podem ser utilizados na sua forma umedecida com água e na sua forma anidra.
Caso a reação de desalilação do passo (ii) seja efetuada na presença de um catalisador, então o catalisador é utilizado, com base no composto de fórmula estrutural (IV) utilizado, num concentração compreendida entre aproximadamente 0,001% e 20% mol. De preferência, o catalisador é utilizado numa concentração compreendida entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 10% mol e mais preferencialmente entre aproximadamente 0,01% e aproximadamente 5,0% mol.
Caso a reação de desalilação do passo (ii) seja efetuada na presença de um
13/15 catalisador, então é vantajoso que esteja presente um composto que atue como nucleótilo. Como compostos típicos que atuem como nucleófilos sendo assim designados como nucleófilosref nucleófilos aniônicos, tais como hidróxidos, alcóxidos, tiolatos, carbânions, halogenetos, peróxidos, cianidas e azidas. Os nucleófilos aniônicos podem ser utilizados numa forma protonada. Como tais nucleófilos protonados refere-se, v.g., tióis, ácidos sulfínicos, ácido 2-mercaptobenzóico, ácido malônico e seus derivados, e compostos Bdicarbonilo (v.g., ácidos barbitúricos, tais como ácido Ν,Ν'-dimetilbarbitúrico) e aminas (v.g., etanolamina).
De um modo geral, é vantajoso efetuar o passo (ii) na presença de um solvente (diluente) ou de misturas de solventes. Os solventes são normalmente utilizados numa quantidade tal que a mistura de reação permaneça satisfatoriamente agitável durante a reação de desalilação. É possível utilizar enquanto solvente todos os solventes orgânicos que sejam inertes sob as condições de reação durante a realização do passo (ii), dependendo o tipo de solvente utilizado do tipo de reação de desalilação.
É possível referir, como exemplos, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol ou butanol; éteres, tais como éter etil-propílico, éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, anisole, fenetole, éter ciclo-hexil-metílico, éter dimetílico, éter dietílico, dimetil-glicol, éter difenílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter etileno-glicol-dimetílico, éter isopropil-etílico, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano, dioxano, éter diclorodietílico, e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; aminas, tais como trimetilamina, írietilamina, tripropilamina ou tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, piridinas alquiladas e tetrametilenodiamina; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarbonetos de qualidade técnica, os quais podem ser substituídos com átomos de flúor e cloro, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, fluorobenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno; ciclo-hexano, metilciclo-hexano, éter de petróleo, ligroina, octano, benzeno, tolueno, bromobenzeno, nitrobenzeno ou xileno; ésteres, tais como acetato de metila, etila, butila ou isobutila, bem como carbonato de dimetila, dibutila ou etileno; água, ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido propiônico, e ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido fosfórico.
Dos solventes supramencionados, são preferíveis a água, etanol e butanol.
Após o passo (ii), a mistura de reação pode ser processada e o correspondente derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV) pode ser purificado, v.g., por destilação ou por via dos sais correspondentes (v.g., sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos (v.g., cloridratos ou acetatos)). Normalmente, verte-se a mistura de reação em água e ajusta-se o pH da solução resultante para 12. Extrai-se o derivado de 2,214/15 difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV) por extração com um solvente e depois isola-se, de preferência, por desilação à pressão normal ou sob uma pressão hipobárica.
A purificação de um sal de um derivado de 2,2-difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV), por exemplo, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos (v.g, cloridratos ou acetatos), é preferencialmente efetuada por cristalização. Os sais solúveis em água podem ser purificados por extração das soluções aquosas, sendo libertado o derivado de 2,2-difluoroetilamina desejado de fórmula estrutural (IV) por meio da reação subsequente com bases orgânicas ou inorgânicas, de preferência NaHCO3, Na2CO3 ou NaOH.
A presente invenção é descrita mais minuciosamente a partir dos exemplos seguintes, sem no entanto a invenção estar limitada a estes.
Preparação do composto de partida de fórmula estrutural (I) de acordo com o pedido de patente de invenção europeia n° 10191059.4 F'xy/^ci + F
F
Forma alternativa 1
Aquece-se uma quantidade de 382 g (3,67 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano e 70 g (1,2mol) de prop-2-eno-1-amina numa autoclave a 120°C durante 16 horas. Trata-se a mistura de reação com 200 g de água e depois separa-se as fases. Submete-se a fase orgânica a destilação a 55°C. Obtém-se uma quantidade de 65 g de N-(2,2-difluoroetil)-prop2-eno-1-amina (que corresponde a um rendimento de 87,4%, com base na prop-2-eno-1amina que reagiu). A prop-2-eno-1-amina que não reagiu, a qual precipita sob a forma do cloridrato, pode ser libertada por meio da adição de uma solução de hidróxido de sódio.
1H NMR (CDCI3): 5,76 - 6,0 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,96 (dt, 2H).
Forma alternativa 2
Aquece-se 382 g (3,67 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano e 70 g de prop-2-eno-1amina (1,2 mol) numa autoclave a 120°C durante 16 horas. Depois, filtra-se a mistura impura e lava-se o resíduo com 150g de 2,2-difluoro-1-cloroetano. Em primeiro lugar, destila-se a fase orgânica a uma pressão normal e a 55°C. Remove-se as quantidades residuais de 2,2difluoro-1-cloroetano a 500 mbar e destila-se o resíduo sob uma pressão hipobárica. Obtémse uma quantidade de 56 g de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1 -amina (que corresponde a um rendimento de 76%). A prop-2-eno-1-amina que não reagiu, a qual precipita sob a forma do cloridrato, pode ser libertada por meio da adição de uma solução de hidróxido de sódio.
1H NMR (CDCb): 5,76 - 6,0 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,96 (dt, 2H).
Exemplo 1 de acordo com a invenção - passo (i)
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Coloca-se uma quantidade de 16,46 g (0,135 mol) de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno1-amina em 31,9 g (0,244 mol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina e introduz-se 20 g (0,122 mol) de
2-cloro-5-(clorometil)-piridina a 70°C. Aquece-se a mistura a 70°C durante 16 horas e depois remove-se o excesso de a Ν,Ν-diisopropiletil-amina por destilação. Trata-se o resíduo com 100 mL de água e extrai-se duas vezes com 50 mL de diclorometano. Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtra-se através de uma camada de gel de sílica e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Obtém-se uma quantidade de 30,3 g (teor de 98%) de N-[(6-cloropiridina-3-il)-metil]-N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1amina (que corresponde a um rendimento de 97,9%).
1H NMR (CDCIs): 8,35 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 5,89-5,78 (tt e m, CF2H e CH); 5,2 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,18 (d, 2H), 2,86 (dt, 2H).
Exemplo 2 de acordo com a invenção - passo (ii)
Coloca-se uma quantidade de 2 g (7,38 mmol) de N-[(6-cloropiridina-3-il)-metil]-N(2,2-difluoroetil)prop-2-eno-1-amina em 20 mL de n-butanol e trata-se com 100 mg de paládio a 10% sobre carvão (humedecido com água). Depois agita-se a mistura e aquece-se ao refluxo durante 18 horas até se obter uma conversão completa. Arrefece-se a mistura de reação até à temperatura ambiente e depois filtra-se através de celite. Remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Obtém-se uma quantidade de 1,3 g de N-[(6cloropiridina-3-il)-metíl]-2,2-difluoroetanamina (que corresponde a um rendimento de 84%).
1H NMR (CDCb): 5,5 - 5,9 (m, 1H), 2,94 - 3,1 (m, 2H), 1,26 (m Ir, NH2).
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Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de derivados de 2,2-difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV)A NII F (IV), caracterizado pelo fato de compreender os passos (i) e (ii):passo (i): reação de N-(2,2-difluoroetil)-prop-2-eno-1-amina de fórmula estrutural (I) K (I) com um composto de fórmula estrutural (II)A-CH2-E (II) para se obter um composto de fórmula estrutural (III) (in) facultativamente na presença de uma base inorgânica ou orgânica, em que, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representa pirid-2-il, pirid-4-il ou pirid-3-il, os quais podem ser facultativamente substituídos na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metil, trifluorometil ou trifluorometoxi, ou representa 1,3-tiazol-5-il, o qual pode ser substituído na posição 2 com cloro ou metilo, ou representa pirid-3-il de fórmula estrutural seguinte γx em que o símbolo X representa halogênio, alquil (C1-C12) ou haloalquil(Ci-Ci2) e o símbolo Y representa halogênio, alquil (Ci-Ci2), haloalquil (Ci-Ci2), haloalcoxi(CiCi2), azido ou ciano, e, na fórmula estrutural (II),0 símbolo E representa um grupo removível selecionado entre cloro, bromo ou iodo ou um composto hidroxilo ativado, mesilato, tosilato e SO2CH3, epasso (ii): remoção do grupo alilo a partir do composto de fórmula estrutural (III), obtido no passo (i), obtendo-se um derivado de difluoroetilamina de fórmula estrutural (IV) ou um seu sal, facultatívamente na presença de um catalisador e, facultativamente, na presença de um nucleófilo.
- 2/42. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o passo (ii) ser efetuado na presença de um catalisador que compreende um ou mais metais dos grupos 8 a 10 da tabela periódica dos elementos químicos e, facultativamente, na presença de um nucleófilo, sendo o nucleófilo selecionado entre hidróxidos, alcóxidos, tiolatos, carbânions, halogenetos, peróxidos, cianidas e azidas, tióis, ácidos sulfínicos, ácido, 2-mercaptobenzóico, ácido malônico e seus derivados, e compostos β-dicarbonilo, ácidos barbitúricos, ácido Ν,Ν'-dimetilbarbitúrico, aminas e etanolamina.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de o catalisador ser um catalisador de paládio.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o catalisador ser selecionado entre catalisadores de paládio(O), paládio a 10% sobre carvão, cloreto de paládio(ll), acetato de paládio(ll), bis-(acetilacetonato)-paládio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll), tetraquis-(trietilfosfina)-paládio e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio.
- 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de a base inorgânica ser selecionada entre hidretos, hidróxidos, amidas, alcóxidos, acetatos, fluoretos, fosfatos, carbonatos e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, sodamida, hidreto de sódio, diisopropilamida de lítio, metóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio e carbonato de césio, e a base orgânica ser selecionada entre aminas, piridinas substituídas ou não substituídas e trietilamina substituída ou não substituída, trimetilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, tri-nhexilamina, triciclo-hexilamina, N-metilciclo-hexilamina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 2-, 3- ou 4-picolina, 2-metil-5etilpiridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, quinaldina, Ν,Ν,Ν,Νtetrametiletilenodiamina, N,N-dimetil-1,4-diazaciclo-hexano, N,N-dietil-1,4-diazaciclo-hexano, 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononano (DBN), diazabicicloundecano (DBU), butilimidazole e metilimidazole.
- 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de, na fórmula estrutural (II), o símbolo E representar cloro, bromo ou mesilato.
- 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 6-fluoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il, 6-bromopirida-3-il, 6-metilpirida-3-il, 6-(trifluorometil)pirida-3-il, 6-(trifluorometoxi)-pirid-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metil-1,3-tiazol-5-il, 5,6difluoropirida-3-il, 5-cloro-6-fluoropirida-3-il, 5-bromo-6-fluoropirida-3-il, 5-fluoro-6-cloropirida3/43-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6-cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il, 5-cloro-6bromopirida-3-il, 5-metil-6-fluoropirida-3-il, 5-metil-6-cloropirida-3-il, 5-metil-6-bromopirida-3il, 5-difluorometíl-6-fluoropirida-3-il ou 5-difluorometil-6-cloropirida-3-il.
- 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 6-fluoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il, 6-bromopirida-3-íl, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluoro6-cloropirida-3-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6-cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il,5- cloro-6-bromopirida-3-il, 5,6-dibromopirida-3-il, 5-metil-6-cloropirida-3-il ou 5-difluorometil6- cloropirida-3-il.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 6-cloropirida-3-il.
- 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 6-bromopirida-3-il.
- 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 2-cloro-1,3-tiazol-5-il.
- 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 5-fluoro-6-cloropirida-3-il.
- 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de, nas fórmulas estruturais (II), (III) e (IV), o símbolo A representar 5-fluoro-6-bromopirida-3-il.
- 14. Composto caracterizado pelo fato de ter fórmula estrutural (III)A' (III) em que o símbolo A representa pirida-2-ilo, pirida-4-ilo ou pirida-3-ilo, os quais podem ser facultativamente substituídos na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metil, trifluorometil ou trifluorometoxi, ou representa 1,3-tiazol-5-il, o qual pode ser substituído na posição 2 com cloro ou metil, ou representar pirid-3-il de fórmula estrutural seguinte γ•x em que o símbolo X representa halogênio, alquil (C1-C12) ou haloalquil (C1-C12) e4/4 o símbolo Υ representa halogênio, alquil (C1-C12), haloalquil (C1-C12), haloalcoxi(Cr C12), azido ou ciano,
- 15. Composto de fórmula estrutural (III) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de 0 símbolo A representar 6-fluoropirida-3-il, 6-cloropirida-3-il,5 6-bromopirida-3-il, 6-metilpirida-3-il, 6-(trifluorometil)-pirida-3-il, 6-(trifluorometoxi)-pirida-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metil-1,3-tiazol-5-il, 5,6-difluoropirida-3-il, 5-cloro-6-fluoropirida-3il, 5-bromo-6-fluoropirida-3-il, 5-fluoro-6-cloropirida-3-il, 5,6-dicloropirida-3-il, 5-bromo-6cloropirida-3-il, 5-fluoro-6-bromopirida-3-il, 5-cloro-6-bromopirida-3-il, 5-metil-6-fluoropirida-3il, 5-metil-6-cloropirida-3-il, 5-metil-6-bromopirida-3-il, 5-difluorometil-6-fluoropirida-3-il ou 510 difluorometil-6-cloropirida-3-il.
- 16. Composto de fórmula estrutural (III) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de 0 símbolo A representar 6-cloropirida-3-il.
- 17. Composto de fórmula estrutural (III) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de 0 símbolo A representar 6-bromopirida-3-il.15
- 18. Composto de fórmula estrutural (III) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o símbolo A representar 2-cloro-1,3-tiazol-5-il.
- 19. Composto de fórmula estrutural (III) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o símbolo A representar 5-fluoro-6-cloropirida-3-il.
- 20. Composto de fórmula estrutural (III) de acordo com a reivindicação 14, 20 caracterizado pelo fato de 0 símbolo A representar 5-fluoro-6-bromopirida-3-il.
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