SK286488B6 - Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu - Google Patents
Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu Download PDFInfo
- Publication number
- SK286488B6 SK286488B6 SK1897-2000A SK18972000A SK286488B6 SK 286488 B6 SK286488 B6 SK 286488B6 SK 18972000 A SK18972000 A SK 18972000A SK 286488 B6 SK286488 B6 SK 286488B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- water
- mixture
- solvent
- finasteride
- amount
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 N-tert-butylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010951 brass Substances 0.000 claims 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Spôsob výroby polymorfnej formy (I) 17beta-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu, kde sa nechá kryštalizovať zmes finasteridu a) v zmesi etylacetátu a vody, kde množstvo vody v zmesirozpúšťadiel je najviac 3,5 mg/ml; b) v zmesi izopropylacetátu a vody, kde množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je najviac 1,6 mg/ml; pri teplote okolia 25 °C; výsledná tuhá fáza sa oddelí a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Ďalej je opísaný aj spôsob výroby polymorfnej formy (II) kryštalizáciou zo zmesi finasteridu v organickom rozpúšťadle a vode následným oddelením tuhej fázy a odstránením rozpúšťadla.
Description
SK 286488 Β6
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby polymorfných foriem I a II finasteridu, ktorý je inhibítorom 5a-reduktázy a je súčasťou ťarmaceutických prostriedkov na liečenie akné a najmä benígnej hyperplazie prostaty.
Doterajší stav techniky
Finasterid je dodávaný pod obchodným názvom PROSCAR® (Merck and Co., Inc.), ide o 17/3-(A'-tcrc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, inhibítor 5a-reduktázy, použiteľný na liečenie akné, zvýšeného ochlpenia u žien a najmä benígnej hyperplazie prostaty. Táto látka bola opísaná v US patentovom spise č. 4 760 071, 1988.
Syntéza finasteridu podľa uvedeného US patentového spisu zahrnuje reakciu 17|e-(2-pyridyltio)karboxylátu 4-aza-5a-androst-l-en-3-onu s terc.butylamínom. Ďalší postup na výrobu finasteridu bol opísaný v publikácii Synthetic Communications, 30, 17, str. 2683 až 2690, 1990, vrátane reakcie 17-acylimidazolu 4-aza-5a-androst-l-en-3-onu s terc.butylamínom.
Obe uvedené reakcie však vyžadujú použitie heterocyklických aromatických amínov. Tieto látky sú veľmi nákladné a okrem toho nie sú bezpečné s ohľadom na čistotu životného prostredia na vlastnú toxicitu. Uvedené medziprodukty sa pripravujú zo 17/3-karboxylovej kyseliny.
Článok „Detekcia a Charakterizácia Polymorfizmu vo Farmaceutickom Priemysle“ od McCauleyho, AIChE Symposium Šerieš, ročník 87, č. 284 (1991) str. 58-63, opisuje enantiotropné polymorfy finasteridu (PROSCAR®), ale neopisuje, ako sa dajú dané polymorfy získať s výnimkou toho, že polymorfy sú stabilnejšie pri nízkych teplotách, ale môžu byť zohrievané nad bod prechodu a chladené s cieľom získať polymorf stabilnejší pri vysokých teplotách.
Príklad 1 EP 0 428 366 opisuje spôsob výroby kryštalického finasteridu, ktorý zahrnuje rozpustenie fmasteridu v 10 ml kyseliny octovej, pomalé pridávanie 100 ml vody, starnutie pri izbovej teplote a filtráciu a sušenie získanej kryštalickej tuhej látky.
Polymorfizmus je možné definovať ako schopnosť chemickej látky existovať v rôznych kryštalických štruktúrach. Tieto odlišné štruktúry sa uvádzajú ako polymorfy, polymorfné modifikácie alebo polymorfné formy. Bolo dokázané, že finasterid môže existovať najmenej v dvoch polymorfných nesolvatovaných formách, ktoré boli označené ako forma I a forma II a každú z nich je možné získať starostlivým riadením podmienok, pri ktorých uvedená látka kryštalizuje.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje spôsob výroby polymorfnej formy I 17/3-(N'-lerc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu, ktorého podstatou je, že sa
1. nechá kryštalizovať zmes finasteridu,
a) v zmesi etylacetátu a vody, kde množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je najviac 3,5 mg/ml; alebo
b) v zmesi izopropylacetátu a vody, kde množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je najviac 1,6 mg/ml; pri teplote okolia 25 °C;
2. výsledná tuhá fáza sa oddelí a
3. z tuhej fázy sa odstráni rozpúšťadlo.
Uvedené príklady kryštalizácie platia pre postupy, vykonávané pri teplote miestnosti. Ako bude odborníkom zrejmé, bude sa množstvo vody, ktoré je potrebné na získanie formy I v akejkoľvek danej zmesi s obsahom organického rozpúšťadla meniť so zmenami teploty vzhľadom na to, že zmeny teploty menia rozpustnosť rozpustenej látky. Napríklad použitím izopropylacetátu pri príprave formy I môže byť pri uvedených teplotách prítomné nasledujúce množstvo vody:
| teplota °C | množstvo vody |
| 1,4 | 0,8 mg/ml alebo menej |
| 6 | 0,9 mg/ml alebo menej |
| 12 | 1,0 mg/ml alebo menej |
| 18 | 1,3 mg/ml alebo menej |
Polymorfnú formu I 17/3-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu v podstate čistej forme je možné pripraviť aj spôsobom, ktorého podstatou je, že sa forma II finasteridu mieša v bezvodom toluéne alebo bezvodom acetonitrile pri teplote okolia 25 °C a výsledná tuhá fáza sa izoluje.
Ďalej vynález poskytuje aj spôsob výroby polymorfnej formy II, ktorého podstatou je, že sa
1. nechá kryštalizovať zo zmesi finasteridu v organickom rozpúšťadle a vode, pričom množstvo organického rozpúšťadla a vody v zmesi je dostatočné na prekročenie rozpustnosti solvatovanej formy finasteridu, pričom solvatovaná forma finasteridu je v zmesi menej rozpustná, než akákoľvek iná forma finasteridu v zmesi,
2. výsledná tuhá fáza sa oddelí a
3. z tuhej fázy sa odstráni rozpúšťadlo.
Použité organické rozpúšťadlo môže byť akékoľvek rozpúšťadlo, v ktorom sa fmasterid rozpúšťa. Ako príklady organických rozpúšťadiel je možné uviesť tetrahydrofurán (THF), organické kyseliny, etylacetát (EtOAc), toluén, izopropylacetát a podobne. Okrem toho môže ísť o organické rozpúšťadlo, miešateľné s vodou. Pod týmto pojmom sa rozumejú rozpúšťadlá, ktoré nevytvárajú s vodou dvojfázový systém za podmienok, vhodných na kryštalizáciu polymorfnej modifikácie. S vodou miešateľné rozpúšťadlá sú napríklad THF a organické kyseliny, napríklad kyselina mravčia, octová, propiónová a podobne. Možné je však použiť aj organické rozpúšťadlo, ktoré je s vodou nemiešateľné. Tento pojem zahrnuje rozpúšťadlá, ktoré vytvárajú s vodou dvojfázový systém za podmienok, vhodných na kryštalizáciu polymorfnej modifikácie. Z takýchto rozpúšťadiel je možné uviesť napríklad toluén, etylacetát, izopropylacetát a podobne.
V prípade, že sa pripravuje forma II v rozpúšťadle, miešateľnom s vodou, bude množstvo vody v zmesi menšie než pri príprave formy I z tej istej zmesi s vodou miešateľného rozpúšťadla. Napríklad v prípade, že sa forma II finasteridu pripravuje zo zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody, bude množstvo vody nižšie než 83 % hmotnostných pri teplote miestnosti, približne 25 °C.
Na druhej strane v prípade, že sa použije s vodou nemiešateľné organické rozpúšťadlo, napríklad etylacetát alebo izopropylacetát na prípravu formy II, potom množstvo vody, použitej v zmesi bude vyššie než pri príprave formy I z tej istej zmesi.
Napríklad pri výrobe formy II finasteridu zo zmesi etylacetátu a vody bude množstvo vody vyššie než 3,5 mg/ml a pri použití zmesi izopropylacetátu a vody bude množstvo vody vyššie než 1,6 mg/ml pri teplote miestnosti, približne 25 °C. Ako už bolo uvedené, je zrejmé, že zmeny teploty môžu ovplyvniť množstvo vody, ktoré je potrebné na získanie formy II z akejkoľvek danej zmesi rozpúšťadiel.
V nasledujúcich príkladoch bude uvedený postup, vhodný na získanie polymorfných foriem I a II finasteridu (Proscar , MK 906) a uvedené budú tiež niektoré špecifické údaje, týkajúce sa jednotlivých foriem. Ide o podrobnosti, týkajúce sa spôsobu podľa vynálezu. Tieto príklady však nemajú obmedziť rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Formu I finasteridu je možné získať tak, že sa fmasterid rozpustí v ľadovej kyseline octovej v množstve približne 100 mg/ml a za miešania sa pridáva voda tak dlho, až množstvo vody je 84 % hmotnostných alebo vyššie. Výsledná tuhá fáza sa odfiltruje a suší vo vákuu pri teplote približne 50 °C. Výsledná forma I bola charakterizovaná diferenciálnou kalorimetriou DSC pri rýchlosti zohrievania 20 °C za minútu v uzavretej nádobe, ide o endotermickú reakciu s teplotným vrcholom približne 232 °C pri zvyšovaní teploty od približne 223 °C, prídavné teplo je približne 11 J/g, hlavný endotermický vrchol topenia je pri teplote 261 °C, S nástupom pri 258 °C, prídavné teplo je približne 89 J/g. Pri difrakcii rtg-žiarenia v práškovej forme je materiál charakterizovaný hodnotami d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 a 3,14. Spektrum v infračervenom svetle v bromide draselnom má pásy pri 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 a 688 cm1. Rozpustnosť vo vode a cyklohexáne pri teplote 25 °C je 0,05 ± 0,02 a 0,27 ± 0,05 mg/g.
Príklad 1
Okrem toho je možné formu I finasteridu pripraviť prekryštalizovaním z bezvodého etylacetátu a izopropylacetátu s obsahom vody nižším než 1 mg/ml pri teplote miestnosti, približne 25 °C. Izolovaný tuhý podiel sa suší vo vákuu pri teplote 50 °C a má rovnaké fyzikálne vlastnosti ako uvedený produkt.
Príklad 2
Okrem toho bola forma I pripravená tak, že forma II bola miešaná cez noc v bezvodom toluéne pri teplote miestnosti a výsledná tuhá fáza bola oddelená. Forma I bola získaná aj tak, že forma II bola miešaná cez noc v bezvodom acetonitrile pri teplote miestností a výsledná tuhá fáza bola oddelená.
Príklad 3
Formu II finasteridu je možné pripraviť tak, že sa fmasterid rozpusti v ľadovej kyseline octovej v množstve približne 100 mg/ml a potom sa pridáva za miešania voda tak dlho, až množstvo vody je približne 75 % hmotnostných, ale neprevyšuje 80 % hmotnostných. Získaná tuhá fáza sa potom oddelí filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote približne 100 °C. Takto získaná forma II bola charakterizovaná krivkou, získanou metódou DSC, rýchlosť zohrievania bola 20 °C za minútu, zohrievanie bolo vykonávané v uzavretej nádobe. Bolo možné pozorovať jediný endotermický vrchol pri topení uvedenej látky približne pri teplote 261 °C s nástu3 pom približne pri teplote 258 °C, zodpovedajúce množstvo tepla bolo približne 89 J/g. Pri difrakcii rtgžiarenia v práškovej forme boli získané hodnoty d 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 a 3,25. Spektrum v infračervenom svetle v bromide draselnom má pásy pri 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 a 752 cm1. Rozpustnosť tejto formy vo vode a v cyklohexáne pri teplote 25 °C zodpovedá hodnotám 0,16 ± 0,02 a 0,42 ± 0,05 mg/g.
Okrem toho je možné formu II finasteridu pripraviť prekryštalizovaním z etylacetátu, obsahujúceho 3,5 až 30 mg/ml vody, alebo z izopropylacetátu, obsahujúceho 1,6 až 15 mg/ml vody pri teplote miestnosti, približne 25 °C. Izolovaný tuhý podiel sa suší vo vákuu pri teplote približne 80 °C a má rovnaké fyzikálne vlastnosti ako uvedený produkt.
Claims (3)
1. Spôsob výroby polymorfnej formy I 17/3-(A-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu, vyznačujúci sa tým, žesal. nechá kryštalizovať zmes finasteridu, a) v zmesi etylacetátu a vody, kde množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je najviac 3,5 mg/ml; alebo b) v zmesi izopropylacetátu a vody, kde množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je najviac 1,6 mg/ml; pri teplote okolia 25 °C 1. výsledná tuhá fáza sa oddelí a 2. z tuhej fázy sa odstráni rozpúšťadlo.
2. Spôsob výroby polymorfnej formy I 17/3-(W-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu v podstate čistej forme, vyznačujúci sa tým, že sa forma II finasteridu mieša v bezvodom toluéne alebo bezvodom acetonitrile pri teplote okolia 25 °C a výsledná tuhá fáza sa izoluje.
3. Spôsob výroby polymorfnej formy II 17)3-(A-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu, vyznačujúci sa tým, žesal. nechá kryštalizovať zo zmesi finasteridu v organickom rozpúšťadle a vode, pričom množstvo organického rozpúšťadla a vody v zmesi je dostatočné na prekročenie rozpustnosti solvatovanej formy finasteridu, ktorá je menej rozpustná než akákoľvek iná forma finasteridu v zmesi, 2. výsledná tuhá fáza sa oddelí a 3. z tuhej fázy sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa ako organické rozpúšťadlo použije ľadová kyselina octová a množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je menej ako 83 % hmotnostných alebo sa ako organické rozpúšťadlo použije etylacetát a množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je viac ako 3,5 mg/ml alebo sa ako organické rozpúšťadlo použije izopropylacetát a množstvo vody v zmesi rozpúšťadiel je viac ako 1,6 mg/ml.
Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK286488B6 true SK286488B6 (sk) | 2008-11-06 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1897-2000A SK286488B6 (sk) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu |
| SK659-95A SK281765B6 (sk) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Spôsob výroby finasteridu a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK659-95A SK281765B6 (sk) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | Spôsob výroby finasteridu a medziprodukty na vykonávanie tohto spôsobu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (sk) |
| EP (3) | EP0655458B1 (sk) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (sk) |
| CN (1) | CN1058018C (sk) |
| AT (2) | ATE164850T1 (sk) |
| AU (1) | AU658774B2 (sk) |
| BG (2) | BG62362B1 (sk) |
| CA (1) | CA2103107C (sk) |
| CY (1) | CY2135B1 (sk) |
| CZ (3) | CZ301191B6 (sk) |
| DE (4) | DE69323754T2 (sk) |
| DK (2) | DK0655458T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (sk) |
| ES (2) | ES2052476T5 (sk) |
| FI (4) | FI107450B (sk) |
| GR (4) | GR940300045T1 (sk) |
| HK (1) | HK1008338A1 (sk) |
| HR (2) | HRP931410B1 (sk) |
| HU (2) | HU216195B (sk) |
| IL (1) | IL107574A (sk) |
| IS (2) | IS1692B (sk) |
| LV (2) | LV12212B (sk) |
| MX (1) | MX9307222A (sk) |
| MY (2) | MY110410A (sk) |
| NO (3) | NO305912B1 (sk) |
| PH (1) | PH31120A (sk) |
| RO (2) | RO115164B1 (sk) |
| RU (1) | RU2120445C1 (sk) |
| SI (1) | SI9300603B (sk) |
| SK (2) | SK286488B6 (sk) |
| TW (1) | TW257766B (sk) |
| UA (1) | UA41341C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EA200200524A1 (ru) * | 1999-11-01 | 2002-10-31 | Торкан Кемикал Лтд. | Получение полиморфных форм i и ii финастерида путем образования комплексов с солями металлов группы i или ii |
| CN1468254A (zh) * | 2000-09-07 | 2004-01-14 | 雷迪实验室有限公司 | 17-β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5-α-雄甾-1-烯-3-酮的新颖多晶型物及其制备方法 |
| CZ2003679A3 (cs) * | 2000-09-07 | 2004-02-18 | Dr. Reddy´S Laboratories Ltd. | Nová polymorfní forma 17beta-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on a způsob její přípravy |
| EP1322663A1 (en) * | 2000-09-07 | 2003-07-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5- g(a)-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| WO2004083230A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| EP1651661B1 (en) * | 2003-07-03 | 2008-08-27 | Cipla Ltd. | Process for the preparation of finasteride form i |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| EP1993569B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-07-23 | OMP, Inc. | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| WO2009135799A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for evaluating the solubility of a crystalline substance in a polymer |
| US20160184354A1 (en) | 2009-01-23 | 2016-06-30 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| JP3282731B2 (ja) * | 1990-06-15 | 2002-05-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶の構造および大きさを改良する結晶化方法 |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-07-21 HK HK98109309A patent/HK1008338A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO990468A patent/NO307888B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286488B6 (sk) | Spôsob výroby polymorfnej formy I a II 17ß-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-onu | |
| US5914425A (en) | Modifications of 2-amino-4-(4-5fluorobenzylamino)-1-ethoxycarbonylaminobenzene, and processes for their preparation | |
| JPH0415205B2 (sk) | ||
| CN102638985A (zh) | 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 | |
| NO320047B1 (no) | Sammensetning for oral administrering | |
| BG107557A (bg) | Нови твърди форми на мезопрогестин 11бета-[4е-(хидроксииминометил)-фенил]-17алфа-метоксиметил-17бета- метокси-естра-4,9-диен-он | |
| CA2493370C (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| US7795435B2 (en) | Process for obtaining the polymorphic form I of finasteride | |
| CZ21498A3 (cs) | Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek | |
| CA2425913C (en) | Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production | |
| JP3644998B2 (ja) | ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法 | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| WO2005003149A1 (en) | Process for the preparation of finasteride form i | |
| JP2736169B2 (ja) | Ｎ−Ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１７β−カルボキサミド−３−カルボン酸多形体Ａ | |
| EP1883648A1 (en) | Process for the preparation of pure crystalline tibolone | |
| US5596109A (en) | N-t-butyl-androst-3,5-diene-17β-carboxamide-3-carboxylic acid polymorph A | |
| US5859266A (en) | "N-T-butyl-androst-3-5-diene-17 β-carboxamide-3-carboxylic" acid polymorph A | |
| EP1632474A1 (en) | Sertraline hydrochloride polymorphs | |
| JPS63139181A (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の結晶化方法 | |
| JP2002513011A (ja) | フェノキシプロピオン酸誘導体の高融点型結晶の製造方法 | |
| WO2009114966A1 (zh) | 他米巴罗汀ii型结晶的制备方法 | |
| PL186740B1 (pl) | Sposoby wytwarzania polimorficznej formy I i formy II 17beta-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20100429 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NEW JERSEY, US Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121122 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131105 |