CZ301160B6 - Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I - Google Patents
Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301160B6 CZ301160B6 CZ20003685A CZ20003685A CZ301160B6 CZ 301160 B6 CZ301160 B6 CZ 301160B6 CZ 20003685 A CZ20003685 A CZ 20003685A CZ 20003685 A CZ20003685 A CZ 20003685A CZ 301160 B6 CZ301160 B6 CZ 301160B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- water
- ester
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims description 18
- -1 N-t-butylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 17.beta.-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5.alfa.-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I obecného vzorce 2, spocívá v tom, že se 1) nechá krystalizovat smes finasteridu, s vodou nemísitelného organického rozpouštedla a vody, v níž je solvatovaná forma finasteridu méne rozpustná než jakákoliv jiná forma finasteridu, pricemž množství organického rozpouštedla a vody ve smesi je dostatecné pro prekrocení rozpustnosti solvatované formy finasteridu, 2) výsledná pevná fáze se oddelí a 3) z pevné fáze se odstraní rozpouštedlo.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby ťinasteridu, 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5aIfaandrost-l-en-3-onu, který je inhibitorem 5alfa-reduktázy a je součástí farmaceutických prostředků pro léčení akné a zejména benigní hyperplasie prostaty.
ω
Dosavadní stav techniky
Finasterid je dodáván pod obchodním názvem Proscar* (Merck and Co., Inc.), kde o 17beta-(N15 terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-l-en-3-ort, inhibitor 5aJfa-reduktázy, použitelný k léčení akné, zvýšeného ochlupení u žen a zejména benigní hyperplasie prostoty. Tato látka byla popsána v US patentovém spisu 4 760 071, 1988.
Syntéza finasteridu podle uvedeného US patentového spisu zahrnuje reakci 17beto-(2-pyridy 120 thio)karboxylátu A-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu s terc-butylaminem. Další postup pro výrobu finasteridu byl popsán v publikaci Synthetic Communications, 30,17, str. 2683-2690,1990.
Obě uvedené reakce však vyžadují použití heterocyklických aromatických aminů. Tyto látky jsou velmi nákladné a mimoto nejsou bezpečné s ohledem na Čistotu životního prostředí na vlastní toxicitu. Uvedené meziprodukty se připravují ze 17beta-karboxylové kyseliny.
Bodrouxova reakce, která byla popsána v publikacích F. Bodroux, Bull. Soc. Chim. France, 33, 831, 1905, 35, 519, 1906, 142, 401, 1906 popisuje reakci solí aminů s halogenidy hořčíku a estery. V uvedených publikacích se však nikde nepopisuje, že by uvedená reakce mohla být použita v případě aminu se sterickou zábranou, například terc-butylaminu při jejich reakci s esterem se sterickou zábranou, například s dále uvedeným esterem vzorce 1.
Bylo by žádoucí mít k dispozici způsob výroby finasteridu, který by byl bezpečný z hlediska životního prostředí, netoxický a nebylo by pri něm užíváno aromatických heterocyklických ami35 nů. Výhodnou výchozí látkou by byl například 17-beto-ester vzorce 1, pri jehož použití by bylo možno ušetřit jeden stupeň postupu při přípravě svrchu uvedených heterocyklických meziproduktů.
V dokumentu CZ 287 842 se popisuje způsob výroby finasteridu vzorce 2 podle následujícího schématu
-lCZ 301160 B6 kde
R znamená alkyl s lineárním, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním fenylovým zbytkem, postup spočívá v tom, že se
1) ester obecného vzorce l uvede do styku sterc-butylmagnesiumhalogenidem, přičemž molámí poměr terc-buty lam i nomagnesiumhalogen idu k esteru je nejméně 2:1, v inertním orga10 nickém rozpouštědle v inertní atmosféře,
2) reakční směs se udržuje na teplotě alespoň 10 ĎC a
3) vytvořený finasterid vzorce 2 se izoluje.
Uvádí se také izolace a krystalizace určitých polymorfních krystalických forem finasteridu a polymorfní formy jako takové.
Bylo zjištěno, že 17beta-karboalkoxyester 4-aza-5alfa-androst-l-en-3-onu vzorce 1 je možno uvést do reakce s terc-butylaminem spolu s alifatickým/arylovým magnesiumhalogenidem jako reakčním činidlem, například ethylmagnesiumbromidem, přičemž halogenid hořčíku a terčbutylamín jsou přítomny alespoň v molámím poměru 2:1 vzhledem k esteru vzorce 1, čímž se získá v dobrém výtěžku finasterid vzorce 2. Reakce mezi alifatickým nebo aiylovým magnesiumhalogenidem a terc-butylaminem dává vznik terc-butylaminomagnesiumhaíogenidu. I mol této látky je možno použít pro deprotonaci laktamu esteru na kruhu A, čímž dojde k solubilizaci steroidu, druhý mol slouží pro amidaČní reakci, třetí je možno použít k deprotonaci nově vytvořeného amidu. Deprotonaci esteru vzorce 1 je možno uskutečnit také odděleně působením Grignardova reakčního činidla, načež se provede reakce se 2 mol terc-butylaminomagnesiumhalogenidu tak, aby došlo k požadované amidaci.
V dalším možném provedení se nejprve vytvoří terc-butylaminomagpesiumhalogenid při teplotě místnosti v téže nebo jiné nádobě, a tato látka se pak uvede do styku se 4-azasteroidním esterem vzorce 1 při molámím poměru halogenidu k esteru nejméně 3:1, s výhodou s následným zahříváním například na 100 °C. V dalším možném provedení je možno vytvořit terc-butylmagnesium35 halogenid v téže nebo v oddělené nádobě při užití molámího poměru 2:1 k esteru vzorce 1, načež se ester vzorce 1, popřípadě předem uvedený do styku se stejným nebo odlišným Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku sterc-butylmagnesiumhalogenidem v molámím poměru 1:1 k deprotonaci a solubilizaci esteru,
Podle zvláštního provedení popsaného způsobu je možno finasterid vzorce 2 získat podle následujícího reakčního schématu
CZ JU110U «0
Postupuje se tak, že se
1) v jedné nádobě uvede do styku 4-azasteroidní ester vzorce 1 s terc-butylaminem aalifatickým/arylovým magnesiumhalogenidem v inertním organickém rozpouštědle v inertní atmosfé5 ře při teplotě -20 až 10 °C, reakční směs se míchá za vzniku terc-butylmagnesiumhalogenidu in sítu v molámím poměru 3:1 vzhledem k esteru vzorce 1 bez reakce esteru saíifatickým/arylovým magnesiumhalogenidem za vzniku nežádoucích ketonů nebo alkoholů jako produktů, ío 2) reakční směs se zahřívá na teplotu 15 až 100 °C pro reakci esteru s terc-butyíaminomagnesiumhalogenidem a
3) výsledný fínasterid vzorce 2, v němž t-Bu znamená terc-butyl, se izoluje.
Sůl halogenidu hořčíku se 4-azasteroidem vzorce 1 je meziproduktem, který je možno vyjádřit vzorcem
kde R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním fenylovým zbytkem.
Výchozí ester vzorce 1 a jeho příprava byly popsány v US patentovém spisu 4 760 071. Sloučenina, která je výchozí látkou při výrobě esteru vzorce 1 je známý steroidní ester, nasycený v poloze 1,2, který se dehydrogenuje dehydrogenačním činidlem, jako anhydridem kyseliny benzenselenové v chlorbenzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Výchozím esterem může být sloučenina, v níž R znamená lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž je alkylový řetězec popřípadě substituován alespoň jedním fenylovým zbytkem. Esterovou skupinou může být například methyl (Me), ethyl (Et), propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, isopropyl (i—Př), isobutyl (i-Bu), terc-butyl (t-Bu), sek-butyl (s-Bu), isopentyl, cyklohexyl a pod., a také benzyl, -CH2CH2-fenyl,
-CH2CH2CH2-fenyl a podobně. S výhodou znamená R alkyl s přímým řetězcem, nesubstituovaný nebo monosubstituovaný fenylovým zbytkem a zvláště methyl Alkylové skupiny s dlouhým řetězcem je rovněž možno použít, avšak nejsou tak výhodné.
Terc-butylamin a alifatický/arylový halogenid hořčíku se užívají v molámím poměru nejméně 3:1 vzhledem k esteru vzorce 1, takže vzniká molámí poměr 3:1, s výhodou 3,5:1 až 5,5:1 tercbutylaminomagnesiumhalogenidu k esteru vzorce 1, tak, aby bylo možno zajistit správnou a úplnou přeměnu esteru vzorce 1 na výsledný produkt vzorce 2 za vzniku co nejmenšího množství nečistot. Reakci je možno vizualizovat jako reakci 3 mol terc-buty laminomagnesiumhalogenidu, vytvořeného uvedeným způsobem s 1 mol esteru vzorce 1, přičemž terc-butylaminomagnesiumhalogenid vznikl reakcí mezi alifatickým/arylovým halogenidem hořčíku a terc-butylaminem.
-3CZ 301160 B6
Na reakci je však možno také pohlížet jako na reakci mezi 2 mol terc-butylmagnesiumhalogenidu a 1 mol solí esteru s haiogenidem hořčíku.
Alifatický/arylový halogeníd hořčíku je běžná látka, kterou je možno volit z následujících slouče5 nin:
1) alifatickou/arylovou částí je lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyí, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, hexyl, cyklohexyl, oktyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, oktadecyl, benzyl, allyl, vinyl, ethinyl a podobně a
2) arylovou částí je fenyl nebo mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl, kde substituenty je možno volit z alkylových zbytků a alkoxyskupin vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, například jde o methyl, methoxyskupinu a dále atom fluoru a podobně.
Haiogenidem může být chlorid, bromid, fluorid nebo jodid, zvláště bromid nebo chlorid a s výhodou bromid. Výhodný je ethylmagnesiurnbromid. Pod pojmem „alifatické/arylové halogenidy hořčíku“ se rozumí alifatické halogenidy hořčíku a arylmagnesiumhalogenidy.
Použitým inertním rozpouštědlem je běžné Grignardovo rozpouštědlo, může jít o lineární nebo cyklický ether o 4 až 8 atomech uhlíku, včetně diethyletheru, di-n-butyletheru, dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně. Rozpouštědlo by mělo být za reakčních podmínek bezvodé, reakce se obvykle provádí v atmosféře inertního plynu, například bezvodého dusíku za stálého míchání.
Na počátku se reakce provádí při teplotě, dostatečné pro tvorbu produktu, například v rozmezí -40 až 40 °C, zvláště však při nižší teplotě, například -20 až 10 °C, přičemž
1) terc-butylamin reaguje s alifatickým/arylovým haiogenidem hořčíku za vzniku terc-butylaminomagnesiumhalogenidu a
2) ester vzorce 1 reaguje s terc-butylaminomagnesiumhalogenidem (nebo Grignardovým činidlem) za vzniku soli esteru vzorce 1 s haiogenidem hořčíku.
Pak se reakční směs míchá a udržuje na teplotě, která je dostatečná pro amidaci. Obvykle se nechá reakční směs zteplat například na 10 °C nebo až na teplotu místnosti a pak je možno ji dále zahřívat na teplotu přibližně 100 °C nebo na teplotu varu použitého rozpouštědla. Doba zahřívání je obvykle 2 až 12 hodin.
Terc-buty laminomagnesiumhalogenid je možno také předem vytvořit například při teplotě míst40 nosti a pak jej uvést do reakce se steroidním 4-azaesterem vzorce 1 při teplotě místnosti.
Surový finasterid se zpracovává běžným způsobem v běžném zařízení. Obvykle je možno použít k čištění této látky chromatografíi na sílikagelu a/nebo krystalizaci z vhodného rozpouštědla, například ze směsi methylenchloridu a ethylacetátu nebo ze směsi kyseliny octové a vody.
Pořadí přidávání esteru, terc-butylaminu a alifatického/aromatického halogenidu hořečnatého může být modifikováno nebo měněno s dobrým výsledkem. Zvláště je možno nejprve uvést tercbutylamin do reakce s haiogenidem hořčíku a tím předem připravit terc-butylaminomagnesiumhalogenid před jeho uvedením do styku s esterem vzorce 1.
Polymorfismus je možno definovat jak schopnost chemické látky existovat v různých krystalických strukturách. Tyto odlišné struktury se uvádějí jako polymoríy, polymorfní modifikace nebo polymorfní formy. Bylo prokázáno, že finasterid může existovat nejméně ve dvou polymorfních nesolvatovaných formách, které byly označeny jako forma I a forma II a každou z nich je možno získat pečlivým řízením podmínek, při nichž uvedená látka krystalizuje.
_ Λ _
JUlltW BO
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby 17p-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-35 onu v polymorfní formě I obecného vzorce 2
postup spočívá v tom, že se
1) nechá krystalizovat směs fmasteridu, s vodou nemísítelného organického rozpouštědla a voío dy, v níž je solvatovaná forma fmasteridu méně rozpustná než jakákoliv jiná forma fmasteridu, přičemž množství organického rozpouštědla a vody ve směsi je dostatečné pro překročení rozpustnosti solvatované formy fmasteridu,
2) výsledná pevná fáze se oddělí a
3) z pevné fáze se odstraní rozpouštědlo.
Použité organické rozpouštědlo může být jakékoliv rozpouštědlo, v němž se finasterid rozpouští. Jako příklady organických rozpouštědel je možno uvést tetrahydrofuran, THF, organické kyseli20 ny, ethylacetát, EtOAc, toluen, isopropylacetát a podobně. Mimoto může jít o organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou. Pod tímto pojmem se rozumí rozpouštědla, která nevytváří s vodou dvoufázový systém za podmínek, vhodných pro krystalizaci polymorfní modifikace. S vodou mísitelná rozpouštědla jsou například THF a organické kyseliny, například kyselina mravenčí, octová, propionová a podobně. Je však možno použít také organické rozpouštědlo, které je s vodou nemísitelné. Tento pojem zahrnuje rozpouštědla, která tvoří s vodou dvoufázový systém za podmínek, vhodných pro krystalizaci polymorfní modifikace. Z takových rozpouštědel je možno uvést například toluen, ethylacetát, isopropylacetát a podobně.
V případě, že se pri svrchu uvedeném postupu užije rozpouštědlo, mísitelné s vodou, je možno polymorfní formu I fmasteridu získat v přítomnosti poměrně velkého množství vody ve směsi, například při použití ledové kyseliny octové může směs obsahovat 83 % hmotnostních i vyšší množství vody k získání formy I uvedené látky pri teplotě místnosti, to znamená přibližně 25 °C.
V případě, že se užije organické rozpouštědlo, nemísitelné s vodou, například toluen, ethylacetát, isopropylacetát a podobně, provádí se svrchu uvedený postup pro přípravu formy I v poměrně bezvodém rozpouštědle. Například v případě, že se forma I fmasteridu připravuje při použití směsi ethylacetátu a vody, je množství vody ve směsi nejvýš přibližně 3,5 mg/ml a v případě použití směsi isopropylacetátu a vody je použité množství vody nejvýš 1,6 mg/ml, v obou případech se postup provádí pri teplotě místnosti, přibližně 25 °C.
Svrchu uvedené příklady krystalizace platí pro postupy, prováděné při teplotě místnosti. Jak bude odborníkům zřejmé, bude se množství vody, jehož je zapotřebí k získání formy I v jakékoliv dané směsí s obsahem organického rozpouštědla měnit se změnami teploty vzhledem k tomu, že změ-5CZ 301160 Bó ny teploty mění rozpustnost rozpouštěné látky. Například při použití isopropylacetátu při přípravě formy I může být při uvedených teplotách přítomno následující množství vody:
teplota °C_ množství vody_
1,4 0,8 mg/ml nebo méně
0,9 mg/ml nebo méně
1,0 mg/ml nebo méně
18_1,3 mg/ml nebo méně io Polymorfní formu I je možno připravit také zahříváním polymorfní formy I( finasteridu na teplotu alespoň 25 °C ve vodě nebo v organickém rozpouštědle po dobu, dostatečnou k úplné přeměně formy II na formu I, načež se výsledná pevná fáze oddělí například filtrací.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, které však nemají slou15 žit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do baňky, opatřené míchadlem, přívodem pro dusík a zpětným chladičem se vloží 840 ml bezvodého THF a 20,0g delta-methylesteru vzorce 1. Výsledná suspenze se zchladí na teplotu
-5 až -10 °C a přidá se 27,6 ml terc-butylaminu. Pak se přidá ještě 122 ml 2M roztoku ethylmagnesiumbromidu v THF, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 10 °C. Pak se reakční směs zahřívá 12 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 25% roztoku chloridu amonného ve vodě s teplotou 10 °C. Výsledná směs se zahřeje na 25 °C a nechá se usadit. Tetrahydrofuranový roztok se oddělí a zahustí destilací za atmosférického tlaku na 200 ml a krystalizaci produktu se zahájí přidáním přibližně 600 ml zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná bílá pevná látka se oddělí filtraci a suší pri 70 °C ve vakuu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 21,7 g finasteridu, který je možno dále čistit běžným způsobem, například překrystalováním ze směsi methylenchloridu a ethylenacetátu nebo kyseliny octové a vody, teplota tání produktu je 261 °C.
Příklad 2
Do baňky, opatřené míchadlem, přívodem pro dusík a zpětným chladičem se vloží 516 ml bezvo40 dého THF a 27,6 ml terc-butylaminu. Roztok se zchladí na 10 °C a přidá se 244 ml IM ethylmagnesiumbromidu v THF, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 30 °C. Pak se přidá suspenze, obsahující 10,0 g deltal-methylesteru vzorce 1 ve 100 ml bezvodého THF. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem celkem 4 až 6 hodin a pak se vlije do 25% roztoku chloridu amonného ve vodě s teplotou 10 °C. Směs se zahřeje na 25 °C a nechá se usadit. Tetrahydro-ή CL JU11UU DU furanový roztok se oddělí a zahustí destilací za atmosférického tlaku na objem 200 ml a pak se produkt nechá krystalizovat přidáním 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná bílá pevná látka se oddělí filtrací a usuší ve vakuu při teplotě 70 °C, čímž se ve výtěžku 97 % získá 21,6 g fmasteridu.
Příklad 3
Formu I fmasteridu je možno získat tak, že se finasterid rozpustí v ledové kyselině octové ío v množství přibližně 100 mg/ml a za míchání se přidává voda tak dlouho, až množství vody je % hmotnostních nebo vyšší. Výsledná pevná fáze se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě přibližně 50 °C. Výsledná forma I byla charakterizována diferenciální kalorimetrií DSC při rychlosti zahřívání 20 °C za minutu v uzavřené nádobě, jde o mírně endothermní reakci s teplotním vrcholem přibližně 232 °C při zvyšování teploty od přibližně 223 °C, přídatné teplo je přibližně 11 J/g, hlavní endothermní vrchol pro tání je při teplotě 261 °C, s nástupem při 258 °C, přídatné teplo je přibližně 89 J/g. Při difrakci rtg-záření je materiál charakterizován hodnotami d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 a 3,14. Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má pásy při 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 a 688 cm-1. Rozpustnost ve vodě a cyklohexanu při teplotě 25 °C je 0,05 ± 0,02 a 0,27 ± 0,05 mg/g.
Mimoto je možno formu I fmasteridu připravit prekrystalováním z bezvodého ethylacetátu a isopropylacetátu s obsahem vody nižším než 1 mg/ml při teplotě místnosti, přibližně 25 °C. Izolovaný pevný podíl se suší ve vakuu při teplotě 50 °C a má stejné fyzikální vlastnosti jako svrchu uvedený produkt.
Mimoto byla forma I připravena tak, že forma II byla míchání přes noc v bezvodém toluenu při teplotě místnosti a výsledná pevná fáze byla oddělena. Forma I byla získána také tak, že forma II byla míchána pres noc v bezvodém acetonitrilu při teplotě místnosti a výsledná pevná fáze byla oddělena.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby fmasteridu, 17p-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu, v polymorfní formě I, vzorce I40 vyznačující se tí m , že sel) nechá krystalizovat směs fmasteridu, s vodou nemísitelného organického rozpouštědla a vody, v níž je solvatovaná forma fmasteridu méně rozpustná než jakákoliv jiná forma fmasteridu,-7CZ 301160 B6 přičemž množství organického rozpouštědla a vody ve směsi je dostatečné pro překročení rozpustnosti solvatované formy finasteridu,
- 2) výsledná pevná fáze se oddělí a
- 3) z pevné fáze se odstraní rozpouštědlo.2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo užije ethylacetát a množství vody ve směsi rozpouštědel je vyšší než 3,5 mg/ml.3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo užije isopropylacetát a množství vody ve směsi rozpouštědel je vyšší než 1,6 mg/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301160B6 true CZ301160B6 (cs) | 2009-11-18 |
Family
ID=26681536
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003686A CZ301191B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t- butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme II |
| CZ20003685A CZ301160B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I |
| CZ19951268A CZ287842B6 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003686A CZ301191B6 (cs) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Zpusob výroby 17beta-(N-t- butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme II |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951268A CZ287842B6 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (cs) |
| EP (3) | EP0655458B1 (cs) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (cs) |
| CN (1) | CN1058018C (cs) |
| AT (2) | ATE164850T1 (cs) |
| AU (1) | AU658774B2 (cs) |
| BG (2) | BG62362B1 (cs) |
| CA (1) | CA2103107C (cs) |
| CY (1) | CY2135B1 (cs) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (cs) |
| DE (4) | DE69323754T2 (cs) |
| DK (2) | DK0655458T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (cs) |
| ES (2) | ES2052476T5 (cs) |
| FI (4) | FI107450B (cs) |
| GR (4) | GR940300045T1 (cs) |
| HK (1) | HK1008338A1 (cs) |
| HR (2) | HRP931410B1 (cs) |
| HU (2) | HU216195B (cs) |
| IL (1) | IL107574A (cs) |
| IS (2) | IS1692B (cs) |
| LV (2) | LV12212B (cs) |
| MX (1) | MX9307222A (cs) |
| MY (2) | MY110410A (cs) |
| NO (3) | NO305912B1 (cs) |
| PH (1) | PH31120A (cs) |
| RO (2) | RO115164B1 (cs) |
| RU (1) | RU2120445C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300603B (cs) |
| SK (2) | SK286488B6 (cs) |
| TW (1) | TW257766B (cs) |
| UA (1) | UA41341C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| CN1468254A (zh) * | 2000-09-07 | 2004-01-14 | 雷迪实验室有限公司 | 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| EP1993569B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-07-23 | OMP, Inc. | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| WO2009135799A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301160B6 (cs) | Zpusob výroby 17beta-(N-t-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu v polymorfní forme I | |
| JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| JP6100798B2 (ja) | １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法 | |
| EP0478065B1 (en) | New intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17beta-ketones | |
| JPH0641478B2 (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| JP2863715B2 (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| JP3682291B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| EP1095937B1 (fr) | Procédé de préparation d'oxazoles trisubstitués | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| CS205136B2 (en) | Process for preparing derivatives of thiazolidin-4-on acetic acid | |
| JP2004161727A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| KR20000017955A (ko) | 치오살리실산(또는 2-메르캅토벤조익산)의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131105 |