CN102638985A - 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 - Google Patents
地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102638985A CN102638985A CN2010800552280A CN201080055228A CN102638985A CN 102638985 A CN102638985 A CN 102638985A CN 2010800552280 A CN2010800552280 A CN 2010800552280A CN 201080055228 A CN201080055228 A CN 201080055228A CN 102638985 A CN102638985 A CN 102638985A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- luosi
- ground
- crystallization
- solvate
- illustrative plates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(c(cc1)ccc1NN)=O Chemical compound *C(c(cc1)ccc1NN)=O 0.000 description 6
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccc1O)=O Chemical compound CC(c1ccccc1O)=O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKOKFGFCOHSJU-UHFFFAOYSA-N O=C(c(cccc1)c1OC(c1ccccc1OC(c(cccc1)c1O1)=O)=O)Nc(cccc2)c2C1=O Chemical compound O=C(c(cccc1)c1OC(c1ccccc1OC(c(cccc1)c1O1)=O)=O)Nc(cccc2)c2C1=O WHKOKFGFCOHSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGYCPDRRDMBDP-UHFFFAOYSA-N O=C1N=C(c(cccc2)c2I)Oc2c1cccc2 Chemical compound O=C1N=C(c(cccc2)c2I)Oc2c1cccc2 ZMGYCPDRRDMBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N OC(c1ccccc1O)=O Chemical compound OC(c1ccccc1O)=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及地拉罗司的制备方法,地拉罗司是为治疗例如多次输血引起的铁超负荷而开发的口服铁螯合剂。本发明进一步提供新的地拉罗司假多晶型物和新的地拉罗司非晶形、其制备方法、以及含其的药物组合物和其在治疗铁超负荷中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及地拉罗司(deferasirox)的制备方法、被开发以治疗例如多次输血引起的慢性铁超负荷的口服铁螯合剂。本发明进一步提供新的地拉罗司假多晶型物和新的地拉罗司非晶形、其制备方法及包含其的药物组合物以及其在治疗铁超负荷中的应用。
发明背景
慢性贫血如地中海贫血或镰状细胞贫血患者通常需要定期的红血细胞输入。重复输入产生毒性,并最终致命,铁以不溶性铁蛋白在机体多个组织中积累。这种慢性铁超负荷发生的原因是机体不能有效消除铁。慢性铁超负荷是严重的症状,并且器官衰竭可由于产生的铁沉积物而发生。当心脏或肝脏受到影响时,该症状可威胁生命。铁超负荷通过给予铁螯合剂而得到治疗,该铁螯合剂驱动铁沉积物进入可溶性复合物,该可溶性复合物可被排出机体。当前可用的一线铁螯合剂——去铁胺需要静脉内或缓慢皮下注入,经过8-12h的时间,每周5-7次。其已导致产物的低患者依从性。去铁胺还可引发局部和全身反应。可口服使用的铁螯合剂——去铁酮,也具有短暂的作用持续时间,并可能与严重的副作用有关。因此,Novartis开始从事确定口服铁螯合剂的主要研究项目,该研究项目最终产生了全新的化合物种类——二羟基苯基三唑。发现该种类中最佳的化合物是地拉罗司(ICL-670A)——口服有效的具三齿化合物,其被FDA批准,并以商标名称上市,用于治疗输注依赖性慢性铁超负荷(输血性含铁血黄素沉着症)[Drugs ofthe Future 2004,29(4):331-335]。
地拉罗司具有化学名称4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸,并由下列结构式(1)表示:
美国专利号6,465,504公开了取代3,5-二苯基-1,2,4-三唑及其作为药物金属螯合剂的应用。本专利描述了4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(地拉罗司)(1)的制备方法,其涉及水杨酰胺(2)与水杨酰氯(3)通过在170℃下加热而缩合,产生2-(2-羟基苯基)-苯并[e][1,3]嗪-4-酮(5),其与4-肼基苯甲酸(6)在乙醇回流下发生反应,得到(1)(方案1):
方案1
高反应温度(170℃)、放出具有腐蚀性和危险性的HCl气体和低总产率(<50%)使得该方法成本高昂并且在工业规模下不可行。
美国申请公开号2005/080120提供了地拉罗司类似物的另一种制备方法。该方法还在Eur.J.Inorg.Chem.2004,4177-4192中被述及,由两个阶段组成。第一阶段——形成2-(2-羟基苯基)-苯并-4H-[1,3]-嗪-4-酮,包括水杨酸和水杨酰胺与亚硫酰氯在吡啶存在下的反应,该反应在二甲苯或甲苯的回流下进行,并伴有剧烈搅拌,经过4h的时间。观察到大量放出SO2和HCl。在加成结束时,产物开始结晶。持续搅拌另外30min,并通过减压下蒸馏去除溶剂。将生成的固体剩余物悬浮于EtOH和乙酸。温和加热混合物,然后使其冷却至20℃。将沉淀物过滤并从2-甲氧基乙醇中重结晶,得到所需化合物,产率为50-55%。第二阶段按照前文提到的专利(US 6,465,504)进行,并由2-(2-羟基苯基)-苯并-4H-[1,3]-嗪-4-酮与4-肼基苯甲酸在沸腾乙醇中的反应组成。该阶段报告的产率为80%。
虽然该方法比基于在水杨酰氯中模制水杨酰胺的方法更具技术性,但总产率仍为中等(40-45%)。中等产率可由于水杨酰氯的分子间反应促使形成副产物——线性和环形聚酯(例如,(7))的混合物[Chinese J.Struct.Chem.,2003,22(5):512-516](方案2):
方案2
因此,需要无需大幅加热和最小化或避免形成聚酯和具有腐蚀性和危险性的气体如HCl的方法。
地拉罗司属于取代1,2,4-三唑族——具有重要药物活性如抗真菌和抗病毒活性的杂环。合成1,2,4-三唑的方法被充分描述于文献[参见,例如,综述"1,2,4-TRIAZOLES:SYNTHETIC APPROACHES AND PHARMACOLOGICALIMPORTANCE"in Chemistry of Heter℃yclic Compounds,2006,42(11):1377-1403]中,但这些方法多数不适于构建1,3,5-取代的1,2,4-三唑。
结构上接近地拉罗司的取代3,5-二苯基-1,2,4-三唑[I]的制备可在欧洲专利号0572142中找到,并可按照下列方案通过具有通式[II]的烷基N-酰基(硫)亚胺酯衍生物与通式[III]的肼衍生物在惰性溶剂中的反应而实现:
方案3
通式[II]的起始化合物按照下列方案通过使亚胺[IV]与卤酸酐[V]在碱的存在下发生反应而制成:
方案4
该方法涉及使用比地拉罗司方法所用更复杂的起始原料。这种原料无市售,其制备增加了步骤数和各步骤中间体分离的需要。
上述专利中呈现的另一方法由通过腈鎓离子(nitrilium ion)(由[VI]和氯化铝生成)腙酰氯(hydrazonoyl chloride)[VI]与腈类的反应组成:
方案5
虽然该方法以高产率提供所需的物质,但其却更加复杂(繁多的步骤、无市售的起始原料和需要进一步分离和纯化的中间体)。
因此,长期感受需要不仅克服上述本领域方法的问题,而且安全、成本有效和工业可行的地拉罗司的制备方法。
多态性——出现不同的晶形,是一些分子和分子复合物的性质。单个分子,如地拉罗司,可产生多种结晶形,其具有不同的晶体结构和物理性质,如熔点、X射线衍射图谱、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种结晶形可产生不同于另一种结晶形的热行为。热行为可在实验室中通过如毛细管熔点、热重分析("TGA")和差示扫描量热法("DSC")的已被用于表征晶形的技术测量。新化合物形式可具有不同于并且优于其他结晶形或非晶形的物理性质。其包括,填充性质如摩尔体积、密度和吸湿性;热力学性质如熔融温度、蒸气压和溶解性;动力学性质如溶解速率和在不同储存条件下的稳定性;表面性质如表面积、润湿性、界面张力和形状;机械性质如硬度、拉伸强度、相容性、处理、流动和混合;和更好的过滤性质。这些性质中任一个的改变均对化合物的化学和制药处理及其生物利用度产生影响,并且通常可使该新形式有利于医疗应用。
几种地拉罗司多晶型物在本领域已知。公开号IPCOM000146862D描述了地拉罗司结晶形,其被命名为形式I,其特征在于X射线粉末衍射在约13.2、14.1和16.6±0.2度2θ具有峰。形式I的进一步特征可在于,X射线粉末衍射在约6.6、10.0、10.6、20.3、23.1、25.7和26.2±0.2度2θ具有峰和由图1所示X射线粉末衍射图谱。
Teva Pharmaceuticals USA提交的WO 2008/094617描述了地拉罗司的三种结晶形,其被命名为形式II、III和IV(THF溶剂化物)。Novartis提交的WO2008/065123描述了其他地拉罗司结晶形,其被命名为形式A、B、C和D;以及地拉罗司非晶形和地拉罗司溶剂化物,其被命名为形式SA和SB。Pliva HrvatskaD.O.O提交的WO 2009/016359描述了五种地拉罗司结晶形,其被命名为I-V形;和四种非晶形,其被命名为形式I-IV。
仍存在对有利的地拉罗司固态形式的未满足的需求,该地拉罗司固态形式具有良好的理化性质、所需的生物利用度和有利的药物参数。
发明概述
本发明提供可用作口服铁螯合剂的地拉罗司的制备方法。这些方法在下文中被称为“方法A”和“方法B”。本发明进一步提供新的地拉罗司假多晶型物和新型的地拉罗司非晶形及其制备方法。
方法A:
在一个实施方式中,本发明提供制备式I化合物(地拉罗司)或其受保护的类似物——化合物Ia、Ib或Ic——的方法,包括使式II化合物与式III化合物在有机溶剂中发生反应的步骤,式II为:
其中:X是羟基保护基团;式III为:
其中,Y是羧基保护基团,从而形成式I或Ia或者Ib或Ic化合物,
在一些实施方式中,X选自甲硅烷基、烷基和酰基保护基团。在其他实施方式中,X是甲硅烷基保护基团,例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。在当前优选的实施方式中,X是三甲基甲硅烷基。在其他实施方式中,X是烷基保护基团,如甲基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氢吡喃基、叔丁基或4-甲氧基苄基。在另一实施方式中,X是酰基保护基团,如-COCH3(Ac)。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。
在当前优选的实施方式中,X是甲氧基甲基(MOM)。在另一当前优选的实施方式中,X是-COCH3(Ac)。
在一些实施方式中,Y选自甲硅烷基、烷基和芳基羧基保护基团。在当前优选的实施方式中,Y是乙基。
用于上述反应的有机溶剂可变化,但一般选自C1-C4脂肪醇、C6-C10芳香烃和脂肪烃、C2-C8脂肪酯、C4-C8醚、C1-C6卤代烷基和C2-C8脂肪酰胺。在一些示例性实施方式中,有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丙醇、甲苯、苯、己烷、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烯、四氯乙烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。
在一些实施方式中,化合物II通过使式IV化合物与硫酸化试剂发生反应而形成,式IV为
其中X是上述羟基保护基团。
在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫或三氧化硫的路易斯碱复合物。例如,三氧化硫的路易斯碱复合物包含选自如下的路易斯碱:吡啶、三甲胺、二甲基硫、环丁砜、三苯膦、氧化三苯膦、氧化三烷基膦、三烷基磷酸酯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、硝基甲烷、二烷和1,4-氧硫杂环己烷。在当前优选的实施方式中,硫酸化试剂是三甲基甲硅烷基氯-磺酸酯。在另一当前优选的实施方式中,硫酸化试剂包括三氧化硫吡啶复合物或三氧化硫二烷复合物。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。三氧化硫吡啶复合物在一些实施方式中可通过三甲基甲硅烷基氯磺酸酯与吡啶在二烷中的反应原位生成。
硫酸化剂与式IV化合物的摩尔比可变化,但一般为约1:2。磺化反应一般在溶剂系统中进行,优选为有机溶剂或溶剂混合物。
在其他实施方式中,本发明提供式I化合物(地拉罗司)的制备方法,如方案6所示。该方法包括如下步骤:
(a)使其中X=H的式IV化合物与保护基团试剂XQ——其中Q是离去基团——发生反应,从而形成其中X是羟基保护基团的式IV化合物;
(b)任选地从反应混合物中分离式IV化合物,并任选地纯化所述分离的式IV化合物;
(c)在有机溶剂的存在下使步骤(a)或(b)中形成的式IV化合物与硫酸化试剂发生反应,从而形成式II化合物,该硫酸化试剂的量为约1摩尔当量——相对于约2摩尔当量的式IV化合物;
(d)任选地从反应混合物分离式II化合物,并任选地纯化所述分离的式II化合物;
(e)在有机溶剂的存在下用式III化合物处理步骤(c)的反应混合物或步骤(d)纯化的化合物,从而形成式I、Ia、Ib或Ic化合物;和
f)将式Ia、Ib或Ic化合物转化为式I化合物。
方案6
本发明方法中形成的某些中间体是新颖的,并代表本发明单独的实施方式。因此,在一个实施方式中,本发明涉及式(Ia)化合物。在另一实施方式中,本发明涉及式(Ib)化合物。在另一实施方式中,本发明涉及式(Ic)化合物。在另一实施方式中,本发明涉及式(II)化合物。
方法B:
在另一实施方式中,申请人已进一步发现地拉罗司的另一种制备方法。该方法示例在下文方案7中:
方案7
该方法包括下列步骤:
a)将水杨酸(8)转化为其酰氯形式(3):
b)使水杨酰氯(3)与酰胺化试剂发生反应,产生式(4)地拉罗司中间体:
c)使中间体(4)与4-肼基苯甲酸(6)发生反应,形成地拉罗司:
在一些实施方式中,步骤(b)中的酰胺化试剂选自通式(R1R2R3Si)2NH的二硅氮烷和通式(R1R2SiNH)n的环硅氮烷,其中n为3或4,并且R1、R2和R3分别独立地是烷基(例如,C1-C6烷基)或芳基。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。在当前优选的实施方式中,酰胺化试剂是六甲基二硅氮烷。
在一些实施方式中,步骤(b)在溶剂中进行。溶剂的性质可改变,并且其优选选自烃及其卤化衍生物、芳香烃及其卤化衍生物、酯、醚、羧酸酰胺如DMF、乙腈以及这些溶剂的适当的混合物。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。在当前优选的实施方式中,溶剂是甲苯。
在一些实施方式中,步骤(b)中水杨酰氯与酰胺化试剂之间的反应在催化剂的存在下进行。在一些实施方式中,催化剂是叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO或甲基吡啶,优选吡啶;或酰胺如DMF和二甲基乙酰胺。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。在一个当前优选的实施方式中,催化剂是吡啶。在另一当前优选的实施方式中,催化剂是DMF。
有利地,方案7方法的步骤(a)和步骤(b)组合为单罐(one-pot)合成。优选地,这些步骤在相同溶剂中进行,该溶剂优选为甲苯。
在其他实施方式中,方案7方法的步骤(c)在有机溶剂中在酸的存在下进行。溶剂的性质可改变,其优选选自醇、醚、DMF、NMP、DMSO、水及其混合物。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。在当前优选的实施方式中,溶剂是乙醇。
步骤(c)中的酸可以是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸。或者,该酸可以是有机酸,如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或丙酸。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。在当前优选的实施方式中,该酸是三氟乙酸。
地拉罗司多晶型物
在进一步的实施方式中,本发明提供新型的地拉罗司多晶形和假多晶形以及新型的地拉罗司非晶形、包含所述化合物的药物组合物、其制备方法及其在治疗输注依赖性慢性铁超负荷中的应用。
本发明部分基于如下预料不到的发现:本文公开的新形式具有有利的理化性质,该理化性质使其处理具有药物效益。本发明的形式具有良好的生物利用度和预期的稳定性特征,这使其能够掺入多种不同的制剂,特别是适于制药用途。
根据第一方面,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约15.6±0.1和24.7±0.1处具有衍射峰。
在一个实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约11.9±0.1、15.6±0.1、24.7±0.1和25.6±0.1处具有衍射峰。
在另一实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1和32.7±0.1处具有至少3个衍射峰。
在具体实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1和32.7±0.1处具有衍射峰。
在其他实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。在一个实施方式中,结晶地拉罗司半水合物的进一步特征在于,DSC图谱在约53℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半水合物的进一步特征在于基本如图5所示的DSC图谱。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司半水合物(形式II)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自DMF和DMSO的溶剂中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和添加水作为抗溶剂,以使地拉罗司形式II沉淀。
根据第二方面,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约25.8±0.1和26.2±0.1处具有衍射峰。
在一个实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约13.3±0.1、16.7±0.1、25.8±0.1和26.2±0.1处具有衍射峰。
在另一实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1和34.3±0.1处具有至少3个衍射峰。
在具体实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1和34.3±0.1处具有衍射峰。
在其他实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱基本如图21所示。在一个实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物的进一步特征在于,DSC图谱在约89℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物的进一步特征在于基本如图22所示的DSC图谱。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自DMSO:DMF和DMSO:THF的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和(b)蒸发溶剂,以使地拉罗司形式V沉淀。在当前优选的实施方式中,DMSO与DMF的比或DMSO与THF的比为约1:1v/v。
根据第三方面,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.9±0.1和16.6±0.1处具有衍射峰。
在一个实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.9±0.1、10.6±0.1、16.6±0.1和20.0±0.1处具有衍射峰。
在另一实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1和33.9±0.1处具有至少3个衍射峰。
在具体实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1和33.9±0.1处具有衍射峰。
在其他实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱基本如图27所示。在一个实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物的进一步特征在于,DSC图谱在约117℃、约125℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物的进一步特征在于基本如图28所示的DSC图谱。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)可通过如下方法制备:包括步骤:(a)提供地拉罗司——优选地拉罗司形式I——在包含2-甲基THF:DMF的溶剂混合物中的悬浮液;(b)搅拌悬浮液;和(c)过滤,以提供地拉罗司形式VI。在当前优选的实施方式中,2-甲基THF与DMF的比为约3:1v/v。
还有另一方面,本发明提供地拉罗司非晶形,其特征在于,DSC图谱在约140℃时具有放热峰和在约260℃时具有吸热峰。在某些实施方式中,地拉罗司非晶形的进一步特征在于,基本如图33所示的X射线粉末衍射图谱。在其他实施方式中,地拉罗司非晶形的进一步特征在于,基本如图34所示的DSC图谱。在其他实施方式中,地拉罗司非晶形的进一步特征在于,基本如图35所示的TGA图谱。
非晶形地拉罗司可通过如下方法制备:包括步骤:(a)加热地拉罗司,优选地拉罗司形式I,至熔融;和(b)迅速冷却步骤(a)得到的熔融的地拉罗司,从而提供非晶形地拉罗司。
在其他实施方式中,本发明提供制备结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的方法,其特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.8±0.1和16.5±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的进一步特征在于,在2θ值为约22.4±0.1和23.8±0.1处的衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约2.9±0.1、9.1±0.1、9.8±0.1、10.1±0.1、10.5±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、14.4±0.1、14.8±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.7±0.1、19.8±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.1±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、25.0±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、28.0±0.1、31.1±0.1、32.1±0.1、33.5±、36.0±0.1和36.8±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,基本如图9所示的X射线粉末衍射图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,基本如图10所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,DSC图谱在约114℃和约260℃时具有吸热峰。
结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)可通过如下方法制备:包括步骤:(a)提供地拉罗司——优选地拉罗司形式I——在DMF中的悬浮液;(b)搅拌悬浮液;和(c)过滤,以提供地拉罗司形式III。
或者,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自DMF:1,4-二烷、DMF:THF、DMF:EtOH和DMF:EtOAc的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和(b)蒸发溶剂,以使地拉罗司形式III沉淀。在当前优选的实施方式中,DMF与1,4-二烷、THF、EtOH或EtOAc的比为约1:1v/v。
在其他实施方式中,本发明提供制备结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的方法,该结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约19.8±0.1和24.2±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,地拉罗司一THF溶剂化物的进一步特征在于,在2θ值为约15.2±0.1和20.1±0.1处的衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.8±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、15.2±0.1、16.6±0.1、17.7±0.1、19.2±0.1、19.8±0.1、20.1±0.1、20.8±0.1、21.9±0.1、22.4±0.1、24.2±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.0±0.1、27.4±0.1、28.3±0.1、29.4±0.1、31.1±0.1、34.4±0.1、37.6±0.1、38.4±0.1和38.8±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于,基本如图15所示的X射线粉末衍射图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于,基本如图16所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于,DSC图谱在约97℃和约260℃时具有吸热峰。
结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)可通过如下方法制备:包括步骤(a)提供地拉罗司——优选地拉罗司形式I——在THF中的悬浮液;(b)搅拌悬浮液;和(c)过滤,以提供地拉罗司形式IV。
或者,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自THF:MEK和THF:丙酮的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和(b)蒸发溶剂,以使地拉罗司形式IV沉淀。在当前优选的实施方式中,THF与MEK的比或THF与丙酮的比为约1:1v/v。
还有另一实施方式中,本发明提供制备结晶地拉罗司形式I的方法,该结晶地拉罗司形式I的特征在于基本如图1所示的X射线衍射图。该方法包括干燥地拉罗司的步骤,该地拉罗司选自:结晶地拉罗司半水合物(形式II)、结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)、非晶形地拉罗司和结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III),如本文描述的那些形式,其中干燥在约室温至约160℃的温度下进行。在一个实施方式中,该方法在约120℃的温度下进行。在另一实施方式中,干燥在约60℃的温度下进行。
在其他实施方式中,本发明提供这样的药物组合物:包含本发明任一种地拉罗司形式作为活性成分,即,结晶地拉罗司半水合物(形式II)、结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)或非晶形地拉罗司;和药学可接受的载体。
在具体实施方式中,药物组合物的形式是片剂。
在多个实施方式中,本发明提供这样的药物组合物:包含本发明任一种地拉罗司形式作为活性成分和药学可接受的载体,用于治疗铁超负荷。
在一些实施方式中,本发明提供治疗铁超负荷的方法,包括给予对其有需求的对象有效量的组合物,该组合物包含本发明任一种地拉罗司形式,例如,结晶地拉罗司半水合物(形式II)、结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)或非晶形地拉罗司。
在另外的实施方式中,本发明提供本发明任一种地拉罗司形式用于制备用于治疗铁超负荷的药物的应用。在另外的实施方式中,本发明提供本发明任一种地拉罗司形式用于治疗铁超负荷的应用。
在具体实施方式中,铁超负荷由于多次输血而发生,即是输注依赖性慢性铁超负荷。
在具体实施方式中,对象是哺乳动物,优选是人。
本发明进一步的实施方式和适用的全部范围将由下文给出的详细描述而显而易见。但是,应当理解的是,详细描述和具体实例虽然指明了本发明的优选实施方式,但仅以示例方式给出,因为多种在本发明构思和范围内的改变和修正由此详细描述将对本领域技术人员来说是显而易见的。
附图简述
图1示例地拉罗司结晶形I的特征X射线衍射图谱。
图2示例地拉罗司结晶形I的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图3示例地拉罗司结晶形I的特征热重分析(TGA)图谱。
图4示例地拉罗司结晶形II(半水合物)的特征X射线衍射图谱。
图5示例地拉罗司结晶形II(半水合物)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图6示例地拉罗司结晶形II(半水合物)的特征热重分析(TGA)图谱。
图7示例地拉罗司结晶形II(半水合物)在60℃下干燥1h前(7C)和后(7B)的特征X射线衍射图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(7D)和在25℃下干燥48h后的地拉罗司形式II(7A)的X射线衍射图谱。
图8示例地拉罗司结晶形II(半水合物)在60℃下干燥1h前(8C;重量1.1740mg)和后(8B;重量2.1120mg)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(8D;重量4.3050mg)和在25℃下干燥48h后的地拉罗司形式II(8A;重量1.6420mg)的差示扫描量热法图谱。
图9示例地拉罗司结晶形III(半DMF溶剂化物)的特征X射线衍射图谱。
图10示例地拉罗司结晶形III(半DMF溶剂化物)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图11示例地拉罗司结晶形III(半DMF溶剂化物)的特征热重分析(TGA)图谱。
图12示例地拉罗司结晶形III(半DMF溶剂化物)的特征核磁共振(NMR)图谱。
图13示例地拉罗司结晶形III(半DMF溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(13B)和后(13A)的特征X射线衍射图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(13C)的X射线衍射图谱。
图14示例地拉罗司结晶形III(半DMF溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(14B;重量2.3200mg)和后(14C;重量4.0990mg)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(14A;重量4.3050mg)的差示扫描量热法图谱。
图15示例地拉罗司结晶形IV(一THF溶剂化物)的特征X射线衍射图谱。
图16示例地拉罗司结晶形IV(一THF溶剂化物)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图17示例地拉罗司结晶形IV(一THF溶剂化物)的特征热重分析(TGA)图谱。
图18示例地拉罗司结晶形IV(一THF溶剂化物)的特征核磁共振(NMR)图谱。
图19示例地拉罗司结晶形IV(一THF溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(19B)和后(19A)的特征X射线衍射图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(19C)的X射线衍射图谱。
图20示例地拉罗司结晶形IV(一THF溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(20B;重量2.9030mg)和后(20C;重量3.0980mg)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(20A;重量4.3050mg)的差示扫描量热法图谱。
图21示例地拉罗司结晶形V(半DMSO溶剂化物)的特征X射线衍射图谱。
图22示例地拉罗司结晶形V(半DMSO溶剂化物)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图23示例地拉罗司结晶形V(半DMSO溶剂化物)的特征热重分析(TGA)图谱。
图24示例地拉罗司结晶形V(半DMSO溶剂化物)的特征核磁共振(NMR)图谱。
图25示例地拉罗司结晶形V(半DMSO溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(25B)和后(25A)的特征X射线衍射图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(25C)的X射线衍射图谱。
图26示例地拉罗司结晶形V(半DMSO溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(26B;重量3.9140mg)和后(26A;重量4.6780mg)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(26C;重量4.3050mg)的差示扫描量热法图谱。
图27示例地拉罗司结晶形VI(单DMF溶剂化物)的特征X射线衍射图谱。
图28示例地拉罗司结晶形VI(单DMF溶剂化物)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图29示例地拉罗司结晶形VI(单DMF溶剂化物)的特征热重分析(TGA)图谱。
图30示例地拉罗司结晶形VI(单DMF溶剂化物)的特征核磁共振(NMR)图谱。
图31示例地拉罗司结晶形VI(单DMF溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(31B)和后(31A)的特征X射线衍射图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(31C)的X射线衍射图谱。
图32示例地拉罗司结晶形VI(单DMF溶剂化物)在120℃下干燥1小时前(32B;重量2.5670mg)和后(32A;重量2.2030mg)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(32C;重量4.3050mg)的差示扫描量热法图谱。
图33示例非晶形地拉罗司的特征X射线衍射图谱。
图34示例非晶形地拉罗司的特征差示扫描量热(DSC)图谱。
图35示例非晶形地拉罗司的特征热重分析(TGA)图谱。
图36示例非晶形地拉罗司在160℃下干燥5分钟前(36B)和后(36A)的特征X射线衍射图谱。而且用于比较显示了被命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(36C)的X射线衍射图谱。
图37示例非晶形地拉罗司在160℃下干燥5分钟前(37B;重量1.8250mg)和后(37C;重量2.9020mg)的特征差示扫描量热(DSC)图谱。而且用于比较显示了命名为“DFX-API”的地拉罗司形式I(37A;重量4.3050mg)的差示扫描量热法图谱。
发明详述
地拉罗司方法:
在一些实施方式中,本发明提供用于制备地拉罗司的合成方法,在本文中被命名为方法A和B。
方法A:
如本文考虑,方法A包括如下步骤:
(a)使式II化合物与式III化合物发生反应,从而形成式I或Ia、Ib或Ic化合物,式II为:
其中:X是羟基保护基团,
式III为,
其中Y是羧基保护基团。
在一个实施方式中,式II化合物通过式IV化合物与硫酸化试剂发生反应而制备,式IV为
其中X是羟基保护基团。
要理解的是,本文所述的反应进行一段时间,并在足以生成所需产物——优选以最佳产率——的条件下进行。反应条件容易被本领域技术人员确定。
本发明方法A的一些实施方式的概要提供在上述方案6中。由方案6可见,式IV化合物的酚位置被选择性地保护,然后与硫酸化剂发生反应,从而提供式II化合物,其随后与式化合物(III)发生反应,形成化合物(I)和/或其受保护的类似物Ia、Ib或Ic。在一些实施方式中,在从反应混合物分离式I化合物的处理过程中,处理条件足以去除式Ia、Ib和Ic化合物的保护基团X和Y,从而提供式I化合物。但在其他实施方式中,本发明方法进一步包括步骤:通过去除任何残留的羟基和/或羧基保护基团,将式Ia、Ib或Ic任意化合物转化为式I化合物。
羟基保护基团X通过使式IV化合物与羟基保护基团试剂发生反应而添加,在一些实施方式中该羟基保护基团试剂含有结构XQ,其中X是保护基团,Q是离去基团,其被式IV化合物(X=H)的酚氧原子取代。
适当的羟基保护基团包括但不限于,甲硅烷基保护基团,具有结构-SiRRR;其中各R独立地是烷基(例如,C1-C6烷基)或芳基例如苯基。一种当前优选的羟基保护基团是三甲基甲硅烷基氯(TMS),其可连接至式IV化合物(X=H)的酚羟基——通过与羟基保护基团试剂三甲基甲硅烷基氯或六甲基硅氮烷或其混合物的反应而实现。
适当的羟基保护基团的其他非限制性实例包括烷基保护基团,如甲基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、4-甲氧基苄基和类似基团。一种当前优选的羟基保护基团是甲氧基甲基(MOM),其可连接至式IV化合物(X=H)的酚羟基——通过与二甲氧基甲烷(甲缩醛)的反应而实现。其他适当的羟基保护基团是酰基,如-COCH3(Ac)。
其他适当的羟基保护基团和羟基保护基团试剂被公开于Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d ed,John Wiley & Sons,New York,1991,在此将其全部公开内容引入作为参考。
一般地,式II化合物和式III化合物的反应在溶剂系统中进行,优选有机溶剂,该溶剂系统可以是单个溶剂或可包括溶剂混合物。可使用多种适当的溶剂,包括醚(二甲氧基甲烷、四氢呋喃、1,3-二烷、1,4-二烷、呋喃、二乙醚、四氢吡喃、二异丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚和叔丁基甲醚)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基苯或六甲基磷酰胺、烃、卤化溶剂和醇。
在一些实施方式中,反应在包括可与水混溶的溶剂和水的溶剂系统中进行,因此提供在一个方法阶段中进行去保护和分离步骤的选择。
一般地,在添加式III化合物前,将式II化合物在适当的温度(例如室温)下加入溶剂系统,然后冷却溶液至例如低于约10℃的温度,优选约-10℃至10℃,例如约0℃。反应过程可通过多种技术监测,例如通过色谱技术,如TLC。一般地,式II和式III化合物之间的反应在约0.5小时至约10小时后完成。如果在这段时间内反应没有完成,反应混合物可被加热至35℃至回流的温度之间,优选55-60℃。当反应完成时,可将式I或Ia、Ib,Ic化合物从反应混合物分离,这通过标准处理程序例如通过过滤反应混合物、蒸发剩余物等进行。如需,然后可通过任意标准技术纯化产物,例如,通过结晶或在二氧化硅上急骤层析。一般地,优选在纯化前进行去保护步骤(如其是有必要的)。在一些实施方式中,去保护和纯化步骤以“一步”法进行。用于纯化步骤的溶剂或溶剂混合物可以这样的方式选择:从这种溶剂或溶剂混合物通过结晶或沉降提供式I化合物任意预期的多晶形。
一般地,处理条件足以去除式Ia、Ib和Ic化合物的保护基团X和Y或足以直接提供式I化合物。但是,在处理条件不足以去除式Ia、Ib和Ic化合物的羟基保护基团X和Y的实施方式中,本发明方法包括进一步去除保护基团X和Y的步骤。有效去除保护基团的条件的选择将取决于所用的具体保护基团而改变,并包括例如用酸或碱或中性试剂处理。羟基保护基团的去除如本领域技术人员所知进行。
在一些实施方式中,式I化合物的产率大于约55%、60%、65%、75%、80%或85%。
此外,如上述方案6所示,式II化合物可通过式IV化合物与硫酸化试剂的反应而制备。几种硫酸化试剂已知用于羟基——包括芳香族羟基——的硫酸化。在一些实施方式中,硫酸化试剂是稳定形式的三氧化硫。在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫和路易斯碱的复合物。在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫和酰胺的复合物,例如,三氧化硫和N,N-二甲基甲酰胺的复合物。在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫和胺的复合物,该胺例如是叔胺(包括非环胺,例如,三甲胺、三乙胺、二甲基苯基胺和二甲基苄基胺;环胺,例如,1-甲基吡咯烷和1-甲基哌啶;和具有一个或多个氮原子作为芳环的成环原子的芳香胺,例如,1-甲基咪唑、吡啶和嘧啶)。在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫/吡啶复合物。三氧化硫和叔胺的其他复合物,例如,三氧化硫和三甲胺的复合物或三氧化硫和三乙胺的复合物,也可被用作硫酸化试剂。在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫和叔膦、氧化膦及磷酸酯的复合物。在一些实施方式中,硫酸化试剂是三氧化硫和二甲基硫、环丁砜、二甲亚砜、硝基甲烷、二烷或1,4-氧硫杂环己烷的复合物。
在一些实施方式中,硫酸化试剂是三甲基甲硅烷基氯磺酸酯。该试剂与吡啶在二烷中的反应生成三氧化硫吡啶复合物,并释放三甲基氯硅烷。式IV化合物(X=H)与这种混合物的反应造成式II化合物(X=SiMe3)同时或逐步(step-by-step)形成。
一般地,硫酸化试剂以硫酸化试剂与式IV化合物的摩尔比约1:2使用。
一般地,式IV化合物与硫酸化试剂的反应在包括溶剂或溶剂混合物的溶剂系统中进行。可使用多种适当的溶剂,包括上述溶剂,优选极性非质子有机溶剂,即,在强碱性反应剂或试剂的存在下不容易去质子化的有机溶剂。在一些实施方式中,反应在包含二英或由二英组成的溶剂系统中进行。
式IV化合物与硫酸化试剂的反应一般在便利的温度下进行,例如约20℃至约60℃。一般地,反应温度可升高以加快反应速率。在一些实施方式中,反应混合物在反应溶剂系统中被加热至回流。一般地,将式IV化合物溶于溶剂中,并缓慢添加硫酸化剂。反应过程可通过多种技术监测,例如通过色谱技术(优选地,TLC)。式II化合物与硫酸化试剂的反应一般在约0.5小时至约2天后完成。
本文所述方法可按照本领域已知的任何适当的方法得到监测。例如,产物形成可通过如下监测:光谱手段,如核磁共振光谱(例如,1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如,UV-可见)或质谱;或色谱,如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱。
本文所述方法的反应可在空气或在惰性气氛中进行。一般地,包含对空气具有显著反应性的试剂或产物的反应可利用技术人员公知的空气敏感性合成技术进行。
在进行根据本文所述方法的化合物制备时,可利用常用的分离和纯化操作如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、层析及类似操作来分离所需的产物。
方法A的地拉罗司产物可以是多晶形、假多晶形或非晶形或其任意混合物。
方法B:
在本发明另一实施方式中,申请人已发现可供选择的新方法(在本文中被命名为“方法B”),其可以工业规模由式(8)化合物三步制备地拉罗司(上述方案7)。该方法在下文的讨论和实例中得到详细描述。
水杨酸、4-肼基苯甲酸和六甲基二硅氮烷,在此被用作原料,是市售试剂。
在一个实施方式中,本发明涉及制备地拉罗司中间体(3)的方法,其包括步骤:通过在有机溶剂中与氯化试剂反应将水杨酸转化为其酰氯形式——优选在催化剂的存在下。
适当的氯化剂可以是亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、POCl3、PCl3、PCl5、氰尿酰氯、三有机磷如三苯膦与四氯化碳的组合或类似物。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。在一个当前优选的实施方式中,氯化剂是亚硫酰氯。
催化剂可以是叔胺,如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO和甲基吡啶,优选吡啶或酰胺,如DMF和二甲基乙酰胺。
本发明进一步涉及制备地拉罗司中间体(4)的方法,其包括使水杨酰氯(3)与酰胺化试剂发生反应。
酰胺化试剂的实例包括但不限于通式(R1R2R3Si)2NH的二硅氮烷和通式(R1R2SiNH)n的环硅氮烷,其中n=3、4,R1、R2和R3中每一个是烷基(例如,C1-C6烷基)或芳基。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。
在一个当前优选的实施方式中,酰胺化剂是六甲基二硅氮烷。六甲基硅氮烷在该反应中独特的作用是由于硅氮烷的多功能性质。其可以是酰胺化试剂,还可充当氯化氢受体和OH基的保护基团,因此克服了本领域方法的问题,即形成聚酯副产物和具有腐蚀性和危险性的HCl气体。此外,反应可在较低的温度下有效进行(例如5-10℃)。
在本发明方法的一个实施方式中,水杨酰氯与六甲基二硅氮烷发生反应,形成三甲基甲硅烷基酰胺(9)和三甲基氯硅烷。三甲基氯硅烷与化合物(9)的OH基发生反应,形成受保护的化合物(10),同时释放HCl,该HCl被六甲基二硅氮烷截留(trap),形成无活性的氯化铵,成为不溶性固体。考虑化合物(9)羟基的保护防止线性和环形聚酯如化合物(7)形成。受保护的化合物(10)与水杨酰氯(3)的进一步反应得到受保护的酰胺(11),其经常规处理转化为所需的酰胺(4)(方案8):
方案8
反应在任意适当的溶剂中进行,该溶剂可例如选自脂肪烃及其卤化衍生物、芳香烃及其卤化衍生物、酯、醚、腈、酮、羧酸酰胺,如DMF、乙腈;和这些溶剂适当的混合物。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。当前优选的溶剂是己烷或甲苯。
反应可通过添加叔胺而被催化,如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、N-乙基哌啶、DBU、DBN、DABCO和甲基吡啶,优选吡啶或酰胺,如DMF和二甲基乙酰胺。
如需,反应可在惰性气体气氛如氩气或氮气中进行。
一般地,水杨酰氯在适当的温度(例如室温)下被加入溶剂系统,并且该混合物被加入相同溶剂中的酰胺化剂如六甲基二硅氮烷溶液。反应过程可通过多种技术监测,例如上述用于方法A的色谱技术。一般地,水杨酰氯与六甲基二硅氮烷之间的反应在约2小时至约12小时后完成。如果在这段时间内反应没有完成,将反应混合物加热至回流。回流温度取决于该反应所用溶剂的选择。当反应完成时,可通过标准处理程序将产物(4)从反应混合物分离,例如通过过滤反应混合物然后蒸发滤液。如需,然后可通过任何标准技术纯化产物,例如通过结晶或在二氧化硅上急骤层析。
本发明进一步提供制备地拉罗司中间体(4)的方法,其中水杨酰氯制备和这种氯化物与六甲基二硅氮烷反应的步骤可以“一步”法进行。在这种情况下,步骤(a)所用的溶剂可与步骤(b)相同,例如,其可以是甲苯。
本发明包括制备地拉罗司的方法,其包括酰胺(4)与4-肼基苯甲酸(6)的反应。该反应的条件可以由本领域技术人员确定。一般地,肼与二酰基胺的缩合在文献中公知[Potts,Chemical Reviews,1961,61(2):87–127]。该反应在高温、溶剂不存在下发生,被称为Pellizzari反应[Pellizzari,Gazztta,1911,41,II,20]。
申请人发现,酰胺(4)与4-肼基苯甲酸(6)的反应可在溶剂中、酸的存在下进行,生成所需的三唑(1)。适用于该反应的溶剂包括但不限于醇、醚、DMF、NMP、DMSO、水或这些溶剂适当的混合物。各种可能性均代表本发明单独的实施方式。优选的溶剂是醇,如甲醇、乙醇,异丙醇或其与水的混合物,更优选的是乙醇。
适当的酸是无机酸,如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸;或有机酸,如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或丙酸。优选有机酸,如乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸,特别优选三氟乙酸。
产物可通过常规方法从反应混合物分离,并且其在杂质、副产物、污染物及类似物方面可容易通过分离手段例如结晶或层析被纯化。
用于纯化步骤的溶剂或溶剂混合物可以这样的方式选择:从这种溶剂或溶剂混合物通过结晶或沉淀提供式I化合物任意期望的多晶形。
方法B的地拉罗司产物可以是多晶形、假多晶形或非晶形或其任意混合物。
化学定义:
本文所用“烷基”指任何饱和脂肪烃,包括直链烷基、支链烷基和环状烷基(环烷基)。在一个实施方式中,烷基具有1-12个碳,在本文中称为C1-C12-烷基。在另一实施方式中,烷基具有1-6个碳,在本文中称为C1-C6-烷基。在另一实施方式中,烷基具有1-4个碳,在本文中称为C1-C4-烷基。烷基可以是未取代的或被一个或多个基团取代,该基团包括但不限于卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
“环烷基”指非芳香族单环或多环系统。在一个实施方式中,环烷基具有3-10个碳原子。在另一实施方式中,环烷基具有5-10个碳原子。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基及类似基团。烷基环烷基是键合本文限定的环烷基的本文限定的烷基。环烷基可以是未取代的或被上文限定的烷基取代基中的任意一个或多个取代。
“芳基”指包含6-14个环碳原子的芳环系统。芳基环可以是单环、双环、三环或类似。芳基的非限制性实例是苯基、萘基——包括1-萘基和2-萘基、和类似基团。芳基可以是未取代的或通过可用碳原子被一个或多个上文对烷基限定的基团取代。
“甲硅烷基”指基团SiRRR,其中各R独立地是上述烷基或芳基。
“酰基”指C(=O)R基团,其中R是上述烷基或芳基。
地拉罗司新形式
本发明涉及4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(地拉罗司)的新多晶形、假多晶形和非晶形,其可由下列结构式(1)表示:
本发明进一步涉及包含本发明化合物的假多晶形和新型非晶形以及药学可接受的载体的药物组合物;及其在治疗铁超负荷中的应用。
多晶型物是相同化学化合物的两种或更多种固态相,其具有不同的分子排列和/或构造。假多晶型物是将一种或多种溶剂掺入结构的多晶型物。活性药物化合物的不同多晶型物和假多晶型物可呈现不同的物理和化学性质,如颜色、稳定性、可处理性、溶解度甚至生物利用度。
用作药物活性成分的化合物的重要物理性质是在环境条件下——尤其对于湿度——和在储存条件下的稳定性。因此,鉴定和表征药物活性化合物的不同多晶型物和假多晶型物在获得具有所需性质的药物中具有巨大的重要性,该性质包括比溶解速率、研磨性、堆密度、热稳定性或保质期。本发明的地拉罗司形式具有改善的吸湿性、堆密度和水介质溶解性特征。此外,本发明的地拉罗司形式具有改善的化学和固态稳定性。因此,这些形式可在长期储存时更加稳定。
地拉罗司形式II:
根据一方面,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II)。结晶地拉罗司形式II含有约2.1%的H2O,如TGA所示。结晶地拉罗司形式II是半水合物,即,其含有相对于1分子地拉罗司约0.5分子的H2O。
结晶地拉罗司半水合物(形式II)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约15.6±0.1和24.7±0.1处具有衍射峰。在一个实施方式中,结晶地拉罗司半水合物(形式II)的特征在于,在2θ值为约11.9±0.1、15.6±0.1、24.7±0.1和25.6±0.1处的衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半水合物(形式II)的特征在于,选自约10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1和32.7±0.1度2θ的至少3个X射线衍射峰。在具体实施方式中,结晶地拉罗司半水合物(形式II)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1和32.7±0.1处具有衍射峰。
在具体实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱的特征在于表1所示的衍射峰:
表1:
2θ | d-间距 | BG | 高度 | H% | 面积 | A% | FWHM | XS | P/N |
9.961 | 8.8730 | 24 | 169 | 25.2 | 75.6 | 35.2 | 0.443 | 203 | 5.6 |
10.419 | 8.4834 | 24 | 278 | 41.5 | 85.7 | 39.9 | 0.287 | 349 | 7.6 |
11.862 | 7.4544 | 30 | 293 | 43.6 | 77.4 | 36.0 | 0.251 | 420 | 7.7 |
13.398 | 6.6031 | 31 | 192 | 28.6 | 78.8 | 36.7 | 0.416 | 219 | 5.8 |
13.700 | 6.4585 | 32 | 121 | 18.1 | 96.2 | 44.8 | 0.916 | 91 | 4.1 |
15.558 | 5.6911 | 40 | 671 | 100.0 | 214.9 | 100.0 | 0.290 | 346 | 12.2 |
17.319 | 5.1160 | 52 | 143 | 21.2 | 55.3 | 25.8 | 0.518 | 171 | 3.8 |
17.878 | 4.9573 | 55 | 134 | 20.0 | 31.7 | 14.8 | 0.340 | 282 | 3.4 |
19.080 | 4.6478 | 60 | 251 | 37.4 | 89.3 | 41.6 | 0.397 | 234 | 6.0 |
20.060 | 4.4228 | 65 | 134 | 19.9 | 36.1 | 16.8 | 0.452 | 201 | 2.9 |
21.960 | 4.0443 | 68 | 158 | 23.6 | 43.9 | 20.5 | 0.413 | 224 | 3.6 |
22.580 | 3.9346 | 68 | 248 | 36.9 | 88.2 | 41.1 | 0.417 | 221 | 5.7 |
22.899 | 3.8806 | 68 | 112 | 16.7 | 94.7 | 44.1 | 1.826 | 45 | 2.1 |
24.679 | 3.6044 | 71 | 453 | 67.5 | 152.0 | 70.8 | 0.339 | 286 | 9.0 |
25.580 | 3.4795 | 68 | 341 | 50.8 | 151.0 | 70.3 | 0.470 | 194 | 7.4 |
26.540 | 3.3558 | 68 | 261 | 39.0 | 116.5 | 54.2 | 0.512 | 176 | 6.0 |
26.980 | 3.3021 | 71 | 145 | 21.7 | 41.0 | 19.1 | 0.470 | 194 | 3.1 |
27.700 | 3.2178 | 78 | 239 | 35.6 | 56.4 | 26.2 | 0.297 | 341 | 5.2 |
29.099 | 3.0662 | 65 | 118 | 17.6 | 53.5 | 24.9 | 0.859 | 100 | 2.4 |
32.680 | 2.7380 | 47 | 112 | 16.7 | 43.8 | 20.4 | 0.576 | 156 | 3.1 |
扫描:2.0/40.0/0.02/0.12(秒),Cu(40kV,40mA),I(最大值)=671
峰:25(pts)/抛物型滤波器,阈值=4.0,截止(cutoff)=3.0%,BG=3/3.0,峰顶=顶峰
在其他实施方式中,结晶地拉罗司半水合物(形式II)的特征在于基本如图4所示的X射线粉末衍射图谱。在一个实施方式中,结晶地拉罗司半水合物的进一步特征在于,DSC图谱在约53℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半水合物的进一步特征在于基本如图5所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半水合物的进一步特征在于基本如图6所示的TGA图谱。
加热至60℃1hr后,结晶地拉罗司半水合物(形式II)转化为形式I。形式II在脱水过程前和后的XRPD和DSC图谱分别显示在图7和8中。图7和8还分别显示了用于比较的地拉罗司形式I(“DFX-API”)的X射线衍射图谱和DSC图谱。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司半水合物(形式II)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自DMF和DMSO溶剂中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和添加水作为抗溶剂,以使地拉罗司形式II沉淀。优选地,溶解步骤在约50℃至约100℃的温度下进行,更优选在约80℃的温度下进行。地拉罗司的DMF或DMSO溶液可在加水前进行过滤。
地拉罗司形式V:
根据另一方面,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)。结晶地拉罗司形式V含有约7.3%的DMSO,如TGA和NMR所示。结晶地拉罗司形式V是半DMSO溶剂化物,即,其含有相对于1分子地拉罗司约0.5分子的DMSO。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约25.8±0.1和26.2±01处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约13.3±0.1、16.7±0.1、25.8±0.1和26.2±01处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)的特征在于,选自约6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1和34.3±0.1度2θ的至少3个X射线衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1和34.3±0.1处具有衍射峰。
在具体实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱的特征在于表2所示的衍射峰:
表2:
2θ | d-间距 | BG | 高度 | H% | 面积 | A% | FWHM | XS | P/N |
6.600 | 13.3814 | 24 | 208 | 39.3 | 47.4 | 11.9 | 0.219 | 513 | 6.4 |
10.160 | 8.6997 | 22 | 238 | 44.8 | 88.5 | 22.3 | 0.349 | 271 | 7.0 |
10.679 | 8.2779 | 22 | 125 | 23.6 | 28.1 | 7.1 | 0.231 | 473 | 4.6 |
13.338 | 6.6327 | 29 | 436 | 82.2 | 155.5 | 39.2 | 0.325 | 296 | 9.7 |
14.182 | 6.2400 | 32 | 365 | 68.8 | 109.7 | 27.6 | 0.280 | 361 | 8.7 |
15.040 | 5.8857 | 36 | 140 | 26.5 | 41.6 | 10.5 | 0.338 | 283 | 4.4 |
15.481 | 5.7191 | 36 | 100 | 18.8 | 17.7 | 4.4 | 0.236 | 461 | 3.2 |
16.718 | 5.2988 | 42 | 409 | 77.2 | 134.5 | 33.9 | 0.312 | 314 | 9.1 |
17.480 | 5.0693 | 47 | 227 | 42.8 | 99.7 | 25.1 | 0.471 | 191 | 6.0 |
17.818 | 4.9740 | 49 | 146 | 27.6 | 77.1 | 19.4 | 0.674 | 128 | 4.0 |
18.998 | 4.6675 | 60 | 154 | 29.1 | 45.4 | 11.4 | 0.410 | 225 | 3.8 |
19.740 | 4.4937 | 58 | 240 | 45.3 | 92.6 | 23.3 | 0.432 | 212 | 5.9 |
20.360 | 4.3583 | 61 | 229 | 43.2 | 80.4 | 20.3 | 0.406 | 228 | 5.6 |
21.600 | 4.1108 | 69 | 154 | 29.0 | 46.9 | 11.8 | 0.470 | 192 | 3.4 |
22.599 | 3.9313 | 70 | 174 | 32.8 | 28.7 | 7.2 | 0.234 | 471 | 3.9 |
23.238 | 3.8247 | 72 | 407 | 76.8 | 97.9 | 24.6 | 0.248 | 433 | 8.3 |
23.940 | 3.7141 | 70 | 285 | 53.8 | 101.8 | 25.6 | 0.402 | 232 | 6.4 |
25.200 | 3.5311 | 70 | 240 | 45.3 | 173.6 | 43.7 | 0.867 | 99 | 5.5 |
25.759 | 3.4557 | 74 | 465 | 87.7 | 379.1 | 100.0 | 0.862 | 99 | 9.1 |
26.179 | 3.4013 | 70 | 530 | 100.0 | 278.8 | 70.2 | 0.514 | 175 | 10.0 |
27.280 | 3.2664 | 71 | 139 | 26.2 | 24.8 | 6.2 | 0.308 | 325 | 2.9 |
27.720 | 3.2156 | 69 | 216 | 40.7 | 74.5 | 18.8 | 0.430 | 215 | 5.0 |
28.460 | 3.1336 | 65 | 229 | 43.2 | 69.0 | 17.4 | 0.358 | 270 | 5.4 |
31.239 | 2.8609 | 52 | 96 | 18.1 | 33.7 | 8.5 | 0.654 | 135 | 2.2 |
33.480 | 2.6744 | 45 | 115 | 21.7 | 82.5 | 20.8 | 1.008 | 86 | 3.2 |
33.799 | 2.6498 | 45 | 99 | 18.7 | 59.9 | 15.1 | 0.945 | 92 | 2.7 |
34.279 | 2.6138 | 44 | 86 | 16.2 | 59.9 | 15.1 | 1.202 | 71 | 2.3 |
扫描:2.0/40.0/0.02/0.12(秒),Cu(40kV,40mA),I(最大值)=530。峰:27(pts)/抛物型滤波器,阈值=4.0,截止=3.0%,BG=3/3.0,峰顶=顶峰
在其他实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)的特征在于,基本如图21所示的X射线粉末衍射图谱。在一个实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物的进一步特征在于,DSC图谱在约89℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物的进一步特征在于,基本如图22所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物的进一步特征在于,基本如图23所示的TGA图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物的进一步特征在于,基本如图24所示的NMR光谱。
结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)在120℃下真空干燥1hr后转化为形式I。形式V在120℃下干燥1hr前和后的XRPD和DSC图谱分别显示在图25和26中。图25和26还分别显示了用于比较的地拉罗司形式I(“DFX-API”)的X射线衍射图谱和DSC图谱。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自DMSO:DMF和DMSO:THF的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和(b)蒸发溶剂,以使地拉罗司形式V沉淀。在当前优选的实施方式中,DMSO与DMF的比或DMSO与THF的比为约1:1v/v。优选地,溶剂蒸发步骤在约50℃至约60℃的温度下进行。地拉罗司的DMSO:DMF或DMSO:THF溶液可在溶剂蒸发步骤前进行过滤。
地拉罗司形式VI:
根据另一方面,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)。结晶地拉罗司形式VI含有约10%的DMF,如TGA和NMR所示。结晶地拉罗司形式VI是单DMF溶剂化物,即,其含有相对于1分子地拉罗司约1分子的DMF。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.9±0.1和16.6±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.9±0.1、10.6±0.1、16.6±0.1和20.0±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)的特征在于,选自约5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1和33.9±0.1度2θ的至少3个X射线衍射峰。在具体实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1和33.9±0.1处具有衍射峰。
在具体实施方式中,本发明提供结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱的特征在于表3所示的衍射峰:
表3:
2θ | d-间距 | BG | 高度 | H% | 面积 | A% | FWHM | XS | P/N |
5.305 | 16.6455 | 43 | 281 | 6.0 | 33.9 | 4.4 | 0.121 | 2093 | 7.1 |
9.940 | 8.8915 | 33 | 4695 | 100.0 | 779.2 | 100.0 | 0.142 | 1215 | 34.0 |
10.298 | 8.5831 | 34 | 389 | 8.3 | 110.8 | 14.2 | 0.265 | 389 | 9.0 |
10.601 | 8.3385 | 34 | 1755 | 37.4 | 247.0 | 31.7 | 0.122 | 2045 | 20.5 |
15.957 | 5.5495 | 46 | 1709 | 36.4 | 306.1 | 39.3 | 0.156 | 963 | 20.1 |
16.621 | 5.3293 | 48 | 2823 | 60.1 | 538.1 | 69.1 | 0.165 | 860 | 26.1 |
18.840 | 4.7065 | 64 | 357 | 7.6 | 47.7 | 6.1 | 0.138 | 1321 | 7.8 |
19.958 | 4.4451 | 62 | 1934 | 41.2 | 358.6 | 46.0 | 0.163 | 887 | 21.3 |
20.678 | 4.2920 | 57 | 175 | 3.7 | 40.7 | 5.2 | 0.292 | 344 | 4.5 |
21.357 | 4.1570 | 64 | 511 | 10.9 | 263.1 | 33.8 | 0.500 | 179 | 9.9 |
22.677 | 3.9180 | 65 | 1051 | 22.4 | 198.2 | 25.4 | 0.171 | 805 | 15.2 |
23.961 | 3.7109 | 63 | 132 | 2.8 | 33.7 | 4.3 | 0.414 | 224 | 3.0 |
25.659 | 3.4690 | 58 | 296 | 6.3 | 99.8 | 12.8 | 0.357 | 269 | 6.9 |
26.761 | 3.3286 | 61 | 220 | 4.7 | 54.6 | 7.0 | 0.293 | 346 | 5.3 |
30.140 | 2.9627 | 53 | 177 | 3.8 | 41.9 | 5.4 | 0.289 | 356 | 4.6 |
32.262 | 2.7725 | 50 | 323 | 6.9 | 70.5 | 9.1 | 0.220 | 528 | 7.6 |
33.639 | 2.6621 | 50 | 144 | 3.1 | 70.2 | 9.0 | 0.635 | 141 | 3.9 |
33.860 | 2.6452 | 48 | 177 | 3.8 | 72.8 | 9.3 | 0.482 | 192 | 4.8 |
扫描:2.0/40.0/0.02/0.12(秒),Cu(40kV,40mA),I(最大值)=4695
峰:19(pts)/抛物型滤波器,阈值=4.0,截止=3.0%,BG=3/3.0,峰顶=顶峰
在其他实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)的特征在于,基本如图27所示的X射线粉末衍射图谱。在一个实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物的进一步特征在于,DSC图谱在约117℃、约125℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物的进一步特征在于,基本如图28所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物的进一步特征在于,基本如图29所示的TGA图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物的进一步特征在于,基本如图30所示的NMR光谱。
结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)在120℃下真空干燥1hr后转化为形式I。形式VI在120℃下干燥1hr前和后的XRPD和DSC图谱分别显示在图31和32中。图31和32还分别显示了用于比较的地拉罗司形式I(“DFX-API”)的X射线衍射图谱和DSC图谱。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)可通过如下方法制备:包括步骤:(a)提供地拉罗司——优选地拉罗司形式I——在包含2-甲基THF:DMF的溶剂混合物中的悬浮液;(b)搅拌悬浮液;和(c)过滤,以提供地拉罗司形式VI。在当前优选的实施方式中,2-甲基THF与DMF的比为约3:1v/v。悬浮液可被搅拌不同时间,例如1至48小时,更优选12至24小时,还更优选约24小时。过滤步骤后,可将滤饼可在室温下或加热干燥足够时间,例如1至24小时,例如,过夜。
非晶形地拉罗司:
根据另一方面,本发明提供非晶形地拉罗司,其特征在于,DSC图谱在约140℃时具有放热峰和在约260℃时具有吸热峰。在某些实施方式中,地拉罗司非晶形的进一步特征在于基本如图33所示的X射线粉末衍射图谱。在其他实施方式中,地拉罗司非晶形的进一步特征在于基本如图34所示的DSC图谱。在其他实施方式中,地拉罗司非晶形的进一步特征在于基本如图35所示的TGA图谱。
非晶形地拉罗司可通过如下方法制备:包括步骤:(a)加热地拉罗司,优选地拉罗司形式I,至熔融;和(b)迅速冷却步骤(a)得到的熔融的地拉罗司,从而提供非晶形地拉罗司。优选地,加热步骤在真空下进行,并且沉淀方法受迅速冷却控制。
加热至160℃,5分钟后,非晶形地拉罗司转化为形式I。这表明,DSC图谱中的放热峰是源于非晶形转化为形式I,而吸热峰是源于形式I的熔融事件。非晶形地拉罗司在160℃下干燥前和后的XRPD和DSC图谱分别显示在图36和37中。图36和37还分别显示了用于比较的地拉罗司形式I(“DFX-API”)的X射线衍射图谱和DSC图谱。
地拉罗司形式III:
本发明进一步提供制备结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的方法。结晶地拉罗司形式III含有约12%的DMF,如TGA和NMR所示。结晶地拉罗司形式III是半DMF溶剂化物,即,其含有相对于1分子地拉罗司约0.5分子的DMF。半DMF溶剂化物(形式III)也被本发明包括在内。
在一个实施方式中,地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.8±0.1和16.5±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的进一步特征在于,在2θ值为约22.4±0.1和23.8±0.1处的衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约2.9±0.1、9.1±0.1、9.8±0.1、10.1±0.1、10.5±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、14.4±0.1、14.8±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.7±0.1、19.8±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.1±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、25.0±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、28.0±0.1、31.1±0.1、32.1±0.1、33.5±,36.0±0.1和36.8±0.1处具有至少3个衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约2.9±0.1、9.1±0.1、9.8±0.1、10.1±0.1、10.5±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、14.4±0.1、14.8±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.7±0.1、19.8±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.1±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、25.0±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、28.0±0.1、31.1±0.1、32.1±0.1、33.5±,36.0±0.1和36.8±0.1处具有衍射峰。
在具体实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的特征在于,X射线粉末衍射图谱具有如表4所示的衍射峰:
表4:
2θ | d-间距 | BG | 高度 | H% | 面积 | A% | FWHM | XS | P/N |
2.920 | 30.2344 | 40 | 122 | 10.7 | 109.6 | 38.6 | 1.135 | 72 | 3.7 |
9.079 | 9.7330 | 35 | 130 | 11.5 | 24.7 | 8.7 | 0.221 | 506 | 4.2 |
9.800 | 9.0178 | 36 | 1136 | 100.0 | 266.9 | 93.9 | 0.206 | 566 | 16.3 |
10.160 | 8.6996 | 36 | 145 | 12.8 | 44.5 | 15.7 | 0.346 | 274 | 4.5 |
10.500 | 8.4182 | 36 | 300 | 26.4 | 50.1 | 17.6 | 0.162 | 891 | 7.6 |
11.640 | 7.5964 | 36 | 112 | 9.9 | 10.5 | 3.7 | 0.117 | 2516 | 3.6 |
12.520 | 7.0641 | 36 | 161 | 14.2 | 28.7 | 10.1 | 0.197 | 614 | 4.9 |
14.440 | 6.1291 | 45 | 154 | 13.5 | 31.0 | 10.9 | 0.242 | 444 | 4.4 |
14.757 | 5.9981 | 46 | 92 | 8.1 | 9.8 | 3.5 | 0.185 | 687 | 2.4 |
15.440 | 5.7343 | 44 | 90 | 7.9 | 29.8 | 10.5 | 0.556 | 157 | 2.4 |
15.821 | 5.5969 | 45 | 390 | 34.3 | 93.4 | 32.9 | 0.230 | 478 | 8.7 |
16.519 | 5.3620 | 47 | 1130 | 99.5 | 284.2 | 100.0 | 0.223 | 503 | 16.1 |
17.479 | 5.0696 | 50 | 423 | 37.3 | 120.1 | 42.3 | 0.273 | 375 | 9.1 |
17.979 | 4.9297 | 50 | 130 | 11.4 | 33.5 | 11.8 | 0.354 | 268 | 3.5 |
18.720 | 4.7362 | 53 | 140 | 12.3 | 25.8 | 9.1 | 0.253 | 418 | 3.7 |
19.801 | 4.4801 | 54 | 288 | 25.3 | 81.5 | 28.7 | 0.296 | 337 | 6.9 |
20.539 | 4.3207 | 56 | 321 | 28.3 | 79.4 | 27.9 | 0.255 | 414 | 7.4 |
21.398 | 4.1492 | 60 | 183 | 16.1 | 45.7 | 16.1 | 0.315 | 312 | 4.6 |
22.380 | 3.9694 | 72 | 816 | 71.8 | 221.6 | 78.0 | 0.253 | 420 | 13.0 |
23.077 | 3.8509 | 82 | 133 | 11.7 | 16.1 | 5.7 | 0.268 | 388 | 2.2 |
23.819 | 3.7326 | 67 | 676 | 59.5 | 181.8 | 64.0 | 0.254 | 420 | 11.7 |
24.299 | 3.6600 | 66 | 511 | 45.0 | 157.0 | 55.2 | 0.300 | 335 | 9.8 |
24.980 | 3.5617 | 76 | 167 | 14.7 | 42.7 | 15.0 | 0.401 | 233 | 3.5 |
25.561 | 3.4821 | 74 | 173 | 15.2 | 55.6 | 19.6 | 0.481 | 189 | 3.7 |
26.599 | 3.3485 | 74 | 158 | 13.9 | 57.9 | 20.4 | 0.587 | 151 | 3.3 |
28.039 | 3.1797 | 59 | 102 | 9.0 | 28.9 | 10.2 | 0.574 | 155 | 2.1 |
31.080 | 2.8752 | 48 | 86 | 7.6 | 44.6 | 15.7 | 0.998 | 86 | 2.1 |
32.118 | 2.7846 | 48 | 136 | 12.0 | 77.7 | 27.3 | 0.756 | 116 | 3.7 |
33.479 | 2.6744 | 46 | 181 | 15.9 | 73.2 | 25.7 | 0.462 | 201 | 5.0 |
36.020 | 2.4914 | 39 | 73 | 6.5 | 35.7 | 12.6 | 0.873 | 100 | 2.0 |
36.840 | 2.4378 | 37 | 74 | 6.5 | 35.7 | 12.6 | 0.817 | 108 | 2.2 |
扫描:2.0/40.0/0.02/0.12(秒),Cu(40kV,40mA),I(最大值)=1136
峰:21(pts)/抛物型滤波器,阈值=4.0,截止=3.0%,BG=3/3.0,峰顶=顶峰
在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,基本如图9所示的X射线粉末衍射图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,基本如图10所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,DSC图谱在约114℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,基本如图11所示的TGA图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于,基本如图12所示的NMR光谱。
结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)在120℃下干燥1hr后转化为形式I。形式III在120℃下干燥1hr前和后的XRPD和DSC图谱分别显示在图13和14中。而且用于比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱。
结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)可通过如下方法制备:包括步骤:(a)提供地拉罗司——优选地拉罗司形式I——在DMF中的悬浮液;(b)搅拌悬浮液;和(c)过滤,以提供地拉罗司形式III。悬浮液可被搅拌不同时间,例如1至48小时,更优选12至24小时,还更优选约24小时。过滤步骤后,可将滤饼可在室温下或加热干燥足够时间,例如1至24小时,例如,过夜。
或者,结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自DMF:1,4-二烷、DMF:THF、DMF:EtOH和DMF:EtOAc的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和(b)蒸发溶剂,以使地拉罗司形式III沉淀。在当前优选的实施方式中,DMF与1,4-二烷、THF、EtOH或EtOAc的比为约1:1v/v。优选地,溶剂蒸发步骤在约50℃至约60℃的温度下进行。地拉罗司的DMF:1,4-二烷、DMF:THF、DMF:EtOH或DMF:EtOAc溶液可在溶剂蒸发步骤前进行过滤。
地拉罗司形式IV:
本发明进一步提供制备结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的方法。结晶地拉罗司形式IV含有约16%的DMSO,如TGA和NMR所示。结晶地拉罗司形式IV是一THF溶剂化物,即,其含有相对于1分子地拉罗司约1分子的THF。一THF溶剂化物(形式IV)也被本发明包括在内。
在一个实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV),其特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约19.8±0.1和24.2±0.1处具有衍射峰。在另一实施方式中,地拉罗司一THF溶剂化物的进一步特征在于,在2θ值为约15.2±0.1和20.1±0.1处的衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.8±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、15.2±0.1、16.6±0.1、17.7±0.1、19.2±0.1、19.8±0.1、20.1±0.1、20.8±0.1、21.9±0.1、22.4±0.1、24.2±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.0±0.1、27.4±0.1、28.3±0.1、29.4±0.1、31.1±0.1、34.4±0.1、37.6±0.1、38.4±0.1和38.8±0.1处具有至少3个衍射峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的特征在于,X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.8±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、15.2±0.1、16.6±0.1、17.7±0.1、19.2±0.1、19.8±0.1、20.1±0.1、20.8±0.1、21.9±0.1、22.4±0.1、24.2±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.0±0.1、27.4±0.1、28.3±0.1、29.4±0.1、31.1±0.1、34.4±0.1、37.6±0.1、38.4±0.1和38.8±0.1处具有衍射峰。
在具体实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式VI)的特征在于,X射线粉末衍射图谱具有如表5所示的衍射峰:
表5:
2θ | d-间距 | BG | 高度 | H% | 面积 | A% | FWHM | XS | P/N |
6.759 | 13.0677 | 27 | 293 | 49.0 | 68.7 | 17.3 | 0.220 | 510 | 7.8 |
9.980 | 8.8560 | 20 | 58 | 9.7 | 23.5 | 5.9 | 0.528 | 166 | 2.5 |
10.580 | 8.3550 | 20 | 49 | 8.2 | 23.5 | 5.9 | 0.696 | 122 | 2.1 |
11.801 | 7.4930 | 21 | 126 | 21.1 | 35.0 | 8.8 | 0.285 | 352 | 4.7 |
13.460 | 6.5729 | 25 | 136 | 22.8 | 41.3 | 10.4 | 0.316 | 307 | 4.8 |
15.159 | 5.8398 | 29 | 317 | 53.1 | 93.7 | 23.5 | 0.277 | 367 | 8.1 |
16.580 | 5.3424 | 33 | 77 | 12.9 | 19.1 | 4.8 | 0.373 | 251 | 2.5 |
17.680 | 5.0126 | 41 | 296 | 49.6 | 99.2 | 24.9 | 0.330 | 293 | 7.4 |
19.161 | 4.6283 | 59 | 94 | 15.7 | 16.3 | 4.1 | 0.405 | 228 | 1.8 |
19.800 | 4.4804 | 51 | 398 | 66.7 | 229.9 | 57.7 | 0.562 | 157 | 8.7 |
20.056 | 4.4236 | 51 | 319 | 53.4 | 398.2 | 100.0 | 1.267 | 66 | 7.5 |
20.820 | 4.2631 | 56 | 282 | 47.2 | 77.2 | 19.4 | 0.291 | 347 | 6.7 |
21.920 | 4.0516 | 62 | 126 | 21.2 | 29.1 | 7.3 | 0.383 | 245 | 2.9 |
22.420 | 3.9623 | 67 | 235 | 39.4 | 64.3 | 16.1 | 0.325 | 301 | 5.5 |
24.181 | 3.6776 | 77 | 597 | 100.0 | 228.6 | 57.4 | 0.374 | 253 | 10.6 |
24.699 | 3.6016 | 74 | 166 | 27.8 | 58.7 | 14.7 | 0.543 | 164 | 3.6 |
25.560 | 3.4823 | 81 | 179 | 30.0 | 42.2 | 10.6 | 0.363 | 263 | 3.7 |
26.040 | 3.4191 | 79 | 236 | 39.4 | 113.9 | 28.6 | 0.617 | 143 | 5.1 |
27.399 | 3.2525 | 70 | 180 | 30.2 | 38.8 | 9.7 | 0.299 | 338 | 4.1 |
28.340 | 3.1466 | 65 | 160 | 26.7 | 46.5 | 11.7 | 0.418 | 223 | 3.7 |
29.400 | 3.0356 | 56 | 194 | 32.5 | 67.6 | 17.0 | 0.417 | 225 | 4.9 |
31.079 | 2.8753 | 50 | 141 | 23.7 | 32.3 | 8.1 | 0.300 | 340 | 3.9 |
34.404 | 2.6047 | 48 | 74 | 12.3 | 46.1 | 11.6 | 1.512 | 56 | 1.5 |
37.639 | 2.3879 | 39 | 63 | 10.6 | 27.7 | 7.0 | 0.961 | 91 | 1.5 |
38.439 | 2.3400 | 36 | 69 | 11.6 | 39.1 | 9.8 | 1.006 | 87 | 2.0 |
38.760 | 2.3213 | 35 | 65 | 10.9 | 39.1 | 9.8 | 1.126 | 77 | 1.8 |
扫描:2.0/40.0/0.02/0.12(秒),Cu(40kV,40mA),I(最大值)=597
峰:27(pts)/抛物型滤波器,阈值=2.0,截止=4.0%,BG=1/2.0,峰顶=顶峰
在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于基本如图15所示的X射线粉末衍射图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于基本如图16所示的DSC图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于,DSC图谱在约97℃和约260℃时具有吸热峰。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于基本如图17所示的TGA图谱。在另一实施方式中,结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于基本如图18所示的NMR光谱。
结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)在120℃下干燥1hr后转化为形式I。形式IV在120℃下干燥1hr前和后的XRPD和DSC图谱分别显示在图19和20中。图19和20还分别显示了用于比较的地拉罗司形式I的X射线衍射图谱和DSC图谱。
结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)可通过如下方法制备:包括步骤(a)提供地拉罗司——优选地拉罗司形式I——在THF中的悬浮液;(b)搅拌悬浮液;和(c)过滤,以提供地拉罗司形式IV。悬浮液可被搅拌不同时间,例如1至48小时,更优选12至24小时,还更优选约24小时。过滤步骤后,可将滤饼可在室温下或加热干燥足够时间,例如1至24小时,例如,过夜。
或者,结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)可通过如下方法制备:包括步骤(a)在选自THF:MEK和THF:丙酮的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中溶解步骤优选在加热下进行;和(b)蒸发溶剂,以使地拉罗司形式IV沉淀。在当前优选的实施方式中,THF与MEK的比或THF与丙酮的比为约1:1v/v。优选地,溶剂蒸发步骤在约50℃至约60℃的温度下进行。地拉罗司的THF:MEK或THF:丙酮溶液可在溶剂蒸发步骤前进行过滤。
地拉罗司形式I:
如上所述,IPCOM000146862D描述了被命名为形式I的地拉罗司结晶形。在一个实施方式中,形式I的特征在于,X射线粉末衍射在约13.2、14.1和16.6±0.2度2θ处有峰。形式I的进一步特征可在于,X射线粉末衍射在约6.6、10.0、10.6、20.3、23.1、25.7和26.2±0.2度2θ有峰和图1所示X射线粉末衍射图谱。形式I的特征还可在于,图2所示DSC图谱和图3所示TGA图谱。
还有另一实施方式中,本发明提供制备结晶地拉罗司形式I的方法,该结晶地拉罗司形式I的特征在于基本如图1所示的X射线衍射图。该方法包括干燥地拉罗司的步骤,该地拉罗司选自:结晶地拉罗司半水合物(形式II)、结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)和非晶形地拉罗司以及结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)——如本文所述那些形式,其中干燥在约室温至约160℃的温度下进行。在一个实施方式中,该方法在约120℃的温度下进行。在另一实施方式中,干燥在约60℃的温度下进行。
要注意的是,本文所述制备地拉罗司新形式的方法实质上为示例性,可如本领域技术人员所知而改变。因此,本发明的晶体假多晶形和新的非晶形可通过多种方法制备,包括例如从适当的溶剂结晶/沉淀或重结晶、升华,熔体生长、从其他相固态转化、从超临界流体结晶/沉淀和喷射喷雾。用于结晶形自溶剂混合物结晶或重结晶的技术包括,例如,溶剂蒸发、溶剂混合物温度下降、晶体接种分子和/或盐的超饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物和向溶剂混合物添加抗溶剂(反溶剂)。本文所用的术语“抗溶剂”指其中化合物具有低溶解性的溶剂。水是本发明背景下所用抗溶剂的示例性且非限制性实例。
适于制备晶体的溶剂和抗溶剂包括极性和非极性溶剂。溶剂或溶剂的选择一般取决于一个或多个因素,包括该溶剂中化合物的溶解性、结晶技术和溶剂的蒸气压。可使用组合溶剂;例如,可使化合物溶于第一溶剂,然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解性和引起结晶。适当的溶剂包括但不限于,极性非质子溶剂和极性质子溶剂及其混合物。适当的极性非质子溶剂的具体实例包括但不限于乙腈(ACN)、四氢呋喃(THF)、2-甲基THF(2-MeTHF)、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基叔丁基酮(MTBE)、二氯甲烷(CH2Cl2)、丙酮、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯1,4-二烷、庚烷及其混合物。适当的极性质子溶剂的实例包括但并不意为限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、1-丁醇及其混合物。
晶种可被加至任何结晶混合物以促进结晶,如在本领域所知。或者,可通过蒸馏或溶剂添加的技术如本领域技术人员所知的技术得到晶形。适于该目的的溶剂包括本文所述的任何溶剂,包括质子极性溶剂,如醇(例如,甲醇、乙醇和异丙醇)、非质子极性溶剂(包括上文列举的非质子极性溶剂)和酮(例如,丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮)。
本文提供了用于制备本发明所述各多晶型的、假多晶型的和非晶体的地拉罗司形式的示例性方法。
“自溶液结晶”的方法包括但不限于浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、熔剂法等。溶液可以是超饱和溶液,任选地被加热至溶剂沸点以下的温度。固态形式的回收可例如通过过滤悬浮液和干燥而实现。
具体地,本发明的地拉罗司形式可通过本领域公知的浆液法制备。制备活性成分在不同溶剂或溶剂混合物中的悬浮液,并摇动长时间间隔(一般24小时)。本发明的地拉罗司形式可利用自不同的溶剂或溶剂混合物的饱和溶液缓慢或快速沉淀而制备,该溶剂或溶剂混合物允许在室温下蒸发。或者,饱和溶液可经加热,然后将其冷却以引起沉淀,如本领域所知。
本发明还包括抗溶剂沉淀法,其中向活性成分在不同的溶剂或溶剂混合物中的饱和溶液添加抗溶剂,以引起沉淀。
高压技术也在本发明的范围内,其中利用本领域已知的各种力压缩活性成分。
药物组合物及治疗应用
地拉罗司的新形式可用于治疗铁超负荷。因此,本发明提供包含本文公开的地拉罗司多晶型物和假多晶型物(即,形式I、II、III、IV、V和VI,优选形式II、形式V或形式VI)或本文公开的非晶形地拉罗司形式作为活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方式中,本发明提供这样的药物组合物:包含本发明任一种地拉罗司形式作为活性成分,例如,结晶地拉罗司半水合物(形式II)、结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)或非晶形地拉罗司;和药学可接受的载体。
本发明的固态多晶型物可被安全地口服或非口服(例如,局部、直肠)给予。药物组合物可被制成片剂(包括糖衣片剂、泡腾片剂和膜衣片剂)、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、口腔崩解片剂和缓释制剂,如本领域公知。
可用于生产本发明药物组合物的药理学可接受的载体包括多种有机或无机载体,包括但不限于赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水-可溶性聚合物和基本无机盐。药物组合物可进一步包含添加剂,如但不限于防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸化剂、起泡剂和调味剂。
适当的赋形剂包括,例如乳糖,蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐和氧化钛。适当的润滑剂包括,例如硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石和硬脂酸。适当的粘合剂包括,例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、a-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、茁霉多糖和低取代羟丙基纤维素。适当的崩解剂包括,例如交联聚维酮(任何交联的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物,包括聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物)、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉及类似物。适当的水-可溶性聚合物包括,例如纤维素衍生物,如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、瓜尔胶及类似物。适当的基本无机盐包括,例如钠、钾、镁和/或钙的碱性无机盐。具体实施方式包括镁和/或钙的碱性无机盐。钠的碱性无机盐包括,例如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等。钾的碱性无机盐包括,例如碳酸钾、碳酸氢钾等。镁的碱性无机盐包括,例如重质碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、偏硅酸铝镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石、氢氧化铝镁及类似物。钙的碱性无机盐包括,例如沉淀的碳酸钙、氢氧化钙等。
适当的防腐剂包括,例如苯甲酸钠、苯甲酸和山梨酸。适当的抗氧化剂包括,例如亚硫酸盐、抗坏血酸和a-生育酚。适当的着色剂包括,例如食用色素,如食用色素黄色5号、食用色素红色2号和食用色素蓝色2号;及类似物。适当的甜味剂包括,例如糖精钠、甘草次酸二钾、阿司帕坦、甜菊和祝马丁。适当的酸化剂包括,例如柠檬酸(柠檬酸酸酐)、酒石酸和苹果酸。适当的起泡剂包括,例如碳酸氢钠。适当的调味剂包括合成物或天然存在的物质,包括例如柠檬、酸橙、桔、薄荷醇和草莓。
本发明固体形式特别适于以如下形式口服给予:片剂、胶囊、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒及类似形式。片剂可通过浓缩或成型方法而制成——任选地与一种或多种本领域已知的赋形剂一起。具体地,成型片剂可通过在适当的机器中成型用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分混合物而被制成。
本文所述药物组合物的片剂及其他固体剂量形式可任选地用包衣和外壳修整或制备,如肠溶包衣及本领域公知的其他包衣。其也可被制成以提供其中活性成分缓慢或受控的释放,利用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质及类似物提供预期的释放特征。活性成分还可以是微胶囊形式,如合适,具有一种或多种上述赋形剂。
本发明提供用本发明的地拉罗司形式治疗由例如多次输注依赖性慢性铁超负荷的方法。
在多个实施方式中,本发明提供包含本发明任一种地拉罗司形式作为活性成分和药学可接受的载体的药物组合物,用于治疗铁超负荷。
在一些实施方式中,本发明提供治疗由例如多次输血引起的慢性铁超负荷的方法,包括给予对其有需求的对象有效量的包含本发明任一种地拉罗司形式的组合物,该地拉罗司形式为,例如,结晶地拉罗司半水合物(形式II)、结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)或非晶形地拉罗司。
在另外的实施方式中,本发明提供本发明任一种地拉罗司形式用于制备用于治疗铁超负荷的药物的应用。在另外的实施方式中,本发明提供本发明任一种地拉罗司形式用于治疗铁超负荷的应用。
本文所述的其他多晶形(即,形式I、形式III(半DMF溶剂化物)或形式IV(一THF溶剂化物)也可用于本发明的药物组合物和方法。
在具体实施方式中,对象是哺乳动物,优选是人。预期从本发明的治疗方法获益的患者群包括患有通常需要定期输入红血细胞的慢性贫血如地中海贫血或镰状细胞贫血的患者群。因此,本发明的地拉罗司新形式可用于治疗输注依赖性慢性铁超负荷或具有铁超负荷特征的任何其他疾病(例如由胃肠道摄取铁增加后)。本发明的地拉罗司形式还可用于治疗与机体组织中其他金属——特别是三价金属——过量关联的疾病(例如,透析性脑病和骨软化症以及阿尔茨海默氏症中铝过量)。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”指以单剂或多剂给予对象以对对象提供治疗效益的有效的剂量。在一个实施方式中,治疗效益是对输注依赖性慢性铁超负荷的治疗。
本发明的原理借助于下列非限制性实施例得到证明。
实施例
本发明将以具体实施例的方式进行更详细地描述。下列实施例以示例为目的提供,并不意为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易知道多个非关键参数可改变或被修改,而产生基本上相同的结果。
除非另外说明,实施例中所用的材料得自容易获得的商业供应商,或通过化学合成领域技术人员所知的标准方法合成。各步骤的处理加工可通过一般方法实施,其中如必要,分离和纯化通过选择或组合常规方法进行,如结晶、重结晶、蒸馏、分离、二氧化硅凝胶层析、制备型HPLC及类似方法。
实施例1–方法A
o-三甲基硅氧基苯腈(IV,X=SiMe3)如英国专利GB 1330265或TetrahedronLetters,1986,27(3):347-348所述制备。
2-(甲氧基甲基)氧苯腈(IV,X=MOM)按照Tetrahedron,2003,59:5831–5836制备。
2-乙酰氧基苯腈(IV,X=Ac)如Bulletin de la S℃iete Chimique de France,1958,185-187所述制备。
式II化合物的一般制备:
在惰性气氛下用16.0g(0.2mol)三氧化硫在0-3℃滴加处理75ml二氯乙烷中的二烷17.6g(0.2mol),伴以冷却和搅拌,从而生成二烷-三氧化硫复合物浆液。然后将100ml二氯乙烷中的腈IV(0.4mol)加入反应混合物,并使温度缓慢升高至室温。反应监测通过TLC进行。反应完成后,将固体滤出,用二氯乙烷洗涤,并在真空中干燥。母液的蒸发通常提供另外部分的半固体物质,其静置下结晶。产率为78-95%。
化合物I(地拉罗司)的制备:
将0.2mol化合物II(X=SiMe3)加入4-肼基苯甲酸乙基酯(0.3mol)的150ml乙醇溶液abs。在室温下、TLC监测下搅拌混合物。反应完成后,加水直到观察到一些扰动(即沉淀第一标志)。使混合物在减压下浓缩至总体积的50%,并添加6MHCl(40mL)水溶液。搅拌混合物,直到TLC分析显示保护基团完成去保护和地拉罗司形成。将生成的固体过滤,用乙醇-水混合物洗涤,并在真空中干燥24h(85%产率)。使固体保持暴露于空气,以形成一水合物。
实施例2–方法B:
水杨酰氯的制备
将水杨酸(5.0g,36.2mmol)悬浮于干己烷(40ml)中,并在氮气气氛下添加亚硫酰氯(4.52g,38mmol),然后添加一滴吡啶。使混合物回流2小时,同时进行搅拌。将清澈的黄色溶液冷却,并在真空中浓缩,给出用于下步的浓稠的油。
2-羟基-N-(2-羟基苄基)苯并酰胺[二(水杨基)酰亚胺](4)的制备
6水杨酰氯+5(Me3Si)2NH→3二(水杨基)酰亚胺+4Me3SiCl+2NH4Cl
将前文制备的水杨酰氯溶于干甲苯(10ml)中,并滴加至六甲基二硅氮烷(4.954g,30.8mmol)的干甲苯(20ml)溶液。将混合物在0-10℃、氮气气氛下搅拌1小时。然后过滤混合物,并在减压下浓缩滤液。将乙醇加入剩余物,并使反应混合物回流。冷却后,将沉淀物过滤,并在真空中干燥,给出白色至类白色固体,产率为50%。自母液的分离给出更多量的化合物(4),总产率为75%。
m.p.197-199°;lit.m.p.188-190°[J.Chem.S℃.,1958,23,893-896]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ:7.831(dd,J=7.5,2Hz,1H),7.745(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.388(s,1H),7.286(s,1H),7.184(s,1H),7.077(d,J=8.5Hz,1H),6.975(t,J=7.5Hz 1H).
ESIMS(+):[M+H]=257.9;ESIMS(-):[M-H]=256.1
4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸(地拉罗司)的制备
将二水杨基酰亚胺(4)(3.7g,14.32mmol)和4-肼基苯甲酸(2.6g,17.14mmol)悬浮于乙醇(50ml)中,并回流,逐步添加TFA,直到大多数试剂溶解(6%v/v),通过HPLC监测反应过程。4h后,起始原料不再存在。冷却和浓缩混合物。冷却后过滤沉淀物。将固体从乙醇-水重结晶,过滤,用乙醇-水混合物洗涤,并在真空中干燥24h,从而给予预期化合物,产率为85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.045-6.97(m,3H),7.24(m,2H),7.405(qd,J=7.6,1.6Hz,2H),7.558(d,J=10Hz,3H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),8.059(dd,J=7.6,2Hz,1H),10.059(s,OH),10.812(s,OH)。
经EI-MS计算C21H15N3O4MW 373.11,发现m/z 373.11
分析计算C21H15N3O4(373.36):C,67.56;H,4.05;N,11.25发现:C,67.48;H,4.0;N,10.98。
实施例3–地拉罗司多晶型物的一般制备方法
1.试剂
乙腈,HPLC级,Sigma,Lot No.07278PH
乙醇,HPLC级,Sigma,Lot No.11085CH
DMSO,HPLC级,Sigma,Lot No.05737BH
二氯甲烷,Alfa Aesar,HPLC级,Lot No.C27S008
甲醇,AR,SCRC,Lot No.T20090912
乙醇乙酸酯,AR,Yixing Secondary Chemical Company,Lot No.090607
MIBK,AR,SCRC,Lot No.T20080411
异丙醇,AR,Sinopharm Chemical Reagent Co.Ltd,Lot No.T20090813
丙酮,AR,Sinopharm Chemical Reagent Co.Ltd,Lot No.090104
甲苯,AR,SCRC,Lot No.T20090603
叔丁基甲醚,HPLC级,Fluka,Lot No.1359496
THF,AR,Yixing Secondary Chemical,Lot No.090901
1-丁醇,AR,SCRC,Lot No.T20080818
MEK,AR,SCRC,Lot No.T20090724
iPrOAc,AR,Shanghai Experimental Reagent Company,Lot No.20080410
2-Me-THF,AR,Shanghai Jiachen Chemical Reagent Co.Ltd,Lot No.090323
庚烷,HPLC级,Sigma-Aldrich,Lot No.05442LH
N-甲基吡咯烷酮,HPLC级,Sigma-Aldrich,Lot No.S86863-279
2.仪器
Sartorius CP 225D Balance
ELGA水净化设备
Mettler Toledo DSC 1
Mettler Toledo TGA/DSC 1
Rigaku D/MAX 2200X射线粉末衍射仪
Thermo Nicolet 380FT-IR
NMR Varian 400
Nikon LV100偏光显微镜
3.RPD法、DSC法、TGA法和显微镜法
3.1XRPD法
测试所用的XRPD法具体如下所述:
-管电压:40kV,管电流:40mA.
-DivSlit:1deg.
-DivH.L.Slit:10mm
-SctSlit:1deg.
-RecSlit:0.15mm
-单色器:固定单色器
-扫描范围:2-40deg.
-扫描步骤:10deg/min
3.2DSC法和TGA法
测试所用的DSC法的细节如下所述:
-加热30℃至350℃,以10℃/min
测试所用的TGA法的细节如下所述:
-加热30℃至380℃,10℃/min
4.地拉罗司形式I的表征
地拉罗司形式I通过XRPD、DSC(地拉罗司被置于具有小孔的铝盘中)和TGA表征。结果分别列举在图1至图3中。
5.一般制备方法
5a.一般方法I:浆液法
制备地拉罗司(形式I)在不同溶剂或混合溶剂中的悬浮液,并保持摇动24h。过滤该悬浮液,并将滤饼在室温下干燥过夜,然后通过XRPD检测。发现几种晶形,即形式III、IV和VI,如下文实施例所示。
5b.一般方法II:溶剂蒸发法
制备地拉罗司形式I在不同溶剂中的溶液,并将其通过0.22μm过滤器过滤到干净容器中。在50℃或60℃下蒸发溶剂,形成晶体。通过XRPD检测形成的晶体。发现几种晶形,即形式III、形式IV和形式V,如下文实施例所示。
5c.方法III:抗溶剂沉淀
将地拉罗司形式I在80℃下溶于不同溶剂中,制备饱和溶液。用0.22μm微孔膜过滤该溶液,得到清澈溶液。然后,添加不同量的抗溶剂(反应保持在25℃或80℃),从而沉淀出晶体。作为湿滤饼,通过XRPD分析形成的晶体。通过如下文实施例所示的方法鉴定形式II。
5d.方法IV:热加热/冷却
将地拉罗司形式I在真空下加热至熔融,并且通过将其快速或缓慢冷却控制熔融化合物的结晶。通过XRPD检测形成的晶体。通过如下文实施例所示的该方法鉴定非晶形地拉罗司。
实施例4–地拉罗司形式II(一般方法III)
实施一般方法III。因此,在80℃,将约100mg地拉罗司形式I溶于DMSO或DMF,以制备饱和溶液。用0.22μm微孔膜过滤该溶液,得到清澈溶液。然后,加入10ml水,以沉淀出晶体,该晶体被鉴定为地拉罗司形式II。
形式II在其DSC图谱中显示两个吸热峰(~53℃和~260℃),且其含有约2.1%的H2O,如TGA所示。
经XRPD、DSC、TGA和NMR检测后,通过加热(例如60℃,1h)进一步干燥形式II。脱水过程后,再次检测形式II的XRPD和DSC。形式II在干燥时转化为形式I,表明形式II是半水合物。
图4示例地拉罗司的结晶形II的特征X射线衍射图谱。图5示例地拉罗司结晶形II的特征DSC图谱。图6示例地拉罗司形式II的晶形II的特征TGA图谱。图7示例地拉罗司结晶形II在60℃下干燥前和后的特征X射线衍射图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱)。图8示例地拉罗司结晶形II在60℃下干燥前和后的特征DSC图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的DSC图谱)。
实施例5–地拉罗司形式III(一般方法I和II)
实施一般方法I。制备地拉罗司形式I在DMF中的悬浮液,并保持摇动24小时。过滤该悬浮液,并将滤饼在室温下干燥过夜,然后通过XRPD检测。
或者,实施一般方法II。制备地拉罗司形式I的DMF:1,4-二烷(1:1v/v)、DMF:THF(1:1v/v)、DMF:EtOH(1:1v/v)或DMF:EtOAc(1:1v/v)溶液,并将其通过0.22μm过滤器过滤到干净容器中。在50℃或60℃下蒸发溶剂,形成地拉罗司形式III的晶体。
形式III在其DSC图谱中显示两个吸热峰(~114℃和~260℃),且其含有约12%的DMF溶剂,如TGA和NMR所示。
经XRPD、DSC、TGA和NMR检测后,在120℃下进一步干燥形式III。再次进行XRPD和DSC检测。在真空下加热至120℃1小时后,形式III转化为形式I,表明形式III是半DMF溶剂化物。
图9示例地拉罗司结晶形III的特征X射线衍射图谱。图10示例地拉罗司结晶形III的特征DSC图谱。图11示例地拉罗司结晶形III的特征TGA图谱。图12示例地拉罗司结晶形III的特征NMR图谱。图13示例地拉罗司结晶形III在120℃下干燥1小时前和后的特征X射线衍射图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱)。图14示例地拉罗司结晶形III在120℃下干燥1小时前和后的特征DSC图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的DSC图谱)。
实施例6–地拉罗司形式IV(一般方法I和II)
实施一般方法I。制备地拉罗司形式I在THF中的悬浮液,并保持摇动24小时。过滤该悬浮液,并将滤饼在室温下干燥过夜,然后通过XRPD检测。
或者,实施上述一般方法II。制备地拉罗司形式I的THF:MEK(1:1v/v)或THF:丙酮(1:1v/v)溶液,并通过0.22μm过滤器过滤到干净容器中。在50℃或60℃下蒸发溶剂,形成地拉罗司形式IV的晶体。
形式IV在其DSC图谱中显示两个吸热峰(~97℃和~260℃),且其含有约16%的DMSO溶剂,如TGA和NMR所示。
在真空下加热至120℃1h后,形式IV转化为形式I,表明形式IV是一THF溶剂化物。
图15示例地拉罗司结晶形IV的特征X射线衍射图谱。图16示例地拉罗司结晶形IV的特征DSC图谱。图17示例地拉罗司结晶形IV的特征TGA图谱。图18示例地拉罗司结晶形IV的特征NMR图谱。图19示例地拉罗司结晶形IV在120℃下干燥1小时前和后的特征X射线衍射图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱)。图20示例地拉罗司结晶形IV在120℃下干燥1小时前和后的特征DSC图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的DSC图谱)。
实施例7–地拉罗司形式V(一般方法II)
实施一般方法II。制备地拉罗司形式I的DMSO:THF(1:1v/v)或DMSO:DMF(1:1v/v)溶液,并通过0.22μm过滤器过滤到干净容器中。在50℃或60℃下蒸发溶剂,形成地拉罗司形式V的晶体。
形式V在其DSC图谱中显示两个吸热峰(~89℃和~260℃),且其含有约7.3%的DMSO溶剂,如TGA和NMR所示。
在真空下加热至120℃1h后,形式V转化为形式I,表明形式V是半DMSO溶剂化物。
图21示例地拉罗司结晶形V的特征X射线衍射图谱。图22示例地拉罗司结晶形V的特征DSC图谱。图23示例地拉罗司结晶形V的特征TGA图谱。图24示例地拉罗司结晶形V的特征NMR图谱。图25示例地拉罗司结晶形V在120℃下干燥1小时前和后的特征X射线衍射图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱)。图26示例地拉罗司结晶形V在120℃下干燥1小时前和后的特征DSC图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的DSC图谱)。
实施例8–地拉罗司形式VI(一般方法I)
实施一般方法I。制备地拉罗司形式I在2-Me-THF:DMF(3:1v/v)中的悬浮液,并保持摇动24小时。过滤该悬浮液,并将滤饼在室温下干燥过夜,然后通过XRPD检测。鉴定地拉罗司形式VI的晶体。
形式VI在其DSC图谱中显示三个吸热峰(~117℃、~125℃和~260℃),且其含有约10%的DMF,如TGA和NMR所示。
在真空下加热至120℃1h后,形式VI转化为形式I,表明形式VI是单DMF溶剂化物。
图27示例地拉罗司结晶形VI的特征X射线衍射图谱。图28示例地拉罗司结晶形VI的特征DSC图谱。图29示例地拉罗司结晶形VI的特征TGA图谱。图30示例地拉罗司结晶形VI的特征NMR图谱。图31示例地拉罗司结晶形VI在120℃下干燥1小时前和后的特征X射线衍射图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱)。图32示例地拉罗司结晶形VI在120℃下干燥1小时前和后的特征DSC图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的DSC图谱)。
实施例9–非晶形地拉罗司(一般方法IV)
实施一般方法IV。将地拉罗司形式I在真空下加热至熔融,并通过快速冷却控制熔融化合物的结晶。形成的晶体经XRPD检测,被发现是非晶形地拉罗司。
非晶形显示不同的DSC图谱,其由一个放热峰(~140℃)和一个吸热峰(~260℃)组成。将非晶形地拉罗司在真空下加热至160℃,并保持该温度5min。将形成的晶体通过XRPD和DSC重新检测。非晶体在加热过程中转化为形式I,表明DSC图谱中的放热峰是源于非晶体转化为形式I,而吸热峰是源于形式I的熔融事件。
图33示例非晶形地拉罗司的特征X射线衍射图谱。图34示例非晶形地拉罗司的特征DSC图谱。图35示例非晶形地拉罗司的特征TGA图谱。图36示例非晶形地拉罗司在160℃下干燥5分钟前和后的特征X射线衍射图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的X射线衍射图谱)。图37示例非晶形地拉罗司在160℃下干燥5分钟前和后的特征差示扫描量热(DSC)图谱(还比较显示了地拉罗司形式I的DSC图谱)。
结论
基于全部结果,如本文所述,发现和表征了地拉罗司的一种非晶体、一种水合物和几种溶剂化物。
本领域技术人员将知道,可对本发明的各个方面或实施方式进行多种改变和/或修改,以及可进行这种改变和/或修改而没有脱离本发明的精神。因此,意图所附权利要求覆盖全部这种等同的改变,其将落入本发明的精神和范围。
在此,本专利文件中述及的专利、申请和印刷出版物,包括书籍,其全部内容均被引入作为参考。
Claims (79)
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(b)所述的酰胺化试剂选自通式(R1R2R3Si)2NH的二硅氮烷和通式(R1R2SiNH)n的环硅氮烷,其中n为3或4,R1、R2和R3分别独立地是烷基或芳基。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述酰胺化试剂是六甲基二硅氮烷。
4.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(b)在溶剂中进行,其中所述溶剂优选选自烃及其卤化衍生物、芳香烃及其卤化衍生物、酯、醚、羧酸酰胺如DMF、乙腈以及这些溶剂适当的混合物,更优选其中所述溶剂是甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(b)中水杨酰氯与所述酰胺化试剂之间的反应在催化剂的存在下进行,其中所述催化剂优选选自叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、DBU、DBN、DABCO和甲基吡啶,优选其中所述催化剂是吡啶或酰胺,如DMF和二甲基乙酰胺,更优选其中所述催化剂是吡啶或DMF。
6.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(a)和步骤(b)组合为单罐合成,优选在相同溶剂中,所述溶剂优选是甲苯。
7.根据权利要求1所述的方法,其中步骤(c)在酸存在下、在溶剂中进行。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述溶剂选自醇、醚、DMF、NMP、DMSO、水及其混合物,优选其中所述溶剂是乙醇。
9.根据权利要求7所述的方法,其中所述酸是无机酸,如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸;或有机酸,如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或丙酸,优选其中所述酸是三氟乙酸。
11.根据权利要求10所述的方法,其中X选自甲硅烷基、烷基和酰基保护基团。
12.根据权利要求11所述的方法,其中X选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基,优选其中X是三甲基甲硅烷基。
13.根据权利要求11所述的方法,其中X选自甲基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氢吡喃基、叔丁基、-COCH3(Ac)和4-甲氧基苄基,优选其中X是甲氧基甲基或-COCH3。
14.根据权利要求10所述的方法,其中Y选自甲硅烷基、烷基和芳基保护基团,优选其中Y是乙基。
15.前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述有机溶剂选自C1-C4脂肪醇、C6-C10芳香烃和脂肪烃、C2-C8脂肪酯、C4-C8醚、C1-C6卤代烷基和C2-C8脂肪酰胺。
18.根据权利要求17所述的方法,其中X选自甲硅烷基、烷基和酰基保护基团。
19.根据权利要求18所述的方法,其中X选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基,优选其中X是三甲基甲硅烷基。
20.根据权利要求18所述的方法,其中X选自甲基、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、四氢吡喃基、叔丁基、-COCH3(Ac)和4-甲氧基苄基,优选其中X是甲氧基甲基或-COCH3。
21.根据权利要求17所述的方法,其中所述硫酸化试剂是三氧化硫或三氧化硫的路易斯碱复合物。
23.根据权利要求17所述的方法,其中所述硫酸化试剂是三甲基甲硅烷基氯-磺酸酯。
25.权利要求17所述的方法,其中所述硫酸化试剂与所述式IV化合物的摩尔比为约1:2。
26.权利要求17至25中任一项所述的方法,其中所述硫酸化反应在溶剂系统中进行,优选在有机溶剂或溶剂混合物中进行。
27.制备式I化合物的方法,包括步骤:
(a)使其中X=H的式IV化合物与保护基团试剂XQ发生反应,所述保护基团试剂XQ中Q是离去基团,并且其中所述反应形成其中X是羟基保护基团的式IV化合物,
(b)任选地从步骤(a)的反应混合物分离所述式IV化合物,并且任选地纯化所述分离的式IV化合物;
(c)使步骤(a)或(b)形成的式IV化合物与硫酸化试剂在有机溶剂的存在下发生反应,从而形成式II化合物,所述硫酸化试剂的量相对于约2摩尔当量的式IV化合物为约1摩尔当量,所述式IV为
(d)任选地从所述反应混合物分离所述式II化合物,并任选地纯化所述分离的式II化合物;
(e)在有机溶剂的存在下用式III化合物处理步骤(c)所述的反应混合物或步骤(d)纯化的化合物,从而形成式I、Ia、Ib或Ic化合物,所述式III为
;和
f)将式Ia、Ib或Ic化合物转化为式I化合物。
32.地拉罗司非晶形,其特征在于,DSC图谱在约140℃时具有放热峰和在约260℃时具有吸热峰。
33.根据权利要求32所述的地拉罗司非晶形,其进一步特征在于基本如图33所示的X射线粉末衍射图谱。
34.根据权利要求32或33所述的地拉罗司非晶形,其进一步特征在于基本如图35所示的TGA图谱。
35.制备根据权利要求32至34中任一项所述的非晶形地拉罗司的方法,包括步骤:
(a)加热地拉罗司至熔融,所述地拉罗司优选是拉罗司形式I;和
(b)迅速冷却步骤(a)得到的熔融的地拉罗司,从而提供非晶形地拉罗司。
36.结晶地拉罗司半水合物(形式II),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约15.6±0.1和24.7±0.1处具有衍射峰。
37.根据权利要求36所述的结晶地拉罗司半水合物,进一步包括在2θ值为约11.9±0.1和25.6±0.1处的衍射峰。
38.根据权利要求36所述的结晶地拉罗司半水合物,其X射线粉末衍射图谱在选自约10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1和32.7±0.1的2θ值处具有至少3个衍射峰。
39.根据权利要求38所述的结晶地拉罗司半水合物,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1和32.7±0.1处具有衍射峰。
40.根据权利要求36至39中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物,具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物,其进一步特征在于,DSC图谱在约53℃和约260℃时具有吸热峰。
42.制备根据权利要求36至41中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物(形式II)的方法,包括步骤:
(a)在选自DMF和DMSO的溶剂中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中所述溶解步骤优选在加热下进行;和
(b)加水作为抗溶剂以使地拉罗司形式II沉淀。
43.结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约25.8±0.1和26.2±0.1处具有衍射峰。
44.根据权利要求43所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物,进一步包括在2θ值为约13.3±0.1和16.7±0.1处的衍射峰。
45.根据权利要求43所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物,其X射线粉末衍射图谱在选自约6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1和34.3±0.1的2θ值处具有至少3个衍射峰。
46.根据权利要求45所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1和34.3±0.1处具有衍射峰。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物,具有基本如图21所示的X射线粉末衍射图谱。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物,其进一步特征在于,DSC图谱在约89℃和约260℃时具有吸热峰。
49.制备根据权利要求中43至48任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)的方法,包括步骤:
(a)在选自DMSO:DMF和DMSO:THF的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中所述溶解步骤优选在加热下进行;和
(c)蒸发所述溶剂以使地拉罗司形式V沉淀。
50.根据权利要求49所述的方法,其中DMSO与DMF的比或DMSO与THF的比为约1:1v/v。
51.结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI),其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.9±0.1和16.6±0.1处具有衍射峰。
52.根据权利要求51所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物,进一步包括在2θ值为约10.6±0.1和20.0±0.1处的衍射峰。
53.根据权利要求51所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物,其X射线粉末衍射图谱在选自约5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1和33.9±0.1的2θ值处具有至少3个衍射峰。
54.根据权利要求53所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为约5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1和33.9±0.1处具有衍射峰。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物,具有基本如图27所示的X射线粉末衍射图谱。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物,其进一步特征在于,DSC图谱在约117℃、约125℃和约260℃处具有吸热峰。
57.制备根据权利要求51至56中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)的方法,包括步骤:
(a)提供地拉罗司在包含2-甲基THF:DMF的溶剂混合物中的悬浮液,所述地拉罗司优选是拉罗司形式I;
(b)搅拌所述悬浮液;和
(c)过滤,以提供地拉罗司形式VI。
58.根据权利要求57所述的方法,其中2-甲基THF与DMF的比为约3:1v/v。
59.药物组合物,包含药学可接受的载体和活性成分,所述活性成分选自根据权利要求32至34中任一项所述的非晶形地拉罗司、根据权利要求36至41中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物(形式II)、根据权利要求43至48中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)和根据权利要求51至56中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)。
60.根据权利要求59所述的药物组合物,其形式为片剂。
61.根据权利要求59所述的药物组合物,用于治疗铁超负荷,优选为输注依赖性慢性铁超负荷。
62.治疗铁超负荷的方法,包括给予对其有需求的对象有效量的组合物,所述铁超负荷优选为输注依赖性慢性铁超负荷,所述对象优选为人对象,所述组合物包含根据权利要求32至34中任一项所述的非晶形地拉罗司、根据权利要求36至41中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物(形式II)、根据权利要求43至48中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)和根据权利要求51至56中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)。
63.根据权利要求32至34中任一项所述的非晶形地拉罗司、根据权利要求36至41中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物(形式II)、根据权利要求43至48中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)或根据权利要求51至56中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)用于制备用于治疗铁超负荷的药物的应用,所述铁超负荷优选为输注依赖性慢性铁超负荷。
64.根据权利要求32至34中任一项所述的非晶形地拉罗司、根据权利要求36至41中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物(形式II)、根据权利要求43至48中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)或根据权利要求51至56中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)对于治疗铁超负荷的应用,所述铁超负荷优选为输注依赖性慢性铁超负荷。
65.制备结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III)的方法,所述结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.8±0.1和16.5±0.1处具有衍射峰,所述方法包括如下步骤:
(a)提供地拉罗司在DMF中的悬浮液,所述地拉罗司优选为地拉罗司形式I;
(b)搅拌所述悬浮液;和
(d)过滤,以提供地拉罗司形式III。
68.权利要求65至67中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司半DMF溶剂化物进一步包括在2θ值为约22.4±0.1和23.8±0.1处的衍射峰。
69.权利要求65至68中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于X射线粉末衍射图谱在2θ值为约2.9±0.1、9.1±0.1、9.8±0.1、10.1±0.1、10.5±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、14.4±0.1、14.8±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.7±0.1、19.8±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.1±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、25.0±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、28.0±0.1、31.1±0.1、32.1±0.1、33.5±,36.0±0.1和36.8±0.1处具有衍射峰。
70.权利要求65至69中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的特征在于基本如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
71.权利要求65至70中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司半DMF溶剂化物的进一步特征在于在约114℃和约260℃时具有吸热峰的DSC图谱。
72.制备结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的方法,所述结晶地拉罗司一THF溶剂化物的X射线粉末衍射图谱在2θ值为约19.8±0.1和24.2±0.1处具有衍射峰,所述方法包括如下步骤:
(a)提供地拉罗司在THF中的悬浮液,所述地拉罗司优选为地拉罗司形式I;
(b)搅拌所述悬浮液;和
(c)过滤,以提供地拉罗司形式IV。
73.制备结晶地拉罗司一THF溶剂化物(形式IV)的方法,所述结晶地拉罗司一THF溶剂化物的X射线粉末衍射图谱在2θ值为约19.8±0.1和24.2±0.1处具有衍射峰,所述方法包括如下步骤:
(a)在选自THF:MEK和THF:丙酮的溶剂混合物中溶解地拉罗司,优选地拉罗司形式I,其中所述溶解步骤优选在加热下进行;和
(b)蒸发所述溶剂以使地拉罗司形式IV沉淀。
74.根据权利要求73所述的方法,其中THF与MEK的比或THF与丙酮的比为约1:1v/v。
75.权利要求72至74中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司一THF溶剂化物进一步包括在2θ值为约15.2±0.1和20.1±0.1处的衍射峰。
76.权利要求72至75中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于在2θ值为约6.8±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、15.2±0.1、16.6±0.1、17.7±0.1、19.2±0.1、19.8±0.1、20.1±0.1、20.8±0.1、21.9±0.1、22.4±0.1、24.2±0.1、2.47±0.1、25.6±0.1、26.0±0.1、27.4±0.1、28.3±0.1、29.4±0.1、31.1±0.1、34.4±0.1、37.6±0.1、38.4±0.1和38.8±0.1处具有衍射峰的X射线粉末衍射图谱。
77.权利要求72至76中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司一THF溶剂化物的特征在于基本如图15所示的X射线粉末衍射图谱。
78.权利要求72至77中任一项所述的方法,其中所述结晶地拉罗司一THF溶剂化物的进一步特征在于在约97℃和约260℃时具有吸热峰的DSC图谱。
79.制备结晶地拉罗司形式I的方法,所述结晶地拉罗司形式I的特征在于基本如图1所示的X射线衍射图,所述方法包括干燥地拉罗司的步骤,所述地拉罗司选自:根据权利要求32至34中任一项所述的非晶形地拉罗司、根据权利要求36至41中任一项所述的结晶地拉罗司半水合物(形式II)、根据权利要求43至48中任一项所述的结晶地拉罗司半DMSO溶剂化物(形式V)、根据权利要求51至56中任一项所述的结晶地拉罗司一DMF溶剂化物(形式VI)和X射线粉末衍射图谱在2θ值为约9.8±0.1和16.5±0.1处具有衍射峰的结晶地拉罗司半DMF溶剂化物(形式III),其中所述干燥在约室温至约160℃的温度下进行。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26709609P | 2009-12-07 | 2009-12-07 | |
US61/267,096 | 2009-12-07 | ||
PCT/IL2010/000074 WO2011070560A1 (en) | 2009-12-07 | 2010-01-28 | Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102638985A true CN102638985A (zh) | 2012-08-15 |
Family
ID=44145166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800552280A Pending CN102638985A (zh) | 2009-12-07 | 2010-01-28 | 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8772503B2 (zh) |
EP (1) | EP2509423B1 (zh) |
JP (1) | JP2013512893A (zh) |
CN (1) | CN102638985A (zh) |
AU (1) | AU2010329487A1 (zh) |
BR (1) | BR112012013710A2 (zh) |
CA (1) | CA2781821A1 (zh) |
MX (1) | MX2012006434A (zh) |
WO (1) | WO2011070560A1 (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103396373A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-11-20 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物 |
CN103554040A (zh) * | 2013-11-08 | 2014-02-05 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种地拉罗司衍生物的制备方法 |
CN104098519A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 地拉罗司的精制方法 |
CN104817538A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-08-05 | 东南大学 | 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途 |
CN108456148A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-08-28 | 陕西理工大学 | N-(3,4,5-三羟基苯甲酰)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺及其制备方法与应用 |
CN112480073A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-03-12 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014136062A2 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Biocon Limited | Process for the preparation of deferasirox |
KR102282372B1 (ko) * | 2013-03-06 | 2021-07-27 | 바이오콘 리미티드 | 데페라시록스의 제조 방법 |
JP2018517734A (ja) | 2015-06-17 | 2018-07-05 | ディスパーソル テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | デフェラシロクスの改善された製剤およびその作製方法 |
WO2017019581A1 (en) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for making phosphorus-containing nucleoside prodrug compounds |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2123897A5 (zh) | 1971-02-04 | 1972-09-15 | Rhone Poulenc Sa | |
MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
TW226993B (zh) * | 1992-05-29 | 1994-07-21 | Kumiai Chemical Industry Co | |
MY129541A (en) * | 1996-06-25 | 2007-04-30 | Novartis Ag | Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
GB0126618D0 (en) | 2001-11-06 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2010511012A (ja) * | 2006-11-29 | 2010-04-08 | ノバルティス アーゲー | デフェラシロックス(icl670a)の多形形態 |
WO2008094617A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Crystalline forms of deferasirox |
WO2009016359A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Pliva Hrvatska D.O.O. | New forms of deferasirox |
-
2010
- 2010-01-28 WO PCT/IL2010/000074 patent/WO2011070560A1/en active Application Filing
- 2010-01-28 MX MX2012006434A patent/MX2012006434A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-01-28 US US13/514,155 patent/US8772503B2/en active Active
- 2010-01-28 CN CN2010800552280A patent/CN102638985A/zh active Pending
- 2010-01-28 BR BR112012013710A patent/BR112012013710A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-01-28 AU AU2010329487A patent/AU2010329487A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-28 EP EP10835601.5A patent/EP2509423B1/en active Active
- 2010-01-28 CA CA2781821A patent/CA2781821A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-28 JP JP2012541618A patent/JP2013512893A/ja active Pending
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104098519A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 地拉罗司的精制方法 |
CN104098519B (zh) * | 2013-04-08 | 2018-08-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 地拉罗司的精制方法 |
CN103396373A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-11-20 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物 |
CN103396373B (zh) * | 2013-07-22 | 2015-02-04 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物 |
CN103554040A (zh) * | 2013-11-08 | 2014-02-05 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种地拉罗司衍生物的制备方法 |
CN103554040B (zh) * | 2013-11-08 | 2015-12-02 | 南京靖龙药物研发有限公司 | 一种地拉罗司衍生物的制备方法 |
CN104817538A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-08-05 | 东南大学 | 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途 |
CN108456148A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-08-28 | 陕西理工大学 | N-(3,4,5-三羟基苯甲酰)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺及其制备方法与应用 |
CN108456148B (zh) * | 2018-05-09 | 2020-09-25 | 陕西理工大学 | N-(3,4,5-三羟基苯甲酰)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺及其制备方法与应用 |
CN112480073A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-03-12 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法 |
CN112480073B (zh) * | 2020-12-02 | 2022-03-22 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8772503B2 (en) | 2014-07-08 |
MX2012006434A (es) | 2012-07-30 |
WO2011070560A1 (en) | 2011-06-16 |
BR112012013710A2 (pt) | 2015-09-15 |
AU2010329487A1 (en) | 2012-06-14 |
CA2781821A1 (en) | 2011-06-16 |
EP2509423A4 (en) | 2013-07-31 |
US20120245361A1 (en) | 2012-09-27 |
EP2509423B1 (en) | 2016-01-27 |
EP2509423A1 (en) | 2012-10-17 |
JP2013512893A (ja) | 2013-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102638985A (zh) | 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 | |
EP2438062B1 (en) | Process for the preparation of amorphous raltegravir potassium | |
CN106661015B (zh) | 达沙替尼盐 | |
EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
EP2907812B1 (en) | Process for the preparation of an amorphous form of dexlansoprazole | |
EP3433233B1 (en) | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt | |
EA016141B1 (ru) | Цинковая соль розувастатина | |
RU2607083C2 (ru) | Кристалл циклопептида высокой чистоты, а также способ его получения и его применение | |
EP3303306B1 (en) | Crystalline forms of a histone deacetylase inhibitor | |
EP1674463A1 (en) | Rabeprazole sodium salt in crystalline hydrate form | |
CN111278808B (zh) | 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式 | |
CN100537598C (zh) | 美拉加川的实质性结晶形式 | |
US8143409B2 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
US8552036B2 (en) | Polymorph of atazanavir sulfate | |
CA2504796A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
WO2010089753A2 (en) | Novel polymorphs of lopinavir | |
WO2016108204A1 (en) | Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib | |
NZ527138A (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
WO2019099761A1 (en) | Solid state forms of elafibranor | |
WO2010131118A2 (en) | Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof | |
US20050143432A1 (en) | Novel crystalline forms of valdecoxib | |
TR2021015187A2 (tr) | Nilotinib Hidroklorür Üretim Yöntemi | |
US7977330B2 (en) | Salts and crystal modifications thereof | |
RO131219B1 (ro) | Noi forme cristaline ale 4-hidroxi-n'[()metilen] benzohidrazidă şi procedee de preparare | |
WO2004087688A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1173341 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120815 |