BR112014032479B1 - Método de preparação de derivados de 2,2- difluoroetilamina por alquilação da 2,2-difluoroetilamina - Google Patents
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Abstract
método de preparação de derivados de 2,2-difluoroetilamina por alquilação da 2,2-difluoroetilamina método de preparação de uma 2,2-difluoroetilamina da fórmula (iii), no qual a 2,2-difluoroetilamina da fórmula (i) é feita reagir com um halogeneto da fórmula (ii) na presença de uma base de azoto terciário: em cujas fórmulas (ii) e (ill), hal e a são definidos como consta na descrição .
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA POR ALQUILAÇÃO DA 2,2-DIFLUOROETILAMINA" [001] A presente invenção refere-se a um método (processo) de preparação de certos derivados de 2,2-difluoroetilamina a partir de 2,2-difluoroetilamina.
[002] Os derivados de 2,2-difluoroetilamina são intermediários úteis para a obtenção de princípios ativos agroquímicos (ver WO 2007/115644). São conhecidos vários métodos de preparação de derivados de 2,2-difluoroetilamina. [003] WO 2009/036900, por exemplo, descreve um método para a preparação de derivados de 2,2-d:fluoroetilamina por hidrogenação da função amida da N-[(6-cloropiridin -3-il)metil]-2,2-difluoroacetamida (Esquema 1).
Esquema 1: [004] Este método é inconveniente devido à necessidade de utilizar hidretos complexos como o boroidreto de sódio, que são dispendiosos e colocam problemas de segurança.
[005] WO 2009/036901 descreve a redução de N-(6-cloropiridin-3-il)metileno-2,2-difluoroetanamina por hidrogênio (Esquema 2).
Esquema 2: [006] Este método é desvantajoso devido à utilização de hidrogênio, pois o hidrogênio também levanta problemas de segurança.
[007] WO 2011/157650 descreve a preparação de derivados de 2,2-difluoroetanamina a partir de 2,2-difluoro-1 -haloetanos, com aminas primárias na presença de bases orgânicas (Esquema 3).
Esquema 3: [008] A desvantagem deste método é que a reação é realizada num aparelho de alta pressão (autoclave).
[009] A publicação de patente WO 2007/115644 refere-se à preparação de compostos de 4-aminobut-2-enolida inseticidamente ativos e descreve a preparação de compostos da fórmula geral A-CH2-NH-R1, em que A representa heterociclos específicos e R1 é haloalquilo, por alquilação do azoto (Esquema 4). Esquema 4: E = Hal, por exemplo, cloro, bromo, iodo; O-tosilo, 0-mesilo [010] W02007/115644 descreve especificamente a preparação de N-[(6- cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-1-amina (composto (3), que é sintetizado a partir de 2-cloro-5-clorometilpiridina (composto (2)) e de 2,2-difluoroetan-1-amina (composto 1)) na presença de trietilamina (ver Esquema 5)). Neste caso, os compostos (1), (2) e a trietilamina são usados em quantidades equimolares. O produto desejado é obtido com um rendimento de 53%.
Esquema 5: [011] O método descrito em WO 2007/116544 para a preparação de compostos da fórmula A-CH2-NH-R1, em que A representa heterociclos específicos e R1 é haloalquilo, é desvantajoso pois pode ocorrer polialquilação do azoto durante a reação. Isto resulta numa perda de rendimento, como demonstrado pelo rendimento do exemplo especificamente citado, que foi apenas de 53%. Estas polialquilações só podem ser reduzidas pelo uso de um grande excesso de amina. A recuperação por destilação da amina dispendiosa, no entanto, é geralmente trabalhosa e tem perdas.
[012] Devido à importância dos derivados de 2,2-difluoroetilamina como blocos de construção na síntese de princípios ativos agroquímicos, é ainda necessário encontrar um método que possa ser usado economicamente à escala industrial. Seria também desejável obter os específicos derivados de 2,2-difluoroetilamina com alto rendimento e elevada pureza, para que o composto desejado não tenha de preferência de ser submetido a qualquer purificação adicional potencialmente complexa.
[013] Foi agora encontrado um método para a preparação de determinados derivados de 2,2-difluoroetilamina que evita as desvantagens dos métodos conhecidos e, além disso, é simples e econômico, podendo ser praticado industrialmente.
[014] Por conseguinte, a presente invenção refere-se a um método para a preparação de determinados derivados de 2,2-difluoroetilamina da fórmula geral (III) [015] na qual [016] A é um radical pirid-2-ilo, pirid-4-ilo ou pirid-3-ilo, que pode ser substituído na posição 6 respetivamente com flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou é piridazin-3-ilo que pode ser substituído na posição 6 com cloro ou metilo, ou é um radical pirazin-3-ilo, 2-cloropirazin-5-ilo ou 1,3-tiazol-5-ilo que pode ser substituído respetivamente na posição 2 com cloro [017] ou metilo, ou é um radical pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-Oxadiazolilo,isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo ou 1,2,5-tiadiazolilo que pode ser substituído com flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo- C1-C4 opcionalmente substituído com flúor e/ou cloro, alquiltio-Ci -C3 opcionalmente substituído com flúor ou cloro, alquilsulfonilo-Ci-C3 substituído opcionalmente com flúor e/ou cloro, ou é um pirid-3-ilo da seguinte fórmula [018] na qual [019] X é halogénio, alquilo-Ci-Ci2 (de preferência, alquilo-Ci-C6) ou haloalquilo-Ci-Ci2 (de preferência haloalquilo-Ci-Ce) e [020] Y é halogénio, alquilo-Ci-Ci2 (de preferência, alquilo-Ci-Ce), haloalquilo-Ci-Ci2 (de preferência, haloalquilo-Ci-Ce), haloalcoxi-Ci-Ci2 (de preferência, haloalcoxi-Ci-C6), azida ou ciano, [021] em que 2,2-difluoroetilamina da fórmula (I) [022] é feita reagir com um halogeneto da fórmula geral (II), [023] na qual Hal é Cl, Br ou I, [024] na presença de diisopropiletilamina.
[025] A reação de acordo com a invenção é apresentada no Esquema 6. Esquema 6: i.
[026] Os desejados derivados de 2,2-difluoroetilamina da fórmula geral (III) são obtidos com bons rendimentos e com elevado grau de pureza pelo método de acordo com a invenção. Os compostos desejados são obtidos com uma pureza que geralmente não requer um tratamento extenso do produto de reação. [027] Com o método de acordo com a invenção, podem ser alcançados rendimentos significativamente melhores do que através do método descrito em W02007/115644, no qual trietilamina é usada como base de azoto terciário.
[028] No âmbito da presente invenção, um derivado refere-se a uma estrutura semelhante à de uma substância derivada do esqueleto orgânico de base (bloco de construção) indicado, ou seja, um derivado de 2,2-difluoroetilamina significa em particular um composto constituído por um bloco de construção de 2,2-difluoroetilamina.
[029] De preferência, é utilizado um composto da fórmula geral (II) na qual Hal é cloro e bromo. É dade preferência especial ao composto da fórmula (II) na qual Hal é cloro. Além disso, os compostos da fórmula (II) preferencialmente utilizados no método de acordo com a invenção são aqueles em que o radical A é selecionado do grupo composto por 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid- 3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 6-metil-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 5,6-difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-iodo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-iodo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5,6-dibromopirid-3-ilo, 5-fluoro-6-iodopirid-3-ilo, 5-cloro-6-iodopirid-3-ilo, 5-bromo-6-iodopirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopirid-3-ilo, 5-metil-6-iodopirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoropirid-3 i!o, 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-bromopirid-3-il e 5-difluorometil-6-iodopirid-3-ilo.
[030] Os radicais A são, de preferência, 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo, 5,6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5,6-dibromopirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-cloro-6-iodopirid-3-il e 5- difluorometil-6-cloropirid-3-ilo.
[031] Os radicais A de preferência especial são 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-il e 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo.
[032] Como composto da fórmula (II), utiliza-se de preferência 2-cloro-(5-clorometil)piridina para se obter N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-1 -amina.
[033] O método de acordo com a invenção é realizado na presença da base de azoto terciário diisopropiietilamina.
[034] O método é realizado na presença de uma base de azoto terciário (ou seja, uma ou mais bases de azoto terciário). Aminas terciárias apropriadas são diisopropiietilamina, tricicloexilamina ou alquilimidazóis-Ci-Ci2 (por exemplo, metilimidazol e butilimidazol), e a diisopropiietilamina é usada de acordo com a invenção. O emprego de uma base na reação de acordo com a invenção tem a vantagem de a solução de reação continuar homogênea após a conversão e de a 2,2-difluoroetilamina não utilizada (I) poder ser praticamente toda e de forma fácil recuperada por destilação e alimentada novamente ao processo. O método, portanto, pode ser realizado de forma particularmente poupadora de recursos e econômica.
[035] O uso de diisopropiietilamina como a base de azoto terciário permite alcançar rendimentos muito mais elevados do que outras aminas terciárias. Isto também será evidente a partir dos exemplos.
[036] O uso de alquilimidazóis-Ci-Ci2 como base de azoto terciário permite igualmente alcançar rendimentos mais elevados do que o uso de trietilamina (WO-A-2007/115644). Nesse sentido, esta variante do método alternativo é também um aspeto da invenção.
[037] A razão molar da base de azoto terciário (diisopropiietilamina) para o halogeneto da fórmula (II) pode situar-se, por exemplo, no intervalo de cerca de 10 a cerca de 0,5. A razão situa-se de preferência no intervalo de cerca de 8 a cerca de 1, particularmente de preferência no intervalo de cerca de 6 a cerca de 1,1. A utilização de maiores quantidades de base de azoto terciário é possível em princípio, mas será antieconômico.
[038] No método de acordo com a invenção, a 2,2-difluoramina é usada em excesso. A razão molar de halogeneto da fórmula geral (II) para a 2,2-difluoroetilamina situa-se geralmenre na faixa de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:20. A razão está de preferência no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10, particularmente de preferência de cerca de 1: 2,5 a cerca de 1:5.
[039] Uma vez que os reagentes são líquidos, o método de acordo com a invenção pode ser levado a cabo sem solvente adicional para a reação. A reação pode, claro, também ser realizada na presença de um solvente.
[040] A reação de acordo com a invenção pode ser realizada numa ampla faixa de temperatura (por exemplo, na faixa de 20°C a 100°C). A reação é realizada de preferência na faixa de temperatura de 35°C a 60°C.
[041] A reação é geralmente realizada à pressão atmosférica.
[042] O tempo de reação é curto e situa-se na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. Um tempo de reação mais longo é possível, mas não é economicamente de interesse.
[043] No tratamento da mistura reacional, os excessos utilizados de 2,2-difluoroetilamina e da base de azoto terciário (diisopropiletilamina) são recuperados por destilação e ficam disponíveis para reação posterior, ou seja, podem ser usados no próximo lote. Após a destilação, a mistura reacional é normalmente dissolvida com um solvente inerte, como tolueno ou butironitrilo, e é misturada com água. Depois de ajustar o pH da solução para 5,5-6, as fases são separadas. A 2,2-difluoroetilamina derivada da fórmula (III) pode ser subsequentemente isolada à pressão atmosférica ou sob pressão reduzida, de preferência por destilação. Alternativamente, a fase orgânica que contém a amina desejada da fórmula (III) pode ser usada diretamente noutra reação.
[044] A amina terciária, ou seja, a base de azoto terciário (diisopropiletilamina), pode ser libertada dos seus sais através do seu cloridrato por reação com uma base inorgânica, e pode ser usada novamente. Uma base inorgânica é, por exemplo, NaOH.
Exemplos: [045] A presente invenção é ilustrada mais detalhadamente pelos exemplos a seguir, sem a invenção se limitar aos mesmos.
Exemplo 1 (inventivo) [046] Aqueceu-se, a 55°C, 74,4 g (0,90 mole) de 2,2-difluoroetilamina (teor: 98%) e 62,6 g (0,48 mole) de Ν,Ν-diisopropiletilamina (teor: 99%). A esta mistura adicionou-se gota a gota 49,5 g (0,30 mole) de 2- cloro-(5-clorometil)piridina (teor: 98%) ao longo de 2,5 horas, à mesma temperatura. A solução amarela foi deixada sob agitação durante mais 2 horas a essa temperatura e a seguir recuperou-se por destilação 72,6 g de uma mistura de 2,2-difluoroetilamina e Ν,Ν-diisopropiletilamina.
[047] De acordo com os métodos de GC que empregam um padrão externo, a recuperação do excesso de 2,2-difluoroetilamina corresponde a 0,559 mole (95%) e a recuperação do excesso de Ν,Ν-diisopropiletilamina corresponde a 0,17 mole (93%).
[048] O resíduo foi misturado com 237 g de tolueno e 55 g de água, arrefeceu-se até 20°C e ajustou-se o pH a 6 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 32%. A fase aquosa inferior foi separada e o solvente da fase orgânica foi removido por destilação.
[049] De acordo com os métodos de HPLC que empregam um padrão externo, um rendimento químico de 90% de N-[(6-cloropiridin-3-il)-metil]-2,2-difluoroetan-1-amina é obtido com base na 2-cloro-(5-clorometil)piridina usada.
[050] RMN de 1H (CDCh): 5,5 - 5,9 (m, 1H), 2,94-3,1 (m, 2H), 1,26 (br. m., NH2).
Exemplo 2 (inventivo) [051] Aqueceu-se, a 55°C, 74,4 g (0,90 mole) de 2,2-difluoroetilamina (teor: 98%) e 62,6 g (0,48 mole) de Ν,Ν-diisopropiletilamina (teor: 99%). A esta mistura adicionou-se gota a gota 49,5 g (0,30 mole) de 2- cloro-(5-clorometil)piridina (teor: 98%) ao longo de 2,5 horas, à mesma temperatura. A solução amarela foi deixada sob agitação durante mais 2 horas a essa temperatura e a seguir recuperou-se por destilação 72,6 g de uma mistura de 2,2-difluoroetilamina e Ν,Ν-diisopropiletilamina.
[052] De acordo com os métodos de GC que empregam um padrão externo, a recuperação do excesso de 2,2-difluoroetilamina corresponde a 0,559 mole (93%) e a recuperação do excesso de Ν,Ν-diisopropiletilamina corresponde a 0,17 mole (94%).
[053] O resíduo foi misturado com 218 g de tolueno e 55 g de água, arrefeceu-se até 20°C e ajustou-se o pH a 6 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 32%. A fase aquosa inferior foi removida e o solvente da fase orgânica foi removido por destilação.
[054] De acordo com os métodos HPLC que empregam um padrão externo, um rendimento químico de 89% de N-[(6-cloropiridin-3-il)-metil]-2,2-difluoroetan- 1-amina é obtido com base na 2-cloro-(5-clorometil)piridina usada.
[055] RMN de 1H (CDCia): 5,5 - 5,9 (m, 1H), 2,94 - 3,1 (m, 2H), 1,26 (br. m„ NH2).
Exemplo 3 (alternativo) [056] Aqueceu-se, a 55°C, 74,4 g (0,90 mole) de 2,2-difluoroetilamina (teor: 98%) e 39,8 g (0,48 mole) de 1-metil-1H-imidazol (teor: 99%). A esta mistura adicionou-se gota a gota 49,5 g (0,30 mole) de 2-cloro-(5-clorometil)piridina (teor: 98%) ao longo de 2,5 horas, à mesma temperatura. A solução amarela foi deixada sob agitação durante mais 2 horas a esta temperatura e a seguir recuperou-se por destilação 48,4 g de 2,2-difluoroetilamina.
[057] De acordo com os métodos de GC que empregam um padrão externo, a recuperação do excesso de 2,2-difluoroetilamina corresponde a 95,6% do excesso utilizado.
[058] O resíduo foi misturado com 217 g de butironitrilo e 55 g de água, arrefeceu-se até 20°C e ajustou-se o pH a 6 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 20%. A fase aquosa inferior foi separada e o solvente da fase orgânica foi removido por destilação.
[059] De acordo com os métodos HPLC que empregam um padrão externo, um rendimento químico de 71% de N-[(6-cloropiridin-3-il)-metil]-2,2-difluoroetan-1 -amina é obtido com base na 2-cloro-(5-clorometil)piridina usada.
[060] RMN de 1H (CDCh): 5,5 - 5,9 (m, 1H), 2,94 - 3,1 (m, 2H), 1,26 (br. m„ NH2).
Exemplo 4 (de acordo com WQ-A-2007/115644) [061] Aqueceu-se, a 55°C, 74,4 g (0,90 mole) de 2,2-difluoroetilamina (teor: 98%) e 48,5 g (0,48 mole) de trietilamina (teor: 99%). A esta mistura adicionou-se gota a gota 49,5 g (0,30 mole) de 2- cloro-(5-clorometil)piridina (teor: 98%) ao longo de 2,5 horas, à mesma temperatura. A solução amarela foi deixada sob agitação durante mais 2 horas a esta temperatura e a seguir recuperou-se por destilação 74 g de uma mistura de 2,2-difluoroetilamina e trietilamina .
[062] De acordo com os métodos de GC que empregam um padrão externo, a recuperação do excesso de 2,2-difluoroetilamina corresponde a 0,50 mole (83%) e a recuperação do excesso de trietilamina corresponde a 0,11 mole (60%).
[063] O resíduo foi misturado com 217 g de tolueno e 55 g de água, arrefeceu-se até 20°C e ajustou-se o pH a 6 com ácido clorídrico a 20%. A fase aquosa inferior foi separada e o solvente da fase orgânica foi removido por destilação.
[064] De acordo com os métodos HPLC que empregam um padrão externo, um rendimento químico de 62% de N-[(6-cloropiridin-3-il)-metil]-2,2-difluoroetan- 1-amina é obtido com base na 2-cloro-(5-clorometil)piridina usada.
[065] RMN de 1H (CDCIs): 5,5 - 5,9 (m, 1H), 2,94 - 3,1 (m, 2H), 1,26 (br. m., NH2).
Resultado: [066] A utilização de diisopropiietilamina como base de azoto terciário no método de acordo com a invenção alcança rendimentos muito elevados, de 90% ou 89% (Exemplos 1 e 2).
[067] Em contraste, o uso de trietilamina como base de azoto terciário no método de acordo com a arte prévia (WO-A-2007/115644) atinge rendimentos consideravelmente mais baixos, de apenas 62% (Exemplo 4).
[068] A utilização de alquilimidazóis-Ci-Ci2 como outra base de azoto terciário alcança rendimentos de 71% (Exemplo 3 que emprega 1-metil-1H-imidazol).
REIVINDICAÇÕES
Claims (5)
1. Método de preparação de uma 2,2-difluoroetilamina da fórmula geral (III), caracterizado por a 2,2-difluoroetilamina da fórmula (I) ser feita reagir com um halogeneto da fórmula geral (II) , na qual Hal é cloro, bromo ou iodo, na presença de diisopropiletilamina, em que nas fórmulas (II) e (III) A é um radical pirid-3-ilo, que é substituído na posição 6 com flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo ou trifluorometoxi,
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão molar usada de diisopropiletilamina para o halogeneto da fórmula (II) estar no intervalo de 10 a 0,5.
3. Método de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a razão molar usada do halogeneto da fórmula (II) para a 2,2-difluoroetilamina estar no intervalo de 1:1,5 a 1:20.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por, após a conclusão do método, a diisopropiletilamina e a 2,2-difluoroetilamina presentes em excesso serem removidas e alimentadas novamente ao método.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por ser através do qual que a N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2-difluoroetan-1 -amina da fórmula (III) é preparada e por no qual se utilizar 2-cloro-(5-clorometil)piridina como halogeneto da fórmula (II).
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