TWI593677B - 經烷化２，２－二氟乙胺製備２，２－二氟乙胺衍生物之方法 - Google Patents

經烷化２，２－二氟乙胺製備２，２－二氟乙胺衍生物之方法 Download PDF

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Description

經烷化2,2-二氟乙胺製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法
本發明係關於一種由2,2-二氟乙胺起始以製備特定2,2-二氟乙胺衍生物之方法。
2,2-二氟乙胺衍生物是用於製備活性農化成份之有用中間物(見WO 2007/115644)。已知有多種用於製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法。
例如WO 2009/036900陳述一種經由醯胺氫化N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺製備2,2-二氟乙胺衍生物之方法(流程圖1)。
此方法由於使用例如硼氫化鈉之複雜的氫化物而不利，因為使用氫化鈉是昂貴且增加安全考量。
WO 2009/036901描述經由氫氣而還原N-(6-氯吡啶-3-基)亞甲基-2,2-二氟乙胺(流程圖2)。
此方法由於使用氫氣而不利，因為使用氫氣在此也增加許多安全考量。
WO 2011/157650陳述在有機鹼存在下，使用一級胺由2,2-二氟-1-鹵基乙烷起始製備2,2-二氟乙胺衍生物(流程圖3)。
此方法的缺點是反應必須在高壓裝置(高壓釜)內進行。
專利公告WO 2007/115644，其係關於殺蟲活性4-胺基丁-2-丁烯酸內酯化合物之製備，陳述經由烷化氮而製備通式A-CH2-NH-R1化合物(流程圖4)，其中A代表特定的雜環且R1是鹵烷基。
WO 2007/115644具體陳述在三乙胺存在下製備N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺(化合物(3)，其係由2-氯-5-氯甲基吡啶(化合物2)起始合成)及2,2-二氟乙-1-胺(化合物(1)。在此情形中，化合物(1)、(2)及三乙胺是在等莫耳量下使用。所要的產物是在53%的產量下獲得。
在WO 2007/115644中陳述用於製備式A-CH2-NH-R1化合物之方法，其中A代表特定的雜環且R1是鹵烷基，因為反應期間可發生氮的多烷基化而不利。此導致產量損失，其也可以見於特定提到的實例之產量。該產量只有53%。這些多烷基化作用只能經由使用大量過量的胺而 降低。但是，蒸餾回收昂貴的胺通常是費力而不是沒有損失。
但是由於2,2-二氟乙胺衍生物在合成活性農化成份中作為建構模塊之重要性，必須尋找在工業規模下可以經濟使用的方法。也需要在高產量及高純度下得到特定的2,2-二氟乙胺衍生物，使得標的化合物較佳不需要進行任何其他可能的複雜純化。
現經發現一種用於製備某些2,2-二氟乙胺衍生物之方法，其避免已知方法的缺點，而且可以簡單且經濟地進行，因而可以在工業上使用。
本發明因此係關於一種用於製備通式(III)的特定2,2-二氟乙胺衍生物之方法 其中A 是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基其在6-位置可各經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或是嗒-3-基其在6-位置可經氯或甲基取代，或是吡-3-基、2-氯吡-5-基或1,3-噻唑-5-基其在2-位置可各經氯或甲基取代，或是嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基其可經氟、氯、溴、氰基、硝基、隨意地經氟及/或氯取代之C1-C4-烷基、隨意地經氟及/或氯取代之C1-C3-烷硫基、隨意地經氟及/或氯取代之C1-C3-烷基磺醯基取代，或是下式之吡啶-3-基 其中 X 是鹵基、C1-C12-烷基(較佳是C1-C6-烷基)或C1-C12-鹵烷基(較佳是C1-C6-鹵烷基)，且 Y 是鹵基、C1-C12-烷基(較佳是C1-C6-烷基)或C1-C12-鹵烷基(較佳是C1-C6-鹵烷基)、C1-C12-鹵烷氧基(較佳是C1-C6-鹵烷氧基)、疊氮基或氰基，其中式(I)之2,2-二氟乙胺 與通式(II)之鹵化物 其中Hal是Cl、Br或I，在二異丙基乙基胺存在下反應。
根據本發明之反應顯示在流程圖6。
經由本發明之方法，所欲之通式(III)之2,2-二氟乙胺衍生物是在良好的產量及高純度下獲得。所要的化合物得到之純度通常不需要大規模處理反應產物。
使用根據本發明之方法，可以得到明顯優於在WO 2007/115644陳述的方法之產量，其中三乙胺是作為三級氮鹼使用。
在本發明之範圍中，衍生物係指結構類似於從所示有機基本架構(建構模塊)衍生的物質，亦即，2,2-二氟乙胺衍生物係指特定的化合物其含有2,2-二氟乙胺建構模塊。
較佳使用的通式(II)化合物是其中Hal是氯及溴。特佳的式(II)化合物是其中Hal是氯。而且，在根據本發明的方法中較佳使用的式(II)化合物為其A基團係選自包括下列者：6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-三氟甲氧基吡啶 -3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、6-甲基-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基或2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、5,6-二氟吡啶-3-基、5-氯-6-氟吡啶-3-基、5-溴-6-氟吡啶-3-基、5-碘-6-氟吡啶-3-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-碘-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-氟-6-碘吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基、5-溴-6-碘吡啶-3-基、5-甲基-6-氟吡啶-3-基,5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-甲基-6-溴吡啶-3-基、5-甲基-6-碘吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氟吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基、5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基及5-二氟甲基-6-碘吡啶-3-基。
A基團較佳是6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、2-氯嘧啶-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基、5,6-二氯吡啶-3-基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-氟-6-溴吡啶-3-基、5-氯-6-溴吡啶-3-基、5,6-二溴吡啶-3-基、5-甲基-6-氯吡啶-3-基、5-氯-6-碘吡啶-3-基及5-二氟甲基-6-氯吡啶-3-基。
A基團特佳是6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基、6-氯-1,4-嗒-3-基、2-氯-1,3-噻唑-5-基、5-氟-6-氯吡啶-3-基及5-氟-6-溴吡啶-3-基。
較佳使用2-氯-(5-氯甲基)吡啶作為式(II)化合物，因而得到N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。
根據本發明之方法是在三級氮鹼二異丙基乙基胺存在下進行。
該方法是在三級氮鹼(也就是一或多種三級氮鹼)存在下進行。在此合適的三級胺是二異丙基乙基胺、三環己胺或C1-C12-烷基咪唑類(例如甲基咪唑及丁基咪唑)，且本發明是使用二異丙基乙基胺。在本發明反應中使用之鹼所具有的優點是進行轉化後反應溶液保持均勻，因此未使用的2,2-二氟乙胺(I)容易且實質地完全蒸餾去除並再度進料至方法中。該方法因此可以在特別資源稀少且經濟的方式下進行。
使用二異丙基乙基胺作為三級氮鹼可容許比其他三級胺類達到非常高的產量。此也可在實例中明顯看出。
使用C1-C12-烷基咪唑類作為三級氮鹼同樣容許比使用三乙胺達到較高的產量(WO-A-2007/115644)。據此，此替代方法變化也是本 發明的主題之一。
三級氮鹼(二異丙基乙基胺)對使用的式(II)鹵化物之莫耳比例，例如約在10至約0.5的範圍內。該比例較佳是從約8至約1的範圍內，特佳是在從約6至約1.1的範圍內。原則上可以使用更大量的三級氮鹼但是不經濟。
在根據本發明之方法中，是使用過量的2,2-二氟胺。通式(II)鹵化物對使用的2,2-二氟乙胺之莫耳比例，通常是在約1：1.5至約1：20的範圍內。該比例較佳是在約1：2至約1：10的範圍內，特佳是在約1：2.5至約1：5的範圍內。
因為反應物是液體，本發明之方法可以在反應沒有使用額外溶劑下進行。該方法當然也可以在溶劑存在下進行。
根據本發明之反應可以在寬廣溫度範圍內進行(例如在從20℃至100℃的範圍)。該反應較佳是在35℃至60℃的溫度範圍進行。
該反應通常是在大氣壓力下進行。
該反應的反應時間短且在約0.5至約5小時之範圍內。較長的反應時間是可能，但是在經濟上並不值得。
對於反應混合物之收取，使用的過量2,2-二氟乙胺及三級氮鹼(二異丙基乙基胺)是經由蒸餾而移除且可供後續反應，也就是其可用於下一個批次。蒸餾後，該反應混合物通常是用惰性溶劑例如甲苯或丁腈溶解並與水混合。將溶液的pH調整至5.5-6後，將液層分離。式(III)的2,2-二氟乙胺衍生物可以隨後在大氣壓力或在減壓下分離，較佳經由蒸餾。或者是，將存在所要的式(III)的胺之有機層，可以直接使用於後續的反應。
該三級胺，也就是三級氮鹼(二異丙基乙基胺)，可以藉由其氫氯酸鹽與無機鹼反應，而從其鹽類釋出，並再度使用。一種無機鹼是例如NaOH。
本發明經由下面實例而更詳細說明，但不能藉此限制本發明。
實例1(本發明)
將74.4克(0.90莫耳)的2,2-二氟乙胺(內容物：98%)及62.6 克(0.48莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺(內容物：99%)加熱至55℃。在此混合物中逐滴加入49.5克(0.30莫耳)的2-氯-(5-氯甲基)吡啶(內容物：98%)，在此溫度下歷經2.5小時。使黃色溶液在此溫度再攪拌2小時，隨後將72.6克的2,2-二氟乙胺與N,N-二異丙基乙基胺之混合物蒸餾去除。
使用外標準品根據GC方法，過量的2,2-二氟乙胺之回收相當於0.559莫耳(95%)且過量的N,N-二異丙基乙基胺之回收相當於0.17莫耳(93%)。
將殘留物與237克甲苯及55克水混合，冷卻至20℃並用32%強度的氫氧化鈉水溶液調整至pH 6。將下面水層移除並經由蒸餾將溶劑從有機層移除。
使用外標準品根據HPLC方法，基於所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶，得到化學產量是90%之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。
1H NMR(CDCl3)：5.5-5.9(m,1H),2.94-3.1(m,2 H),1.26(br m,NH2).
實例2(本發明)
將74.4克(0.90莫耳)的2,2-二氟乙胺(內容物：98%)及62.6克(0.48莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺(內容物：99%)加熱至55℃。在此混合物中逐滴加入49.5克(0.30莫耳)的2-氯-(5-氯甲基)吡啶(內容物：98%)，在此溫度下歷經2.5小時。使黃色溶液在此溫度再攪拌2小時，隨後將72.6克的2,2-二氟乙胺與N,N-二異丙基乙基胺之混合物蒸餾去除。
使用外標準品根據GC方法，過量的2,2-二氟乙胺之回收相當於0.559莫耳(93%)，且過量的N,N-二異丙基乙基胺之回收相當於0.17莫耳(94%)。
將殘留物與218克甲苯及55克水混合，冷卻至20℃並用32%強度的氫氧化鈉水溶液調整至pH 6。將下面水層移除並經由蒸餾將溶劑從有機層移除。
使用外標準品根據HPLC方法，基於所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶，得到化學產量是89%之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺，。
1H NMR(CDCl3)：5.5-5.9(m,1H),2.94-3.1(m,2 H),1.26(br m,NH2).
實例3(替代方法)
將74.4克(0.90莫耳)的2,2-二氟乙胺(內容物：98%)及39.8克(0.48莫耳)的1-甲基-1H-咪唑(內容物：99%)加熱至55℃。在此混合物中逐滴加入49.5克(0.30莫耳)的2-氯-(5-氯甲基)吡啶(內容物：98%)，在此溫度下歷經2.5小時。使黃色溶液在此溫度再攪拌2小時，隨後將48.4克的2,2-二氟乙胺蒸餾去除。
使用外標準品根據GC方法，過量的2,2-二氟乙胺之回收相當於95.6%所使用的過量物。
將殘留物與217克丁腈及55克水混合，冷卻至20℃並用 20%強度的氫氯酸調整至pH 6。將下面水層移除並經由蒸餾將溶劑從有機層移除。
使用外標準品根據HPLC方法，基於所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶，得到化學產量是71%之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺，。
1H NMR(CDCl3)：5.5-5.9(m,1H),2.94-3.1(m,2 H),1.26(br m,NH2).
實例4(根據WO-A-2007/115644)
將74.4克(0.90莫耳)的2,2-二氟乙胺(內容物：98%)及48.5克(0.48莫耳)的三乙胺(內容物：99%)加熱至55℃。在此混合物中逐滴加入49.5克(0.30莫耳)的2-氯-(5-氯甲基)吡啶(內容物：98%)，在此溫度下歷經2.5小時。使黃色溶液在此溫度再攪拌2小時，隨後將74.0克的2,2-二氟乙胺與三乙胺之混合物蒸餾去除。
使用外標準品根據GC方法，過量的2,2-二氟乙胺之回收相當於0.50莫耳(83%)且過量的三乙胺之回收相當於0.11莫耳(60%)。
將殘留物與217克甲苯及55克水混合，冷卻至20℃並用20%強度的氫氯酸調整至pH 6。將下面水層移除並經由蒸餾將溶劑從有機層移除。
使用外標準品根據HPLC方法，基於所使用的2-氯-(5-氯甲基)吡啶，得到化學產量是62%之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺。
1H NMR(CDCl3)：5.5-5.9(m,1H),2.94-3.1(m,2 H),1.26(br m,NH2).結果：在根據本發明之方法中使用二異丙基乙基胺作為三級氮鹼達到90%及89%(實例1及2)之非常高的產量。
相反地，在根據先前技藝之方法中使用三乙胺作為三級氮鹼達到只有62%(實例4)之明顯較低的產量。
使用C1-C12-烷基咪唑類作為另一種三級氮鹼達到71%之產量(實例3使用1-甲基-1H-咪唑)。

Claims (5)

  1. 一種製備式(III)的2,2-二氟乙胺之方法， 其中式(I)之2,2-二氟乙胺 與式(II)之鹵化物 其中Hal是氯、溴或碘，在二異丙基乙基胺存在下反應，其中在式(II)及(III)中A是吡啶-2-基、吡啶-4-基或吡啶-3-基，其在6-位置可各經氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；或是嗒-3-基，其在6-位置可經氯或甲基取代；或是吡-3-基、2-氯吡-5-基或1,3-噻唑-5-基，其在2-位置可各經氯或甲基取代；或是嘧啶基、吡唑基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2’4-二唑基、異噻唑基、1,2’4-三唑基或1,2,5-噻二唑基，其可經氟、氯、溴、氰基、硝基、隨意地經氟及/或氯取代之C1-C4-烷基、隨意地經氟及/或氯取代之C1-C3-烷硫基、隨意地經氟及/或氯取代之C1-C3-烷基磺醯基取代；或是下式之吡啶-3-基其中 X是氟、氯、溴、碘、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵烷基，且Y是氟、氯、溴、碘、C1-C6-烷基或C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鹵烷氧基、疊氮基或氰基。
  2. 如請求項1之方法，其中二異丙基乙基胺相對於所使用的式(II)鹵化物之莫耳比例範圍是從10至0.5。
  3. 如請求項1之方法，其中式(II)的鹵化物相對於所使用的2,2-二氟乙胺之莫耳比例範圍是從1：1.5至1：20。
  4. 如請求項1之方法，其中，完成該方法後，過量存在的二異丙基乙基胺及2,2-二氟乙胺被移出並再度進料至方法中。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其係製備式(III)之N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2,2-二氟乙-1-胺，其中使用2-氯-(5-氯甲基)吡啶作為式(II)之鹵化物。
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