TWI750181B - 製造雜環化合物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於製造式(I)化合物的方法，
其中R1、A、X和Z如後述定義，其係使式(II)化合物
或其鹽類在非極性脂族或芳族溶劑中與2-氯-5-氯甲基吡啶反應，較佳係在存有相轉移催化劑下。
Description
本發明係關於製造已知具式I之雜環化合物的新穎方法。
已知藉由烷基化未取代之環員原子，可製造不飽和雜環化合物，其尤其可在醇(EP 0 259 738)或僅部分水混溶醇(及EP1 252 159)中進行。
EP 1024140描述式(II)化合物
在存有質子溶劑下，與2-氯-5-氯甲基吡啶反應。
提及質子溶劑特別包括醇。亦提及添加相轉移催化劑，例如四丁基溴化銨。然EP 1024140所述實施例2(第5頁)僅能達成理論產量的72%，此對大型工業規模製程而言太低。
依此在所有情況下達成的產率總不令人滿意。故隨後需純化產物來獲得足夠純度，是以非常昂貴。
因此，亟需改善方法，其可以工業易行方式製造預定式I產物，但產率更高。
本發明的一態樣係關於製造式(I)化合物的方法，
其中R1代表氫原子或烷基基團，較佳為C1-C4-烷基基團，A代表伸乙基基團，其可由烷基取代，較佳為C1-C4-烷基，或係伸丙基基團，其可由烷基取代，較佳為C1-C4-烷基，X代表氧或硫原子或基團
其中R3代表氫原子或烷基基團，較佳為C1-C4-烷基基團，及Z描述選擇性取代之5或6員雜環基團，其包含選自氧、硫和氮原子的至少二雜原子，或選擇性取代之3-或4-吡啶基基團， 其特徵在於，式(II)化合物
或其式(IIa)鹽類
其中A與X定義如上，視相對離子(Mn+)而定，n可為一或二，Mn+代表銨(n=1)、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬陽離子(n=2)，在非極性脂族或芳族有機溶劑中且在存有相轉移催化劑下，較佳為銨鹽，更佳為四級銨鹽，與2-氯-5-氯甲基吡啶反應。
一較佳具體實例係關於根據本發明之方法，其中相轉移催化劑係具下式之銨鹽，
其中R4、R5、R6代表氫或C1-C12-烷基基團或-芐基或-烷基芐基，較佳為C1-C12-烷基基團(為避免疑慮，(-NR4R5R6)+中的-N係甲基基團的熟知簡寫，(-NR4R5R6)+係(Me-NR4R5R6)+的簡寫)，陰離子-代表OH、氯離子、溴離子、碘離子或氰離子；或
其中R4、R5、R6代表氫或C1-C12-烷基基團或-芐基或-烷基芐基(較佳為C1-C12-烷基基團)，R7代表C1-C12-烷基基團或-芐基或-烷基芐基，較佳為C1-C12-烷基基團，陰離子-代表OH、氯離子、溴離子、碘離子或氰離子，較佳為氯離子。
一較佳具體實例係關於根據本發明之方法，其中有機可溶四級銨鹽係Aliquat 336(甲基三正辛基氯化銨)。
一較佳具體實例係關於根據本發明之方法，其中溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、其混合物、或己烷、環己烷、甲基環己烷和其混合物。
一較佳具體實例係關於根據本發明之方法，其中溶劑係甲苯。
一較佳具體實例係關於根據本發明之方法，其中M+係Na+離子。
一較佳具體實例係關於根據本發明之方法，其中式(I)化合物係式(Ia)化合物，
其特徵在於，式(IIb)化合物
在存有鹼下，較佳為NaOH，或其式(IIc)鹽類
其中視相對離子(Mn+)而定，n為一或二，Mn+係銨(n=1)、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬陽離子(n=2)，較佳係Na+離子，並在存有所述相轉移催化劑下，與2-氯-5-氯甲基吡啶反應。
熟諳此技術者將明白所述所有具體實例可互相結合，但當理解與物理定律相反的組合將排除在外。
現已驚人地發現，正是使用如脂族或芳族烴等非極性溶劑及使用適合相轉移催化劑而獲得顯著較佳的產率。
式(I)化合物
其中R1代表氫原子或烷基基團，較佳為C1-C4-烷基基團，A代表伸乙基基團，其可由烷基取代，較佳為C1-C4-烷基，或係伸丙基基團，其可由烷基取代，較佳為C1-C4-烷基，X代表氧或硫原子或基團
其中R3代表氫原子或烷基基團，較佳為C1-C4-烷基基團，及Z描述選擇性取代之5或6員雜環基團，其包含選自氧、硫和氮原子的至少二雜原子，或選擇性取代之3-或4-吡啶基基團，其係當式(II)化合物
或式(IIa)化合物的銨、鹼金屬或鹼土金屬鹽
其中視相對離子(Mn+)而定，n可為一或二，Mn+可為銨(n=1)、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬陽離子(n=2)，及A與X定義如上，在存有有機可溶相轉移催化劑下，與具式(III)之2-氯-5-氯甲基吡啶反應而得。
驚人地，根據本發明之方法，可以簡單方式製造上述化合物，即更少的處理步驟及實質更佳的產率。
在一較佳具體實例中，式(I)、(II)和(IIa)的變項(若式中出現)如下：R1較佳代表氫或C1-C3-烷基基團，更佳為氫；A較佳代表伸乙基或伸丙基基團，其各自可由C1-C3-烷基取代，更佳為伸乙基基團；X較佳代表氧或硫原子或基團
更佳為氧原子或基團
Z較佳代表鹵化5或6員雜環基團，其包含選自氧、硫和氮所組成群組的兩個雜原子，或鹵化3-或4-吡啶基基團，更佳為鹵化噻唑基或3-吡啶基基團，再佳為2-氯-吡啶-5-基。
一極佳具體實例係針對製造式(Ia)化合物的方法，
其係使式(IIb)化合物
與無機鹼反應而得，並且在存有非極性脂族或芳族有機溶劑下，較佳為芳族烴，例如甲苯或二甲苯，隨後與2-氯-5-氯甲基吡啶反應，更佳地，反應係在存有相轉移催化劑下進行，或其係使式(IIc)化合物反應而得，
其中視相對離子(Mn+)而定，n為1或二，Mn+係銨(n=1)、鹼金屬(n=1)或鹼土金屬陽離子(n=2)，較佳為Na+離子。
較佳無機鹼為含銨鹼或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物水溶液；更佳為NaOH。
可用溶劑包括所有非極性脂族或芳族溶劑或其混合物。
所用芳族溶劑例如包括：- 苯、甲苯或二甲苯或其混合物；- 己烷、環己烷、甲基環己烷或其混合物；- 及脂族與芳族溶劑混合物。
更佳為甲苯。
為改善轉化率和產率，另使用相轉移催化劑，例如：
其中R4、R5、R6代表氫或C1-C12-烷基基團或-芐基或-烷基芐基(甲基-N(R4、R5、R6)+陰離子-)，或
其中R4、R5、R6代表氫或C1-C12-烷基基團或-芐基或-烷基芐基，R7代表C1-C12-烷基基團或-芐基或-烷基芐基，較佳為C1-C12-烷基基 團，陰離子-代表OH、氯離子、溴離子、碘離子或氰離子，更佳為氯離子。
特佳相轉移催化劑為有機可溶四級銨鹽，更佳為C1-C12-烷基四級銨鹵鹽，再佳為C1-C12-烷基氯化銨鹽，例如Aliquat 336(甲基三正辛基氯化銨)。
當存有水時，方法係在6至14的pH範圍進行。較佳地，範圍為pH 10至pH 13。
反應可在10℃至130℃的溫度下進行，例如15℃至130℃，且視情況可在真空或壓力下。較佳為40℃至80℃。
有利地，反應係在大氣壓下進行，但亦可在減壓或升壓下作業。
實際進行方法涉及如使1莫耳的2-氯-5-氯甲基吡啶與0.95至3莫耳的式(II)化合物反應，較佳為1.0至約2.5莫耳，且在溶劑中，例如甲苯，較佳為存有催化劑，例如甲基三辛基氯化銨(Aliquat 336)。
當水用於兩相系統時，方法較佳係在pH 8-13下操作。
反應時間為0.1至12小時，較佳為1至5小時。
一旦反應完成，即可在低於反應溫度下簡單冷卻，藉以分離產物，例如至10℃或以下，例如-10℃至10℃、0℃至10℃，或低於10℃，例如0℃至9℃，及過濾。
或可先分離相。有機相分離可在50℃至120℃下施行，較佳為40℃至80℃。混合物接著依上述冷卻，並分離沉澱活性物質、洗滌及選擇性再結晶。
式(I)化合物例如適合用作殺蟲劑(EP A2 0235 752、 EP A2 0259 738)。
以下實施例說明本發明標的，且不以此為限。
先將0.501莫耳的CCMP(2-氯-5-氯甲基吡啶)和5克的Aiquat 336(甲基三正辛基氯化銨)一起裝入260克甲苯並加熱達70℃。經過1小時後，計量加入250克、濃度29.8%的2-氰基亞氨基四氫噻唑鈉鹽水溶液(0.5莫耳)。接著繼續攪拌，直到氰基亞氨基四氫噻唑完全轉化。然後使批料冷卻至10℃及過濾。
所得固體接著各用70克冷卻至10℃的部分甲苯洗滌兩次。在真空下乾燥後，可得119克、純度98.5%的活性物質(理論值的92.5%，熔點(smp)為136-137℃)。
先將12莫耳的CCMP(2-氯-5-氯甲基吡啶)和71克的Aiquat 336(甲基三正辛基氯化銨)一起裝入1207克甲苯並加熱達60℃。經過2小時後，計量加入11.6莫耳、濃度29.8%的2-氰基亞氨基四氫噻唑鈉鹽水溶液。接著繼續攪拌，直到氰基亞氨基四氫噻唑完全轉化。然後使批料冷卻至10℃及過濾。
所得固體接著用1600克冷卻至10℃的甲苯和2000克的水洗滌一次。在真空下乾燥後，可得2820克、純度99.8%的活性物質(理論值的95%)。
先將0.501莫耳的CCMP(2-氯-5-氯甲基吡啶)和5克的Aiquat 336(甲基三正辛基氯化銨)一起裝入260克的1-丁醇並加熱達70℃。經過1小時後，計量加入250克、濃度29.8%的2-氰基亞氨基四氫噻唑鈉鹽水溶液(0.5莫耳)。接著繼續攪拌，直到氰基亞氨基四氫噻唑完全轉化。然後使批料冷卻至10℃及過濾。
所得固體接著各用70克冷卻至10℃的部分1-丁醇/甲苯(1：1混合物)洗滌兩次。在真空下乾燥後，可得88.1克、純度97.8%的活性物質(理論值的68.2%)。
使0.615莫耳的碳酸鉀和0.3莫耳的2-氰基亞氨基四氫噻唑懸浮於100毫升正丁醇，並在60℃下攪拌1小時。經過2小時後，在70℃下，加入0.315莫耳、懸浮於100毫升正丁醇的2-氯-5-氯甲基吡啶/2-氯-5-甲基吡啶(CCMP/CMP，混合物中有23%CCMP)，並在72℃下攪拌2小時。冷卻至65℃後，再加入400克的水，及分離相。接著在50℃下攪拌有機相3小時，然後在5℃下攪拌18小時。過濾沉澱產物及乾燥；可得59.6克(理論值的78%)。
使0.3莫耳的2-氰基亞氨基四氫噻唑和4.2克的四丁基溴化銨懸浮於300毫升水中並加熱達70℃。然後加入0.315莫耳的CMP/CCMP混合物。利用NaOH，使反應混合物的pH持續保持在8至8.5。在60℃下反應2小時後，在此溫度下進行相分離，用150毫升丁醇稀釋有機相及攪拌。經過3小時後，使混合物冷卻至3℃，吸出沉澱產物；如此可得58.5克(理論值的76%)。
Claims (6)
- 一種製造式(I)化合物的方法，
- 如請求項1之方法，其中該相轉移催化劑係一具下式之銨鹽，
- 如請求項1或2之方法，其中該有機可溶四級銨鹽係Aliquat 336(甲基三正辛基氯化銨)。
- 如請求項1之方法，其中該溶劑係甲苯。
- 如請求項1之方法，其中該M+係Na+離子。
- 一種製造如請求項1之式(I)化合物的方法，其中該式(I)化合物係式(Ia)化合物，
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