CN114466841A - 制备四唑啉酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
制备式(3)所示化合物的方法，包括下列步骤：a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物反应而得到化合物(2)，其中化合物(2)为式(2)所示化合物或其盐，b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，其中R1表示烃残基并且其中在步骤a)中使用溶剂体系A且在步骤b)中使用溶剂体系B，其中溶剂体系A和B均包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分并且其中步骤a)和b)在不分离在步骤a)中得到的化合物(2)下进行。
Description
本发明涉及制备式(3)所示化合物的方法：
化合物(3)是例如用于合成农药的重要中间体，正如例如由WO 2013/162072已知的那样。
持续需要实施起来容易且经济并以高产率和高纯度生产化合物(3)的其制造方法。
JP 2016-113426公开了一种通过首先使异氰酸酯化合物(1)与叠氮化钠在DMF中在三氯化铝存在下反应成4-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]-1H-四唑-5-酮(2)，在第二步中使后者在丙酮中在碱存在下甲基化成1-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]-4-甲基四唑-5-酮(3)而生产1-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]-4-甲基四唑-5-酮的两步法。
本发明的目的是要提供一种以高产率和高纯度制备化合物(3)的经济方法。
在本文中将式(1)所示化合物表示为“化合物(1)”。相应地表示其他式所示化合物。
现已发现该目的可以由制备式(3)所示化合物的方法实现：
该方法包括下列步骤：
a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物反应而得到化合物(2)，其中化合物(2)为式(2)所示化合物或其盐：
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，其中R1表示烃残基并且其中在步骤a)中使用溶剂体系A且在步骤b)中使用溶剂体系B，其中溶剂体系A和B均包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分。
烷基残基R1的性质对于进行该反应通常并不重要。例如，R1可以是C1-C10残基或C1-C6残基。在一个实施方案中，R1选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基。优选R1是C1-C6烷基。更优选R1选自甲基或乙基。尤其优选R1是甲基。
在一个实施方案中，R1是不同于甲基的烃残基。例如，R1可以是C2-C10残基或C2-C6残基。在一个实施方案中，R1选自C2-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基。优选R1是C2-C6烷基。在一个实施方案中，R1是乙基。
当在本文中提到化合物(2)时，这应涉及化合物(2)的质子化和去质子化形式，除非另有规定。
化合物(2)的去质子化形式由式(2b)表示，其中M+是阳离子，通常是金属阳离子如钠或钾。优选M+是Na+。
合适的叠氮化合物例如是叠氮盐或有机叠氮化合物。与不同于铵、碱金属或碱土金属的金属的叠氮盐通常是不太优选的。优选的叠氮盐是铵的叠氮盐，碱金属的叠氮盐，如叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾。叠氮化铵尤其可以是叠氮化季铵盐，如叠氮化四烷基铵。叠氮化四烷基铵的实例是叠氮化四甲基铵、叠氮化四乙基铵和叠氮化四丁基铵。优选的有机叠氮化物包括甲硅烷基叠氮化物，如三烷基甲硅烷基叠氮化物，例如三甲基甲硅烷基叠氮化物。
优选所述叠氮化合物选自叠氮化钠、叠氮化钾和甲硅烷基叠氮化物。可能的是该类叠氮化合物并不总是与化合物(1)直接反应，而是仅间接反应，例如经由通过路易斯酸的中间体衍生或活化。在叠氮化合物仅间接与化合物(1)反应的情况下，这仍应被认为是该类叠氮化合物与化合物(1)的反应。
所述叠氮化合物相对于化合物(1)通常以0.9-3.0摩尔当量的量用于步骤a)中。优选所述叠氮化合物以1.0-1.5摩尔当量，更优选1.0-1.1摩尔当量，甚至更优选1.03-1.08摩尔当量的量使用，在每种情况下相对于化合物(1)。
在一个实施方案中，步骤a)在路易斯酸存在下进行。
路易斯酸是一种含有能够接受来自路易斯碱的电子对而形成路易斯加合物的空轨道的化学物种。
路易斯酸在本发明的意义上例如包括氯化铝和式(4)所示甲硅烷基化合物：
其中R2、R3和R4独立地是烃残基并且X例如选自Cl、Br或叠氮基。
在一个实施方案中，所述路易斯酸选自氯化铝和式(4)所示甲硅烷基化合物：
其中R2、R3和R4独立地是烃残基并且X选自Cl、Br或叠氮基。
在一个优选实施方案中，所述路易斯酸是式(4)的甲硅烷基化合物。残基R2、R3和R4例如可以独立地是芳基、烷基、芳烷基残基。优选R2、R3和R4是烷基残基，更优选C1-C4烷基。尤其优选R2、R3和R4是甲基或乙基。特别优选R2、R3和R4是甲基。
甲硅烷基化合物(4)的优选实例是三甲基甲硅烷基氯和三甲基甲硅烷基叠氮化物。
在一个优选实施方案中，步骤a)在叠氮盐，例如碱金属叠氮盐存在下并且在催化量的甲硅烷基化合物(4)存在下进行。假定叠氮盐和甲硅烷基卤形成甲硅烷基叠氮化物，后者是与化合物(1)中的异氰酸酯基团发生环加成反应的物种。
式(4)的甲硅烷基衍生物通常相对于化合物(1)以0.005-1.0摩尔当量的量存在于反应混合物中。优选式(4)的甲硅烷基衍生物相对于化合物(1)以0.005-0.1摩尔当量，更优选0.01-0.05，甚至更优选0.01-0.025摩尔当量的量存在于反应混合物中。
使用甲硅烷基衍生物(4)允许一种制备化合物(2)的有效且安全的方法。具体而言，该类甲硅烷基衍生物更易处理并且比其他路易斯酸如氯化铝危险要小。该催化使用也避免了使用大量过量的昂贵试剂。
在不太优选的实施方案中，所述路易斯酸是氯化铝。氯化铝已证明难以处理和投料，因为它是固体并且非常吸湿。将氯化铝加入偶极质子性溶剂如DMF中还导致强放热反应，这导致显著产生热。此外，氯化铝产生显著量的固体副产物，后者可能在后处理过程中引起问题并且通常难以过滤。
在将氯化铝用作路易斯酸的情况下，它通常相对于化合物(1)以0.01-1.0摩尔当量的量存在于反应混合物中。优选氯化铝相对于化合物(1)以0.01-0.5摩尔当量，更优选0.05-0.25摩尔当量，甚至更优选0.05-0.15摩尔当量的量存在于反应混合物中。
根据本发明，在步骤a)中的溶剂体系A和在步骤b)中的溶剂体系B包含偶极非质子溶剂作为主组分。溶剂体系A应指在化合物(1)开始投料时或者在不是连续加入化合物(1)的情况下，在环加成反应开始时存在的溶剂体系。溶剂体系B应指在甲基化剂开始投料时或者在不是连续加入甲基化剂的情况下，在甲基化反应开始时存在的溶剂体系。
术语“主组分”应指所述溶剂体系不以更大量包含任何其他溶剂。在以相同量包含两种或更多种溶剂的情况下，应将它们全部看作主组分。不认为化合物(1)、(2)和(3)以及任何甲基化剂是溶剂。
在本发明的意义上，偶极非质子溶剂是相对介电常数(也称为“介电常数”)为25或更大且可观永久偶极矩为3德拜或更大的溶剂，它们不能贡献适当不稳定的氢原子而形成强氢键。
在本发明的意义上，可能发生酮-烯醇互变异构化的酮如丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮，酯如乙酸乙酯和内酯如γ-丁内酯被认为是质子性溶剂。
适合步骤a)和b)二者的偶极非质子溶剂的实例是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-丁基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷酰胺、二甲亚砜、二甲基亚丙基脲、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、4-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮及其组合。
对步骤a)和步骤b)二者优选的偶极非质子溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其组合。二甲基甲酰胺在步骤a)和b)中是尤其优选的。
步骤a)的进行通常应使得溶剂体系A、叠氮化合物、化合物(1)和任选路易斯酸在反应器中混合并在搅拌下于升高的温度下反应。
溶剂体系A包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分。
优选向反应器中加入溶剂体系A、叠氮化合物和任选路易斯酸。所述混合物通常包含50-1000g偶极非质子溶剂/摩尔化合物(1)。然后在搅拌下于升高的温度下向该混合物中加入化合物(1)。化合物(1)的投料时间通常为0.25-15小时，优选0.5-10小时，更优选1-5小时，甚至更优选1-3小时。
化合物(1)通常作为未溶解的纯化合物加入。在化合物(1)的加料完成之后，可能有益的是在升高的温度下搅拌该混合物一段时间(通常几个小时)。
步骤a)的典型反应温度为50-150℃，优选60-130℃，更优选70-120℃，特别是80-110℃。
当在本文中提到化合物(2)时，这应指化合物(2)的质子化和去质子化形式，除非另有规定。
在化合物(1)向反应混合物中投料完成之后，通常使该混合物在反应条件下反应额外0.5-15小时，优选1-7小时，更优选2-5小时，甚至更优选3-4小时。投料后反应条件可以与投料过程中的反应相同或者可以在如上所定义的范围内变化。
在环加成反应完成之后，可取的是破坏任何残留叠氮基。这例如可以通过加入亚硝酸盐如亚硝酸钠并调节酸性pH而进行。例如，可以以0.01-1.5mol，优选0.05-1.0mol，更优选0.05-0.5mol，更优选0.05-0.3mol亚硝酸盐/mol最初使用的叠氮化物的量加入亚硝酸盐。
由于酸性pH的调节，形成中性未去质子化形式的化合物(2)。
为了将质子化形式的化合物(2)维持在溶液中，可以在反应混合物的酸化之前、之中或之后加入能够溶解质子化化合物(2)的溶剂，如Solvesso或甲苯，然后相分离。
在一个优选实施方案中，在不分离在步骤a)中得到的化合物(2)下进行步骤a)和b)。
“不分离”就此而言应指不将化合物(2)后处理成固体产物。
在一个优选实施方案中，不将化合物(2)后处理成基于该固体产物含有小于50重量％的水或溶剂的固体产物。
为了随后甲基化化合物(2)，有利的是化合物(2)至少部分以其去质子化形式(2b)存在。
在一个实施方案中，然后用具有碱性pH的含水溶剂，优选水，例如使用氢氧化物水溶液萃取该有机相，然后相分离。如此得到的水相含有化合物(2b)和溶剂体系A的一部分偶极非质子溶剂。
根据本发明，化合物(2)的甲基化反应在包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分的溶剂体系B中进行。对溶剂体系B尤其优选的溶剂是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其组合。尤其优选二甲基甲酰胺。
在化合物(2b)含于由上述含水萃取得到的水相中的情况下，可能需要加入偶极非质子溶剂和/或除去水，例如通过蒸馏方法除去水。
在溶剂体系B中使用偶极非质子溶剂惊人地证明对于改进产率和纯度，尤其是甲基化反应的区域选择性是有益的，从而得到低少量的甲氧基四唑类或在四唑环的其他位置，例如2位甲基化的甲基化产物。
步骤b)的进行通常应使得化合物(2b)以溶解在包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分的溶剂体系B中的形式提供。向该溶液中加入甲基化剂。优选在0.1-15小时，优选1-6小时，更优选2-5小时的持续时间内加入所述甲基化剂。
通常在步骤b)中每摩尔化合物(2)使用500-2000g偶极非质子溶剂。优选在步骤b)中每摩尔化合物(2)使用700-1500g，更优选800-1100g偶极非质子溶剂。
虽然溶剂体系B包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分，但它可以包含0-40重量％(基于溶剂体系B)的水。在一个实施方案中，溶剂体系B包含25-35重量％(基于溶剂体系B)的水。在另一实施方案中，溶剂体系B包含0-10重量％(基于溶剂体系B)的水。
在一个实施方案中，溶剂体系A和溶剂体系B包含相同的偶极非质子溶剂或相同偶极非质子溶剂的混合物作为主组分。
在一个实施方案中，溶剂体系A和溶剂体系B包含相同的偶极非质子溶剂或相同偶极非质子溶剂的混合物作为主组分。
在一个实施方案中，溶剂体系A和B中所包含的各偶极非质子溶剂的重量含量相对于溶剂体系相差不超过10重量％。
在一个实施方案中，溶剂体系A和溶剂体系B就溶剂体系A和B中所含偶极非质子溶剂而言是相同的。
通过使用类似或相同的溶剂体系A和B，促进在步骤b)中直接使用步骤a)的反应产物而不必分离化合物(2)。
在整个甲基化反应过程中，通常将反应混合物的温度维持为-20℃至70℃，优选-5℃至25℃，更优选10-22℃。
优选将该反应混合物的pH维持为3-14，优选5-11，更优选6.5-9，甚至更优选6.5-8.5。通常将碱连续加入该反应混合物中以将pH维持在更恒定的水平。这里所用碱的性质原则上并不重要。合适的碱包括有机碱(如三甲胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、卢剔啶、可力丁、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯)，碱金属碳酸盐(如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)，碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯)，碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁或氢氧化钙)，碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾)或烷基醇盐(如叔丁醇钠、叔丁醇钾)。优选碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾。最优选氢氧化钠和氢氧化钾。特别优选氢氧化钠。十分惊人的是已经证明当将碱金属氢氧化物如氢氧化钠用作碱时，可以提高该甲基化的区域选择性。
尤其已经证明在步骤b)中有益的是使用碱金属氢氧化物作为碱并且以DMF作为该溶剂或溶剂体系B的主组分。
优选的甲基化剂是甲基卤(如氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷)，三氟甲磺酸甲酯，磺酸二甲酯，甲基硫酸酯或芳基硫酸酯(如对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯)。优选将硫酸二甲酯用作甲基化剂。
在步骤b)中相对于化合物(2)通常使用0.9-3.0摩尔当量甲基化剂。优选在步骤b)中相对于化合物(2)使用1.0-2.0摩尔当量，更优选1.1-1.6摩尔当量甲基化剂。
在甲基化剂的投料完成之后，在一个实施方案中使反应混合物在反应条件下通常反应至多15小时，优选至多5小时，更优选至多2小时。投料后反应条件可以与该甲基化剂投料过程中的反应相同或者可以在如上所定义的范围内变化。
在优选实施方案中，在完成甲基化反应之后分解任何残留的甲基化剂。这通常通过加入合适的碱进行。适合破坏该类甲基化剂的典型碱包括有机胺、链烷醇胺(例如乙醇胺)、氢氧化物盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯)和碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)。优选的碱是氢氧化钠和氢氧化钾。优选该碱以液体形式，例如作为水溶液施加。
在优选实施方案中，在如上所述化合物(2b)的含水萃取—适用的话—以及过量甲基化剂的分解过程中使用相同的碱。
为了后处理化合物(3)，例如可以沉淀和过滤步骤b)中的甲基化反应产物。化合物(3)的沉淀例如可以通过冷却反应混合物和/或加入水或化合物(3)在其中不溶或者仅仅难溶的其他溶剂来促进。
尤其在化合物(3)的沉淀已经通过加入水来支持的情况下，化合物(3)的过滤沉淀可以含有显著量的水、水溶性杂质和/或来自溶剂体系B的其他溶剂。
在一个实施方案中，化合物(3)的过滤沉淀通过真空除去包括水在内的剩余溶剂而干燥。如此得到的固体化合物(3)可以基本不含溶剂并且可以用于进一步合成。然而，可能的是如此得到的产物可能含有水溶性杂质。
在一个实施方案中，用能够溶解化合物(3)并且不与水溶混的溶剂，如未被取代或取代的脂族或芳族烃类或其混合物，例如C6-C8脂族烃类，如己烷、庚烷和辛烷及其异构体，环己烷，Solvesso，甲苯，乙苯，氯苯或二甲苯处理化合物(3)的过滤沉淀。由此得到化合物(3)在所述溶剂，优选芳族烃类如甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯中的溶液。最优选的溶剂是二甲苯。取决于产物的在先处理，可能形成含有任何水和水溶性杂质的水相。然后对水相和溶剂相进行相分离。所述相分离在一个实施方案中可以取决于所用溶剂的沸点在升高的温度下进行。如此可以以非常高的纯度得到化合物(3)。
在沉淀和过滤的化合物(3)用能够溶解化合物(3)并且不与水溶混的溶剂，优选芳族烃类如甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯处理的情况下，可以将如此得到的化合物(3)的溶液用于其他合成步骤中。
在一个实施方案中，化合物(3)在所述溶剂，优选二甲苯中的溶液通过蒸馏除去所述溶剂，优选二甲苯而进一步浓缩。在一个实施方案中，降低所述溶剂，优选二甲苯的含量，直到得到溶剂，优选二甲苯含量为20-60重量％的固体产物。优选该溶剂，优选二甲苯含量为30-55重量％。如此得到的含有化合物(3)和溶剂，优选二甲苯的固体产物随后可以用于其他合成步骤中。
在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：
a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物在一种包括下列子步骤的方法中反应而得到化合物(2)：
a1)提供一种所述叠氮化合物和任选路易斯酸在溶剂体系A中的混合物，
a2)加入化合物(1)，
a3)任选破坏过量的叠氮化合物，
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，包括下列子步骤：
b1)提供在步骤a)中得到的化合物(2)在溶剂体系B中的溶液，
b2)加入甲基化剂，
b3)任选破坏过量的甲基化剂，
b4)后处理化合物(3)。
在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：
a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物在一种包括下列子步骤的方法中反应而得到化合物(2)：
a1)提供一种所述叠氮化合物和任选路易斯酸在溶剂体系A中的混合物，
a2)加入化合物(1)，
a3)任选破坏过量的叠氮化合物，
a4)任选使用具有碱性pH的含水溶剂萃取在在先子步骤中得到的化合物(2)，
a5)任选加入其他偶极非质子溶剂和/或从在步骤a4)中得到的混合物中除去水，例如通过蒸馏方法除去水，使得偶极非质子溶剂是待用于接下来的甲基化反应的所述溶剂混合物(溶剂体系B)的主组分，
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，包括下列子步骤：
b1)提供在步骤a)中得到的化合物2在溶剂体系B中的溶液，
b2)加入甲基化剂，
b3)任选破坏过量的甲基化剂，
b4)后处理化合物(3)。
在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：
a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物在一种包括下列子步骤的方法中反应而得到化合物(2)：
a1)提供所述叠氮化合物和任选路易斯酸在溶剂体系A中的混合物，
a2)加入化合物(1)，
a3)任选破坏过量的叠氮化合物，
a4)任选使用具有碱性pH的含水溶剂萃取在在先子步骤中得到的化合物(2)，
a5)任选加入其他偶极非质子溶剂和/或从在步骤a4)中得到的混合物中除去水，例如通过蒸馏方法除去水，使得偶极非质子溶剂是待用于接下来的甲基化反应的所述溶剂混合物(溶剂体系B)的主组分，
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，包括下列子步骤：
b1)提供在步骤a)中得到的化合物2在溶剂体系B中的溶液，
b2)加入甲基化剂，
b3)任选破坏过量的甲基化剂，
b4)通过沉淀化合物(3)，然后过滤而后处理化合物(3)，
B5)任选用非极性溶剂，优选二甲苯处理来自步骤b4)的沉淀，分离任何存在的水相并除去一部分或全部的所述非极性溶剂。
在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：
a)使叠氮化合物在一种包含下列子步骤的方法中与式(1)所示化合物反应而得到化合物(2)：
a1)提供所述叠氮化合物和任选路易斯酸在溶剂体系A中的混合物，
a2)加入化合物(1)，
a3)破坏过量的叠氮化合物，
a4)使用具有碱性pH的含水溶剂萃取在在先子步骤中得到的化合物(2)，
a5)加入其他偶极非质子溶剂和/或从在步骤a4)中得到的混合物中除去水，例如通过蒸馏方法除去水，使得偶极非质子溶剂是待用于接下来的甲基化反应的所述溶剂混合物(溶剂体系B)的主组分，
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，包括下列子步骤：
b1)提供在步骤a)中得到的化合物2在溶剂体系B中的溶液，
b2)加入甲基化剂，
b3)破坏过量的甲基化剂，
b4)通过沉淀化合物(3)，然后过滤而后处理化合物(3)，
B5)任选用非极性溶剂，优选二甲苯处理来自步骤b4)的沉淀，分离任何存在的水相并除去一部分或全部的所述非极性溶剂。
在一个实施方案中，本发明方法包括下列步骤：
a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物在一种包括下列子步骤的方法中反应而得到化合物(2)：
a1)提供所述叠氮化合物和任选路易斯酸在溶剂体系A中的混合物，
a2)加入化合物(1)，
a3)破坏过量的叠氮化合物，
a4)使用具有碱性pH的含水溶剂萃取在在先子步骤中得到的化合物(2)，
a5)加入其他偶极非质子溶剂和/或从在步骤a4)中得到的混合物中除去水，例如通过蒸馏方法除去水，使得偶极非质子溶剂是待用于接下来的甲基化反应的所述溶剂混合物(溶剂体系B)的主组分，
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，包括下列子步骤：
b1)提供在步骤a)中得到的化合物2在溶剂体系B中的溶液，
b2)加入甲基化剂，
b3)破坏过量的甲基化剂，
b4)通过沉淀化合物(3)，然后过滤而后处理化合物(3)，
B5)用非极性溶剂，优选二甲苯处理来自步骤b4)的沉淀，分离任何存在的水相并除去一部分或全部的所述非极性溶剂。
本发明方法实施起来容易且经济。它们仅要求少数的试剂且对设备的要求最低并且是环境友好的。
本发明方法可以在步骤a)之后不分离化合物(2)而进行，由此允许非常有效地合成化合物(3)。
本发明方法允许以高产率和高纯度制造化合物(3)。尤其可以在低含量的不希望的其他位置异构体如化合物(5a)和(5b)下得到高含量的式(3)所示异构体。
实施例
实施例1：经由未分离的中间体化合物(2)制备化合物(3)
在搅拌反应器中在25℃下预先加入119.4g(1.82mol)叠氮化钠(99.0％)，然后是317.1g DMF。然后加入4.7g(0.043mol)氯代三甲基硅烷(99.0％)。将该悬浮液加热至90℃并在90℃下搅拌30分钟。然后在90℃下在2小时内投料310.0g(1.73mol)1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯(化合物(1))(99.0％)。然后将该悬浮液在90℃下再搅拌4小时。在第二反应器中在25℃下预先加入29.9g(0.17mol)40％NaNO2水溶液、109.7g水和417.9g甲苯并转移来自第一反应器的反应器内容物。为了分解残留的叠氮化钠，在70分钟内均匀投料350.8g HCl(20％)，保持温度为45℃。然后加入835.8g额外甲苯。然后在45℃下加入103.0g(0.13mol)12％氨磺酸水溶液。在45℃下分离各相。然后在45℃下用706.3g(1.77mol)10％NaOH水溶液萃取有机相。在萃取过程中将pH保持为11。然后在45℃下分离各相。在通过加入3.6g HCl(20％)将水相的pH调节至8之后，得到1-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]四唑-5-醇钠(化合物(2b))含量为32.1％的1271.9g水相。
将1263g(1.68mol)该水相转移至装备有分馏柱的搅拌反应器中。加入1319g DMF并蒸除585g DMF/水混合物(内部温度达53℃/35毫巴)。在将剩余反应混合物冷却至17℃之后，在3小时内投料299g(2.35mol)硫酸二甲酯(99％)。用NaOH(25％水溶液)将反应混合物的pH保持为7-8。在投料完成之后，使该混合物在18℃下后反应30分钟。然后将该混合物转移到另一搅拌反应器中。加入134g氢氧化钠(25％水溶液)，将该混合物加热至50℃并保持3小时以分解过量的硫酸二甲酯。为了沉淀产物，将该混合物加热至55℃并加入2952g水。然后将该悬浮液冷却至0℃。通过加压过滤分离产物并将湿滤饼用水洗涤两次。在80℃和减压(20毫巴)下干燥滤饼之后，相对于化合物(1)以86.9％的总产率作为灰白色固体分离360g(1.50mol)纯度为97.8％(w/w HPLC)的化合物3。化合物(3):(5a):(5b)的比例为99.9:0:0.1。
实施例2：经由未分离的化合物(2)制备化合物(3)
在搅拌反应器中在25℃下预先加入118.0g(1.80mol)叠氮化钠(99.0％)，然后是312.8g DMF。然后加入4.7g(0.043mol)氯代三甲基硅烷(99.0％)。将该悬浮液加热至90℃并在90℃下搅拌30分钟。然后在90℃下在2小时内投料330.0g(1.71mol)1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯(化合物(1))(91.9％)。然后将该悬浮液在90℃下再搅拌4小时。在第二反应器中在25℃下预先加入29.5g(0.17mol)40％NaNO2水溶液、108.4g水和413g甲苯并转移来自第一反应器的反应器内容物。为了分解残留的叠氮化钠，在70分钟内均匀投料331.1g HCl(20％)，保持温度为45℃。然后加入826g额外甲苯。然后在45℃下加入101.8g(0.13mol)12％氨磺酸水溶液。在45℃下分离各相。然后在45℃下将有机相用692.3g 10％NaOH水溶液萃取。在萃取过程中将pH保持为11。然后在45℃下分离各相。在通过加入4.8gHCl(20％)将水相的pH调节至8之后，得到化合物(2b)含量为30.2％的1268g水相。
将该水相与1372g DMF和79g水混合并冷却至10℃，然后在3小时内加入315g硫酸二甲酯。用NaOH(25％水溶液)将反应混合物的pH保持为7-8。在投料完成之后，使该混合物在15℃下后反应30分钟。然后将该混合物转移至另一搅拌反应器中。加入182g氢氧化钠(25％水溶液)，将该混合物加热至50℃并保持2小时以分解过量的硫酸二甲酯。为了沉淀产物，将该混合物加热至55℃并加入1635g水。然后将该悬浮液冷却至0℃。通过加压过滤分离产物并将湿滤饼用水洗涤两次。在80℃和减压(20毫巴)下干燥滤饼之后，相对于化合物(1)以80.2％的总产率作为灰白色固体分离368g(1.37mol)纯度为87.3％(w/w HPLC)的化合物3。没有得到不希望的异构体(5a)或(5b)。
实施例3：经由未分离的中间体化合物(2)制备化合物(3)
在搅拌反应器中在25℃下预先加入118.0g(1.80mol)叠氮化钠(99.0％)，然后是312.8g DMF。然后加入4.7g(0.043mol)氯代三甲基硅烷(99.0％)并开启搅拌器。将该悬浮液加热至90℃并在90℃下搅拌30分钟。然后在90℃下在3小时内投料330.0g(1.71mol)1-异氰酸酯基-2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯(91.9％)。然后将该悬浮液在90℃下再搅拌2小时。在第二反应器中在25℃下预先加入29.5g(0.17mol)40％NaNO2水溶液、108.4g水和413.1g甲苯并转移来自第一反应器的反应器内容物。为了分解残留叠氮化钠，在70分钟内均匀投料326.4g HCl(20％)，保持温度为45℃。然后加入826.1g额外甲苯。然后在45℃下加入101.8g(0.126mol)12％氨磺酸水溶液。在45℃下分离各相。然后在45℃下将有机相用720.2g 10％NaOH水溶液萃取。在萃取过程中将pH保持为11。然后在45℃下分离各相。在通过加入4.5gHCl(20％)将水相的pH调节至8之后得到1-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]四唑-5-醇钠2b含量为31.2％的1239g水相。
将1229g(1.58mol)该水相转移至装备有分馏柱的搅拌反应器中。加入1249g DMF并蒸除580g DMF/水混合物(内部温度达53℃/35毫巴)。在将剩余反应混合物冷却至17℃之后，在3小时内投料282g(2.22mol)硫酸二甲酯(99％)。用NaOH(25％水溶液)将反应混合物的pH保持为7-8。在投料完成之后，使该混合物在18℃下后反应30分钟。然后将该混合物转移到另一搅拌反应器中。加入127g氢氧化钠(25％水溶液)，将该混合物加热至50℃并保持3小时以分解过量的硫酸二甲酯。为了沉淀产物，将该混合物加热至55℃并加入2790g水。然后将该悬浮液冷却至0℃。通过加压过滤分离产物并将湿滤饼用水洗涤两次。得到695g湿滤饼。
为了对比，将100g该湿滤饼在80℃和减压(20毫巴)干燥而以灰白色固体得到50.4g(0.21mol)纯度为93.2％(w/w HPLC)的化合物3。外推至整个滤饼，这与相对于化合物(1)为86.2％的总产率相关联。没有得到不希望的异构体(5a)或(5b)。
额外地，将583.6g湿滤饼转移到反应器中并用652g二甲苯稀释。在搅拌下将该悬浮液加热至58℃并分离各相。将有机相在85℃(100毫巴)下部分浓缩而以浅黄色固体得到565.3g(1.20mol)包含二甲苯和化合物(3)的熔体(化合物(3)的含量为49.5％)。外推至整个滤饼，这与相对于化合物(1)为83.3％的总产率相关联。没有得到不希望的异构体(5a)或(5b)。
实施例4：在丙酮中以碳酸钾作为碱经由分离的中间体化合物(2)制备化合物(3)
在搅拌反应器中在25℃下预先加入15.0g(67mmol)4-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]-1H-四唑-5-酮(化合物(2))，然后是59g丙酮和18.5g(134mmol)碳酸钾。在将剩余反应混合物冷却至10℃之后，在2小时内投料13.4g(100mmol)硫酸二甲酯(99％)。在投料完成之后，将该混合物温热至23℃并在23℃下后反应20小时。
在将30g二甲苯加入反应混合物中之后，蒸除丙酮并将贮槽用氢氧化钠水溶液和水在70℃下洗涤。通过回流脱水从该有机层除去水。在75℃下向剩余贮槽中加入30g正庚烷并在搅拌下将该溶液逐渐冷却至0℃(温变速率10K/h)，然后在0℃下后搅拌14小时。过滤所得淤浆并将晶体用15mL二甲苯和正庚烷的1:1重量％溶液洗涤两次。在降低真空度下干燥(20毫巴，80℃，4小时)之后分离出12.9g(78.8％产率)化合物(3)。
实施例5：在DMF中以碳酸钾作为碱经由分离的中间体化合物(2)制备化合物(3)
在搅拌反应器中在25℃下预先加入15.0g(67mmol)4-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]-1H-四唑-5-酮(化合物(2))，然后是59g DMF和18.5g(134mmol)碳酸钾。在将剩余反应混合物冷却至10℃之后，在2小时内投料13.4g(100mmol)硫酸二甲酯(99％)。在投料完成之后，将该混合物温热至23℃并在23℃下后反应20小时。加入16g 25％氢氧化钠水溶液，将反应混合物加热至55℃并保持2小时。在该温度下加入146g水并在搅拌下将该溶液逐渐冷却至0℃(温变速率10K/h)，然后在0℃下后搅拌14小时。过滤所得淤浆并将晶体用37mL水洗涤两次。在降低真空度下干燥(20毫巴，80℃，4小时)之后分离出13.2g(80.1％产率)化合物(3)。
实施例6：在DMF中以氢氧化钠作为碱经由分离的中间体化合物(2)制备化合物(3)
在搅拌反应器中在25℃下预先加入15.0g(67mmol)4-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基苯基]-1H-四唑-5-酮(化合物(2))，然后是59g DMF和4mL水。在将剩余反应混合物冷却至10℃之后，用25％氢氧化钠水溶液将pH调节为pH 7.5。在2小时内将13.4g(100mmol)硫酸二甲酯(99％)投料到该10℃冷反应混合物中，同时通过加入25％氢氧化钠水溶液保持pH恒定为pH7.5。在投料完成之后，将该混合物温热至23℃并在23℃下后反应20小时。加入16g 25％氢氧化钠水溶液，将反应混合物加热至55℃并保持2小时。在该温度下加入146g水并在搅拌下将该溶液逐渐冷却至0℃(温变速率10K/h)，然后在0℃下后搅拌14小时。过滤所得淤浆并将晶体用37mL水洗涤两次。在降低真空度下干燥(20毫巴，80℃，4小时)之后分离出14.3g(84.8％产率)化合物3。
不希望的异构体(5a)和(5b)在实施例4-6中的含量在二氧化硅柱上由HPLC测定。
实施例4-6的结果概述
Claims (11)
1.制备式(3)所示化合物的方法：
包括下列步骤：
a)使叠氮化合物与式(1)所示化合物反应而得到化合物(2)，其中化合物(2)为式(2)所示化合物或其盐：
b)使用甲基化剂甲基化在步骤a)中得到的化合物(2)而得到化合物(3)，
其中R1表示烃残基并且其中在步骤a)中使用溶剂体系A且在步骤b)中使用溶剂体系B，其中溶剂体系A和B均包含一种偶极非质子溶剂或偶极非质子溶剂的混合物作为主组分并且其中步骤a)和b)在不分离在步骤a)中得到的化合物(2)下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中溶剂体系A和溶剂体系B包含相同的偶极非质子溶剂或相同偶极非质子溶剂的混合物作为主组分。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述偶极非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其组合。
5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中步骤a)和b)在不分离在步骤a)中得到的化合物(2)下进行。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤a)在路易斯酸存在下进行。
7.根据权利要求5的方法，其中所述路易斯酸是式(4)所示甲硅烷基化合物：
其中R2、R3和R4独立地是烃残基且X选自Cl、Br或叠氮基。
8.根据权利要求7的方法，其中所述路易斯酸是三烷基甲硅烷基卤，优选三甲基氯硅烷。
9.根据权利要求6-8中任一项的方法，其中所述路易斯酸，优选甲硅烷基卤以催化量使用。
10.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述叠氮化合物包含三烷基甲硅烷基叠氮化物，如三甲基甲硅烷基叠氮化物，和/或碱金属叠氮化物，优选叠氮化钠。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述甲基化剂选自甲基卤(如氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷)，三氟甲磺酸甲酯，磺酸二甲酯，甲基硫酸酯或芳基硫酸酯(如对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸甲酯)，其中优选硫酸二甲酯。
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