KR100981291B1 - 바이페닐 벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바이페닐 벤조산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바이페닐 벤조산 유도체의 제조방법은 니트로화 반응시 오쏘 또는 파라 지향기에 니트로화 되지 않아 원하는 중간산물이 생성되지 않고, 인화성이 매우 강한 Raney Ni를 사용하지 않으며, 탈할로겐화 반응을 따로 수행함이 없이 환원 과정만으로도 탈할로겐화의 효과를 얻을 수 있기 때문에 공업적으로 매우 유용하다는 장점을 갖는다.
바이페닐 벤조산 유도체, 칸데사르탄

Description

바이페닐 벤조산 유도체의 제조방법{Methods for Preparing Biphenyl Benzoic Acid Derivatives}
본 발명은 바이페닐 벤조산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
칸데사르탄(candesartan)은 안지오텐신(angiotensin) Ⅱ 수용체의 블로커로, 몇 년 동안 고혈압의 치료 및 심부전에 사용되어 왔다. 그의 프로드럭인 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil)은 AstraZeneca 및 Takeda Pharmaceuticals 회사에서 판매되고 있다.
Takeda Chemical Industries 회사의 유럽 특허 EP 0459136B1에 기재된 칸데사르탄 실렉세틸의 제조방법은 다음 반응식 1과 같다:
반응식 1
Figure 112008085664797-pat00001
상기 특허의 제조방법은 a) 출발물질을 얻는 과정이 마이너(minor) 반응이고, b) Curtius 자리옮김 반응을 사용하여 낮은 수득률과 공업적 반응적용이 어려움(N2 가스 발생)이 있으며, c) SOCl2나 NaH와 같이 공업적으로 취급이 어려운 물질을 사용하는 문제점이 있다.
또한, Organic Process Research & Development 11:490-493(2007) 에는 칸데사르탄 실렉세틸의 중간물질을 생성하는 제조방법이 기재되어 있으며, 그 제조방법을 다음 반응식 2와 같다:
반응식 2
Figure 112008085664797-pat00002
그러나, 상기의 제조방법은 a) 니트로화 반응시 오쏘 및 파라 지향기에 니트로화가 될 수 있어 원하지 않는 부산물이 생성될 수 있고, b) 니트로기의 도입 및 니트로기의 이전에 있어서 강산(황산 및 질산)을 2회 사용함으로써 안전성에 문제가 있으며, c) 인화성이 매우 강한 Raney Ni을 사용하는 문제점이 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 고혈압의 치료 및 심부전에 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 블로커인 칸데사르탄을 유기합성에 의해 안전하게 산업적으로 대량생산할 수 있는 방법을 연구하였고, 그 결과 종래의 기술보다 간단한 공정을 통하여 칸데사르탄의 합성을 위한 중간물질을 비롯한 여러 가지 바이페닐 벤조산 유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 바이페닐 벤조산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 하기 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다: (a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 파라 위치를 블록킹 하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; (b) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 니트로기를 도입시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; (c) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 화학식 4로 표시되 는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; (d) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산을 첨가하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; 및 (e) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계.
화학식 1
Figure 112008085664797-pat00003
화학식 2
Figure 112008085664797-pat00004
화학식 3
Figure 112008085664797-pat00005
화학식 4
Figure 112008085664797-pat00006
화학식 5
Figure 112008085664797-pat00007
화학식 6
Figure 112008085664797-pat00008
화학식 7
Figure 112008085664797-pat00009
상기 화학식에서 R은 수소 또는 알킬기이고; R'는 시아노, 테트라졸일, 카르복실, 트리플루오로메탄설포닉 아미드, 포스포릭 액시드, 설포닉 액시드 또는 C1-C4 알콕시카르보닐이고, 이는 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬기 또는 아실기로 보호화될 수 있으며; X 및 X'는 서로 독립적으로 할로겐 또는 할로겐 유도체이다.
본 발명자들은 고혈압의 치료 및 심부전에 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 수용체의 블로커인 칸데사르탄을 유기합성에 의해 안전하게 산업적으로 대량생산할 수 있는 방법을 연구하였고, 그 결과 종래의 기술보다 간단한 공정을 통하여 칸데사르탄의 합성을 위한 중간물질을 비롯한 여러 가지 바이페닐 벤조산 유도체를 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하였다.
상기 화학식에서 R 그룹을 언급하면서 사용되는 용어“알킬”은 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, R은 C1-C4의 알킬기이다.
상기 화학식에서 R’그룹을 언급하면서 사용되는 용어 “카르복실”은 -COOH 또는 그 염을 의미한다. 본 명세서에서 용어 “C1-C4 알콕시카르보닐”은 탄소수 1-4개의 -C(O)0-알킬 및 - C(0)0-아릴기를 의미하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 아릴은 하기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 용어 “아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미하며, 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다. 모노아릴은 탄소수 5-6을 갖는 것이 바람직하며, 비아릴은 탄소수 9-10을 갖는 것이 바람직하다. 모노아릴, 예컨대, 페닐이 치환되는 경우에는, 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환이 이루어질 수 있으 나, 바람직하게는, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시, 알킬 치환 설파닐, 페녹시, C3-C6 사이클로헤테로알킬 또는 치환 또는 비치환 아미노기에 의해 치환될 수 있다.
상기 화학식에서 R’그룹의 보호기를 언급하면서 사용되는 용어 “비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬기”에서, C1-C4 알킬기가 치환되는 경우, 예컨대, 할로, 하이드록시, 카르복실, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 나이트로, 사이아노, 술폰산 또는 인산 등에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “아실”은 하기 R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴인 R-C(O)-기를 나타낸다.
본 명세서에서 용어 “알케닐”은 지정된 탄소 원자수를 포함하는 가지쇄 또는 비가지쇄 불포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, C2-C6 직쇄 또는 가지쇄 알케닐 탄화수소는 최소 1개의 이중결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐, 부테닐, 이소-부테닐, 터트-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐, 등과 같은 치환체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 용어 “알키닐”은 임의로 치환된 (다수의 치환도 허용), 2 내지 10개의 탄소 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “사이클로알킬”은 0개의 이종원자 환 멤버 및 통상적으로 3 내지 18개의 탄소 환 멤버를 함유하는 포화된 카보사이클릴 그룹을 말한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데칼리닐 및 노르피나닐이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “사이클로알케닐”은, 0개의 이종원자 환 멤버 및 통상적으로 4 내지 18개의 탄소 환 멤버를 갖는 비-방향족의 부분적으로 불포화된 카보사이클릴 치환체를 말한다. 사이클로알케닐 그룹의 예로는 사이클로부틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 옥타하이드로나프탈레닐이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 “헤테로사이클릴”은 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된, 통상적으로 3 내지 18개의 환 원자를 함유하는 환 시스템을 의미하며, 이때 환 원자 중의 하나 이상은 이종원자(즉, 질소, 산소 또는 황)이고, 나머지 환 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴 그룹은 안정한 분자가 생성되는 한, 당해 그룹 중의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통하여 모 분자 잔기에 연결될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것을 의미하며, 용어 “할로겐 유도체”는 탄화수소에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 형태의 화합물을 의미한다.
본 발명의 제조 방법은 첫 단계로 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 파라 위치를 블록킹 하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는다.
본 발명의 제조 방법은 단계 (a)에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 파 라 위치를 블록킹 하는 것에 특징이 있다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 파라 위치에 블록킹 될 수 있는 작용기 X는 바람직하게는 할로겐 또는 할로겐 유도체이고, 보다 바람직하게는 플루오로, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄설포네이트, 퍼플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 클로로포름, 파라디클로로벤젠, 브로모포름, n-프로필 브로마이드, 요오드포름 또는 메틸 요오다이드이며, 보다 더 바람직하게는 플루오로, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄설포네이트이며, 가장 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다. 이처럼 화학식 1로 표시되는 화합물의 파라 위치에 작용기 X가 블록킹 됨으로써 이후 단계(b)의 니트로화 반응 시 오쏘 또는 파라 지향기에 니트로화 되지 않아 원하는 중간산물이 생성되지 않는 장점이 있다.
이후, 상기 과정에서 생성되는 화학식 2로 표시되는 화합물에 니트로기를 도입시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성한다. 니트로기의 도입은 화학식 2로 표시되는 화합물에 니트로 공급원, 바람직하게는 질산, 보다 바람직하게는 발연 질산을 첨가하여 수행되며, 그 결과 화학식 2로 표시되는 화합물의 아민기(-NH2)에서 수소 원자 대신 니트로기(-NO2)가 도입되어 화학식 3으로 표시되는 화합물을 수득하게 된다.
다음 단계로, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하게 된다.
상기 반응은 염기의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하 게는 상기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 1-메틸이미다졸, 이미다졸 또는 3급 C1-C5 알킬아민이며, 보다 더 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘이며, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 4로 표시되는 화합물에서 R'은 시아노, 테트라졸 또는 트리틸 테트라졸이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 4로 표시되는 화합물에서 X'은 할로겐 또는 할로겐 유도체이다. 보다 바람직하게는 플루오로, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄설포네이트, 퍼플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 클로로포름, 파라디클로로벤젠, 브로모포름, n-프로필 브로마이드, 요오도포름 또는 메틸 요오다이드이며, 보다 더 바람직하게는 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 가장 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다.
화학식 5로 표시되는 화합물이 생성되면 여기에 산을 첨가하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계에서는 강산을 첨가한다. 보다 바람직하게는 방향족 술폰산, 지방족 술폰산, 사이클로지방족 술폰산, 트리플루오르아세트산, 질산, 염산, 황산 또는 이들의 혼합물을 첨가할 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 트리플루오르아세트산, 질산, 염산 또는 황산을 첨가하며, 가장 바람직하게는 황산을 첨가한다. 본 단계에서 강산을 처리함으로써 화학식 5로 표시되는 화합물에서 니트로기(-NO2)는 마이그레이션(migration)이 일어나게 된다.
이후 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하게 된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (e)는 알코올의 존재 하에서 촉매적으로 환원시켜 실시된다.
본 명세서에서 용어 “촉매”는 화합물의 반응과정에서 소모되지 않으면서 반응속도를 변화시키는 물질을 의미하며, 본 명세서에서는 환원 촉매를 의미한다. 본 단계에서 사용하는 촉매는 바람직하게는 Ru, Re, Pd, Pt, Cu, Co, Mo, Ni, Rh 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 금속 촉매이고, 더욱 바람직하게는 Ru, Re, Pd, Pt 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 금속 촉매이며, 가장 바람직하게는 Pd 촉매이다. 본 발명에서 사용되는 촉매는 지지체에 결합된 불균일 촉매일 수 있으며, 이 경우 촉매의 지지체로 사용되는 물질로는 C, Nb, TiO2, ZrO2, SiO2, Sn, Al2O3 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정하지는 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 단계 (e)에서는 탈할로겐화 과정이 동시에 발생된다. 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하기 위해서는 니트로기가 아민기로 환원되어야 하는 동시에 파라 위치에 블로킹이 되어 있는 할로겐을 떼어내는 탈할로겐 과정이 필요하다. 본 발명의 제조방법에서는 이러한 탈할로겐화 반응을 따로 수행함이 없이 본 단계(e)의 환원 과정만으로도 탈할로겐화의 효과를 얻을 수 있기 때문에 공업적으로 매우 유용하다.
상기 반응 단계를 총괄적으로 나타내면 다음과 같다:
반응식 3
Figure 112008085664797-pat00010
본 발명에 따른 바이페닐 벤조산 유도체의 제조방법은 a) 니트로화 반응시 오쏘 또는 파라 지향기에 니트로화 되지 않아 원하는 중간산물이 생성되지 않고, b) 인화성이 매우 강한 Raney Ni를 사용하지 않으며, c) 탈할로겐화 반응을 따로 수행함이 없이 환원 과정만으로도 탈할로겐화의 효과를 얻을 수 있기 때문에 공업적으로 매우 유용하다는 장점을 갖는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지 에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 메틸 2-아미노-5- 요도벤조에이트의 제조
화학식 2
Figure 112008085664797-pat00011
상기 화학식에서 X는 I이고, R은 Me이다.
먼저, 요딘 모노클로라이드 107.1 g을 아세트산 100 ㎖에 용해하고 30분 동안 교반하였다. 다른 용기에는 메틸안트라닐레이트 100 g을 아세트산 900 ㎖에 용해한 다음 상온에서 교반하고, 여기에 상기 요딘 모노클로라이드-아세트산 용액을 서서히 첨가한 다음 24시간 동안 교반하였다. 이어 생성된 고체를 여과한 다음 메틸렌클로라이드 1000 ㎖ 및 1 N 수산화나트륨 용액 1000 ㎖을 넣고 20분 동안 교반하였다. 생성되는 메틸렌클로라이드 층을 분리한 다음 마그네슘 설페이트를 첨가하여 잔류 수분을 제거하고 농축하여 황색 고체의 목적화합물 167 g(수율: 91%)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 7.91(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.46(dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 6.62(d, 1H, J=8.7 Hz), 3.80(s, 3H).
실시예 2: 메틸 5-요도-2-( 니트로아미노 ) 벤조에이트의 제조
화학식 3
Figure 112008085664797-pat00012
상기 화학식에서 X는 I이고, R은 Me이다.
메틸 2-아미노-5-요도벤조에이트 100 g을 아세트산 1000 ㎖에 용해하고, 내부 온도 15 ℃에서 발연 질산 110 ㎖를 내부 온도 20 ℃가 넘지 않게 서서히 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 그 후 아세틱안하이드라이드 110 ㎖를 20 ℃ 이하에서 서서히 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 이어 얼음물 2 ℓ에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하고 고체를 여과하여 황색 고체의 목적화합물 104 g(수율: 90%)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.19(d, 1H, J=2.1 Hz), 8.07(dd, 1H ,J=8.7, 2.1 Hz), 7.21(d, 1H, J=8.7 Hz), 3.80(s, 3H).
실시예 3: ( 메틸 2-(((2'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸 )(니트로)아미노)-5- 요도벤조에이트 )의 제조
화학식 5
Figure 112008085664797-pat00013
상기 화학식에서 X는 I이고, R은 Me이며, R'는 CN이다.
메틸 5-요도-2-(니트로아미노)벤조에이트 100 g을 디메틸포름아미드(DMF) 600 ㎖에 용해하고 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(TEA) 47.5 ㎖을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 4'-(브로모메틸)바이페닐-2-카보니트릴 98.2 g을 첨가한 다음 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음물 1.5 ℓ에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하였다. 이어 여과된 고체를 이소프로판올 250 ㎖에 1시간 동안 상온에서 교반하고 생성된 고체를 여과하여 미황색 고체의 목적화합물 125 g을 수득하였다(수율: 79%): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.32(d, 1H, J=2.04 Hz), 8.10-8.16(m, 1H), 7.92-7.94(m, 1H), 7.74-7.80(m, 1H), 7.50-7.64(m, 6H), 7.31(d, 1H, J=8.25 Hz), 5.48-5.61(m, 1H), 5.03-5.09(m, 1H), 3.79(s, 3H).
실시예 4: ( 메틸 2-((2'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸아미노 )-5-요도-3- 니트로벤조에이트 )의 제조
화학식 6
Figure 112008085664797-pat00014
상기 화학식에서 X는 I이고, R은 Me이며, R'는 CN이다.
80% 황산 180 ㎖에 메틸-2-(((시아노바이페닐-4-일)메틸)(니트로)아미드)-5-요도벤조에이트 30 g을 용해하고 0 ℃에서 30분간 교반한다. 얼음물 300 ㎖에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. 이어 여과한 고체를 메탄올 200 ㎖에 환류하고 10 ℃로 냉각한 다음 여과하여 노란색 고체의 목적화합물 23.9 g을 수득하였다(수율: 80%): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.29(d, 1H, J=2.19 Hz), 8.18(d, 1H, J=2.19 Hz)7.92-7.94(m, 1H), 7.74-7.80(m, 1H), 7.50-7.64(m, 6H), 7.31(d, 1H, J=8.25 Hz), 5.48-5.61(m, 1H), 5.03-5.09(m, 1H), 3.79(s, 3H).
실시예 5: ( 메틸 3-아미노-2-((2'- 시아노바이페닐 -4-일) 메틸아미노 ) 벤조에이트 )의 제조
화학식 7
Figure 112008085664797-pat00015
상기 화학식에서 R은 Me이고, R'는 CN이다.
메틸 2-((2'-시아노바이페닐-4-일)메틸아미노)-5-요도-3-니트로벤조에이트 10 g을 에탄올 200 ㎖에 용해하고 상온에서 교반하면서 5% Pd/C 촉매 2 g을 첨가하 고 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 여과한 다음 농축을 하고 농축액에 에틸아세테이트 80 ㎖을 첨가하여 용해하였다. 이어 노르말 헥산(n-hexane) 160 ㎖를 첨가하고 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 노란색 고체 6.2 g을 수득하였다(수율: 90%): 1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ 7.78(m, 1H), 7.64(dt, 1H), 7.20-7.60(m, 8H), 6.80-6.95(m, 2H), 6.40(t, 1H), 4.25(d, 2 H), 3.99(bs, 2 H), 3.81(s, 3 H).
실시예 6: 메틸 5-요도-2-(니트로((2'-(1- 트리틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일) 메틸 )아미노) 벤조에이트의 제조
화학식 6
Figure 112008085664797-pat00016
상기 화학식에서 X는 I이고, R은 Me이며, R'는 트리틸-1H-테트라졸이다.
메틸 5-요도-2-(니트로아미노)벤조에이트 100 g을 디메틸포름아미드(DMF) 600 ㎖에 용해하고 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(TEA) 47.5 ㎖을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 5-(4'-(브로모메틸)바이페닐-2-일)-1-트리틸-1H-테트라졸 98.2 g을 첨가한 다음 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음물 1.5 ℓ에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하였다. 이어 여과된 고체 를 이소프로판올 250 ㎖에 1시간 동안 상온에서 교반하고 생성된 고체를 여과하여 미황색 고체의 목적화합물 200.4 g을 수득하였다(수율: 82%): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.30(d, 1H, J=2.1 Hz), 7.93(dd, 1H, J=2.01, 8.34 Hz), 7.79(m, 1H), 7.52-7.64(m, 2H), 7.45(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.28-7.34(m, 1H), 7.18(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.02-7.0(m, 3H), 6.83-6.86(m, 6H), 3.78(s, 3H).
실시예 7: ( 메틸 2-((2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일) 메틸아미노 )-5-요도-3- 니트로벤조에이트 )의 제조
화학식 7
Figure 112008085664797-pat00017
상기 화학식에서 X는 I이고, R은 Me이며, R'는 테트라졸이다.
80% 황산 180 ㎖에 메틸-2-(((시아노바이페닐-4-일)메틸)(니트로)아미드)-5-요도벤조에이트 30 g을 용해하고 0 ℃에서 30분간 교반한다. 얼음물 300 ㎖에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. 이어 여과한 고체를 메탄올 200 ㎖에 환류하고 10 ℃로 냉각한 다음 여과하여 노란색 고체의 목적화합물 12.9 g을 수득하였다(수율: 62%): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.54(bt, 1H, J=5.31 Hz), 8.30(d, 1H, J=2.19 Hz), 8.20(d, 1H, J=2.19 Hz), 7.53-7.75(m, 3H), 7.22(m, 2H, J=8.2 Hz), 7.06(d, 2H, J=8.2 Hz), 4.15(bd, 2H, J=5.3 Hz), 3.80(s, 3H).
실시예 8: ( 메틸 5- 브로모 -2-( 니트로아미노 ) 벤조에이트 )의 제조
화학식 8
Figure 112008085664797-pat00018
메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트 100 g을 아세트산 1000 ㎖에 용해하고, 내부 온도 15 ℃에서 발연 질산 110 ㎖를 내부 온도 20 ℃가 넘지 않게 서서히 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 그 후 아세틱안하이드라이드 110 ㎖를 20 ℃ 이하에서 서서히 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 이어 얼음물 2 ℓ에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하고 고체를 여과하여 미황색 고체의 목적화합물 107.2 g(수율: 90%)을 수득하였다: 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.03(d, 1H, J=2.3), 7.93(dd, 1H, J=6.2Hz), 7.38(d, 1H, J=8.5 Hz), 3.81(s, 3H).
실시예 9: ( 메틸 5- 브로모 -2-(니트로(2'-(1- 트리틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4-일)아미노) 벤조에이트 )의 제조
화학식 9
Figure 112008085664797-pat00019
메틸 5-브로모-2-(니트로아미노)벤조에이트 100 g을 디메틸포름아미드(DMF) 600 ㎖에 용해하고 실온에서 교반하면서 트리에틸아민(TEA) 47.5 ㎖을 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 5-(4'-(브로모메틸)바이페닐-2-일)-1-트리틸-1H-테트라졸 98.2 g을 첨가한 다음 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음물 1.5 ℓ에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하고 생성된 고체를 여과하였다. 이어 여과된 고체를 이소프로판올 250 ㎖에 1시간 동안 상온에서 교반하고 생성된 고체를 여과하여 황색 고체의 목적화합물 228.8 g을 수득하였다(수율: 85%): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.14(s, 1H), 7.78(dd, 2H, J=8.3 Hz), 7.54-7.62(m, 2H), 7.44(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.18-7.34(m, 12H), 7.04(d, 2H, J=8.07), 6.83-6.87(m, 6H), 5.4(bs, 1H), 4.8(bs, 1H), 3.79(s, 3H).
실시예 10: (메틸 2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일아미노)-5-브로모-3-니트로벤조에이트)의 제조
화학식 10
Figure 112008085664797-pat00020
80% 황산 180 ㎖에 (메틸 2-(2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일아미노)-5-브로모-3-니트로벤조에이트) 30 g을 용해하고 0 ℃에서 30분간 교반한다. 얼음물 300 ㎖에 반응액을 부은 다음 30분 동안 교반하여 생성된 고체를 여과하였다. 이어 여과한 고체를 메탄올 200 ㎖에 환류하고 10 ℃로 냉각한 다음 여과하여 황색 고체의 목적화합물 14.1 g을 수득하였다(수율: 70%): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.53(bt, 1H), 8.23(d, 1H, J=2.5 Hz), 8.08(d, 1H, J=2.58 Hz), 7.52-7.69(m, 4H), 7.21(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.05(d, 2H, J=8.25), 4.14(d, 2H, J=5.1 Hz), 3.79(s, 3H).
실시예 11: ( 메틸 2-(2'-(1H- 테트라졸 -5-일) 바이페닐 -4- 일아미노 )-3- 아미노벤조에이트 )의 제조
화학식 11
Figure 112008085664797-pat00021
2-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸아미노)-5-브로모-3-니트로벤조에이트 또는 메틸 2-((2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일)메틸아미노)-5-요도-3-니트로벤조에이트 10 g을 에탄올 200 ㎖에 용해하고 상온에서 교반하면서 5% Pd/C 촉매 2 g을 첨가하고 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트에 여과한 다음 농축을 하고 농축액에 에틸아세테이트 80 ㎖을 첨가하여 용해하였다. 이어 노르말 헥산(n-hexane) 160 ㎖를 첨가하고 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 노란색 고체 6.2 g을 수득하였다(수율: 65 %, 요드의 경우): 1H NMR(300 MHz, DMSO), δ 8.50(bt, 1H), 8.24 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.05(d, 1H, J=2.58 Hz), 7.48-7.75(m, 4H), 7.31(d, 2H, J=8.2 Hz), 7.12(d, 2H, J=8.25), 4.09(d, 2H, J=5.1 Hz), 3.81(s, 3H).
실시예 12: ( 메틸 3-아미노-2-(2'- 시아노바이페닐 -4- 일아미노 ) 벤조에이트 )의 제조
화학식 12
Figure 112008085664797-pat00022
메틸 2-((2'-시아노바이페닐-4-일)메틸아미노)-5-요도-3-니트로벤조에이트 10 g을 메탄올 200 ㎖에 용해하고 상온에서 교반하면서 Zn 파우더 5 g 및 암모늄 포메이트 4 g을 첨가하고 12시간 동안 환류하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고 농축한 다음 농축액에 에틸아세테이트 80 ㎖을 첨가하여 용해시킨 후 노르말 헥산(n-hexane) 160 ㎖를 첨가하였다. 이어 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 노란색 고체 5.02 g(요드의 경우)을 수득하였다(수율: 80%): 1H NMR(300 MHz, CDCl3), δ 7.78(m, 1H), 7.64(dt, 1H), 7.20-7.60(m, 8H), 6.80-6.95(m, 2H), 6.40(t, 1H), 4.25(d, 2H), 3.99(bs, 2H), 3.81(s, 3H).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조방법:
    (a) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 파라 위치를 블록킹 하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 니트로기를 도입시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계;
    (c) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하는 단계;
    (d) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물에 산을 첨가하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하는 단계; 및
    (e) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계.
    화학식 1
    Figure 112008085664797-pat00023
    화학식 2
    Figure 112008085664797-pat00024
    화학식 3
    Figure 112008085664797-pat00025
    화학식 4
    Figure 112008085664797-pat00026
    화학식 5
    Figure 112008085664797-pat00027
    화학식 6
    Figure 112008085664797-pat00028
    화학식 7
    Figure 112008085664797-pat00029
    상기 화학식에서 R은 수소 또는 알킬기이고; R'는 시아노, 테트라졸일, 카르복실, 트리플루오로메탄설포닉 아미드, 포스포릭 액시드, 설포닉 액시드 또는 C1-C4 알콕시카르보닐이고, 이는 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬기 또는 아실기로 보호화될 수 있으며; X 및 X'는 서로 독립적으로 할로겐 또는 할로겐 유도체이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 C1-C4의 알킬기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R'은 시아노, 테트라졸 또는 트리틸 테트라졸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 X 및 X'은 서로 독립적으로 플루오로, 염소, 브롬, 요오드, 트리플루오로메탄설포네이트, 퍼플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 클로로포름, 파라디클로로벤젠, 브로모포름, n-프로필 브로마이드, 요오도포름, 메틸 요오다이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 X 및 X'은 서로 독립적으로 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 염기의 존재 하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피 리딘, 1-메틸이미다졸, 이미다졸 또는 3급 C1-C5 알킬아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (d)의 산은 강산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (e)는 알코올의 존재 하에서 촉매적으로 환원시켜 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 촉매는 Ru, Re, Pd, Pt, Cu, Co, Mo, Ni, Rh 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 금속 촉매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 촉매는 Pd 촉매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 탈할로겐화 과정이 동시에 발생되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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