KR102282372B1 - 데페라시록스의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 데페라시록스 및 그것의 다형체의 상업적으로 수행가능한 방법을 개시한다. 본 발명에 따른 방법은 중간체의 금속염과 데페라시록스 금속염에 의한 데페라시록스의 제조 방법을 포함한다.

Description

데페라시록스의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF DEFERASIROX}
본 발명은 고품질의 데페라시록스 결정 다형체 I의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 데페라시록스는 신규한 중간체의 금속염 및 데페라시록스 금속 염을 통해, 조작이 용이하고 더 나은 품질을 갖는 산물의 제조를 가능하게 한다.
데페라시록스(1)는 베타-지중해성 빈혈 및 다른 만성 빈혈과 같은 질병으로 인해 장기간 혈액 투석을 받고 있는 환자의 철 과부하를 감소시키는 철-킬레이터이다. 데페라시록스는 선택적으로 3가 철이온(Fe3 +)에 2:1 비율로 결합한다. 데페라시록스는 FDA 승인을 받아 Exjade®로 시판되고 있다. 화학적으로 데페라시록스는 분자식 C21H15N3O4에 분자량 373.4를 갖는 4-[3,5-비스 (2-하이드록시페닐)-1H-1,2,4-트리졸-1일]-벤조산이다.
미국특허 제6,465,504호는 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 치환체 및 약제학적 금속 킬레이터로서의 그들의 용도로서, 살리실로일 클로라이드(화학식 2)를 살리실아마이드(화학식 3)와 170℃에서 반응시켜 녹는점이 206 내지 208℃인 약한 황색(slightly yellow) 결정을 갖는 2-(2-히드로시페닐)benze[e][1,3]옥사진-4-온(화학식 4)을 수득하고, 그 다음 에탄올 환류 조건 하에서 4-하이드라지노벤조산(화학식 5)과 반응시켜 녹는점이 264 내지 265℃인 무색의 결정을 갖는 4-[3,5-비스 (2-하이드록시페닐)-1H-1,2,4-트리졸-1일]-벤조산(데페라시록스)를 얻는 방법을 개시한다.
Figure 112015096008014-pct00001

상기 개시된 방법에 따르면, 데페라시록스(1)는 결정 다형체 I으로 얻어진다. 그러나, 상기 얻어진 물질은 크로마토그래피상 순도, 강열 잔류물 및 ICH 가이드라인에 따른 형상과 같은 품질 파라미터를 충족하지 않는다. 게다가, 상기 조(crude) 데페라시록스는 최종 API의 품질 파라미터를 충족시키기 위하여 불가피하게 더욱 강한 정제 과정을 수행하여야 한다. 상기 개시된 방법에서, 살리실로일 클로라이드와 살리실아마이드의 응축은 170℃에서 수행되는 것으로, 이는 상업적 규모에서 매우 어렵고 위험하다. 상기 가연성 온도에서의 반응은 원하는 산물에서 제거하기 어려운 화학식 6의 2-하이드록시-N-(2-하이드록시벤조일) 벤자마이드 화합물로서 비스-살리실아마이드 비고리화 유도체와 같은 부산물을 생성한다. 그램 단위의 반응에서 조차 상기 불순물은 10% 이상 형성되며, 반응 규모가 커지면 상기 불순물은 약 20% 이상 형성된다. 그러므로, 상기 비스-살리실아마이드의 형성을 가능한 최소한의 수준으로 제어하는 것은 필수적이다.
Figure 112015096008014-pct00002

데페라시록스의 결정 다형체 I은 IPCOM000146862D에 개시되어 있으며 PXRD 2θ 값이 약 13.2, 14.1 및 16.6 ± 0.2도인 것을 특징으로 한다. 보다 구체적으로, 상기 I형의 2θ 값은 약 6.6, 10.0, 10.6, 20.3, 23.1, 25.7, 26.2 ± 0.2도인 것을 특징으로 한다.
국제특허 제2008-065123호는 A, B, C, D 및 Sb형으로 지정된 새로운 다형체의 용도 및 그것의 제조 방법을 개시한다. 한편, 국제특허 제2008-094617호는 2형, 3형 및 4형으로 지정된 데페라시록스의 다형체 및 가장 안정적인 다형체 1형으로의 그들의 전환을 개시한다. 인도 특허 출원 1924/CHE/2008은 데페라시록스의 신규 용매 화합물 및 데페라시록스로의 그들의 전환을 개시한다.
그러므로 API 품질 파라미터와 ICH 제한을 만족하는 데페라시록스 결정 다형체 I의 제조를 위한 조작이 용이하고 상업적으로 제조 가능한 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 적어도 99%의 순도를 갖는 데페라시록스의 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
a) 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 촉매의 존재 하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계; 또는
b) 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 촉매와 금속 베이스의 존재 하에 화학식 3의 살리실아마본드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 금속염을 얻는 단계,
[화학식 2]
Figure 112020090957141-pct00005

[화학식 3]
Figure 112020090957141-pct00006

[화학식 4]
Figure 112020090957141-pct00007

c) (a) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 또는 (b) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 금속염을 화학식 5의 4-하이드로제노벤조산과 반응시켜 반-정제 형태의 데페라시록스를 얻는 단계, 및
[화학식 5]
Figure 112020090957141-pct00008
삭제
삭제
d) 상기 반-정제 형태의 데페라시록스 용매를 정제하여 적어도 99% 순도를 갖는 데페라시록스의 결정형; 및 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 화합물 또는 그것의 금속염을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 특징은 첨부된 도면과 함께 하기의 상세한 설명을 참고하여 보다 명확하게 될 것이다. 본 도면은 단지 몇 가지의 실시예를 나타내기 위한 것이므로, 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 하기의 상세한 설명과 함께 도면은 명세서에 통합되어 명세서의 일부로서 구현예를 더욱 예시하고 다양한 원리 및 이점을 설명한다.
도 1은 화학식 4의 나트륨염인 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 나트륨의 PXRD를 나타낸다.
도 2는 데페라시록스 1형의 PXRD를 나타낸다.
본 발명은 상업적 규모에서 안전하게 수행할 수 있는 데페라시록스 결정 다형체 I의 제조 방법에 관한 것이다. 놀랍게도 본 발명은 공정 엔지니어링 측면뿐만 아니라 품질적 측면에서의 해결 방법을 제시한다. 본 발명은 또한 반응 온도 저하, 불순물 형성 조절, 무기 폐기물 제거를 위한 여과 및 원하지 않는 불순물 제거를 위한 조 데페라시록스의 정제, 및 색상을 개시한다.
본 발명은 적어도 99% 순도를 갖는 데페라시록스 결정형의 제조 방법에 관한 것으로
a. 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 촉매 존재하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계;
b. 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 촉매와 금속 베이스 존재하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 금속염을 얻는 단계;
c. (a) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 또는 (b) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 금속염을 화학식 5의 4-하이드로제노벤조산과 반응시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계; 및
d. 상기 반-정제 형태의 데페라시록스 용매를 정제하여 적어도 99% 순도를 갖는 데페라시록스 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예에서, 상기 촉매는 상 이동 촉매(phase transfer catalyst)이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 상이동 촉매는 테트라 알킬 암모늄 할라이드와 벤질 트리 알킬 암모늄 할라이드 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사차 암모늄 할라이드이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 테트라 알킬 암모늄 할라이드는 테트라 부틸 암모늄 브롬화물, 테트라 에틸 암모늄 브롬화물, 테트라 부틸 암모늄 염화물 및 테트라 부틸 암모늄 요오드화물 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 벤질 트리 알킬 암모늄 할라이드는 벤질 트리 알킬 암모늄 브롬화물이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 촉매의 양은 약 0.001 당량 내지 약 2 당량이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 메탈 베이스는 알칼리 금속 베이스 및 알칼리 토금속 베이스 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 알칼리 금속 베이스 또는 알칼리 토금속 베이스는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 하이드록사이드 및 포타슘 삼차 부톡사이드 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 비고리화 불순물은 화학식 6의 2-하이드록시-N-(2-하이드록시벤조일) 벤자마이드 (비스-살리실아마이드)이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 촉매 존재하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 상기 단계 (a)는:
a. 살리실아마이드 및 촉매를 용매 내의 살리실로일 클로라이드에 가하여 고형물(solid mass) 를 얻는 단계;
b. 상기 고형물을 약 90℃ 내지 약 130℃의 온도에서, 약 3시간 내지 약 5시간 동안 가열하고, 상기 고형물을 40℃ 미만의 온도에서 냉각한 후 교반하여 침전물을 단계; 및
c. 상기 침전물을 용매로 세척하고 건조시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 촉매와 금속 베이스의 존재 하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 금속염 을 얻는 상기 단계 (b)는:
a. 살리실아마이드 및 촉매를 용매 내의 살리실로일 클로라이드에 가하여 고형물을 얻는 단계;
b. 상기 고형물을 90℃ 내지 130℃ 온도에서, 3시간 내지 5시간 동안 가열하고, 상기 고형물을 40℃ 미만의 온도에서 냉각한 후 용매에 첨가하여 용액을 얻는 단계;
c. 상기 용액을 여과하고 금속 베이스를 여과물에 가한 후 교반하여 침전물을 얻는 단계; 및
d. 상기 침전물을 용매로 세척하고 건조시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 주요 공정의 단계 (a)와 (b)는 약 35℃ 내지 170℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 단계 (c), 예를 들면, (a) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원, 또는 (b) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 금속염을 화학식 5의 4-하이드로제노벤조산과 반응시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계는:
a. 4-하이드로제노벤조산을 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원에 가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 내지 3시간 동안 환류시킨 후 40℃ 미만의 온도에서 냉각시켜 침전물을 얻는 단계; 및
b. 상기 침전물을 용매로 세척하고 건조시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 주요 공정의 단계 (c)는:
a. 4-하이드로제노벤조산을 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 금속염에 가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 내지 3시간 동안 환류시킨 후 40℃ 미만의 온도에서 냉각시켜 침전물을 얻는 단계; 및
b. 상기 침전물을 용매로 세척하여 고형물을 얻고, 상기 용매 내의 고형물을 현탁한 후, pH를 약 3 내지 5로 산성화시켜 2차 침전물을 얻는 단계; 및
c. 상기 침전물을 여과 및 건조시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 산성화는 염산 및 브롬화수소산 또는 그들의 조합을 포함하는 선택되는 산으로 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 단계 (d), 예를 들면 용매 내의 반-정제 데페라시록스를 정제하여 적어도 99%의 순도를 갖는 데페라시록스 결정형을 얻는:
a. 반-정제형 데페라시록스를 환류 온도에서 용매 내에 용해하여 반응물를 얻는 단계;
b. 상기 반응물을 숯으로 장입(charging)한 후 약 30분 내지 60분 동안 교반하여 용액을 얻는 단계;
c. 상기 용액을 여과한 후 냉각시켜 침전물을 얻는 단계;
d. 상기 용액을 약 30분 내지 90분 동안 재-교반하여 고체를 얻는 단계; 및
e) 상기 고체를 용액으로 여과 및 세척하고, 건조 시켜 적어도 99%의 순도를 갖는 데페라시록스의 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 주요 공정의 정제 단계 (d)는:
a. 반-정제형 데페라시록스를 환류온도에서 용매 내에 용해하여 반응물을 얻는 단계;
b. 상기 반응물을 숯으로 장입한 후 약 30분 내지 60분 동안 교반하여 용액을 얻는 단계;
c. 상기 용액을 여과한 후 냉각시켜 침전물을 얻는 단계;
d. 상기 용액을 약 30분 내지 90분 동안 재-교반하여 고체를 얻는 단계; 및
e. 상기 고체를 용액으로 여과 및 세척하고, 건조 시켜 적어도 99%의 순도를 갖는 데페라시록스의 결정형을 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 포름아마이드, 에틸 아세트산, 이소프로필 아세트산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 석유 에테르, 헥산, 헵탄 및 물 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 데페라시록스 결정형은 2θ 값이 6.6, 10.0, 10.6, 20.3, 23.1, 25.7 및 26.2 ± 0.2도를 갖는 다형체 I이다.
본 발명은 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 또는 그 금속염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 비고리화 불순물은 화학식 6의 2-하이드록시-N-(2-하이드록시벤조일)벤자마이드(비스-살리실아마이드)이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 금속염은 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 나트륨염이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 나트륨 염은 PXRD에서 2θ 값이 약 6.02, 6.90, 7.18, 10.80, 11.29, 12.02, 12.73, 13.30, 13.98, 14.49, 16.29, 17.13, 18.06, 18.99, 19.42, 19.97, 20.97, 21.63, 22.50, 22.93, 23.48, 24.26, 24.89, 26.38, 26.75, 27.47, 27.95, 28.42, 29.22, 29.80, 31.57, 34.88 및 40.06 ± 0.2이다.
본 발명의 실시예에서, 상기 살리실리올 클로라이드(화학식 2)는 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적절한 용매에서, 살리실산을 티오닐 클로라이드, 옥살로일 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산성 클로라이드와 반응시켜 생성된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 결과물인 살리실리올 클로라이드(화학식 2)는 반응 안정화제로서 상이동 촉매의 존재 하에 살리실아마이드(화학식 3)와 반응하여 최대 전환율 및 조 반응 혼합물 내의 최소한의 부산물(화학식 6)을 갖는 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-원(화학식 4)가 얻어진다.
본 발명의 실시예에서, 상 이동 촉매는 테트라 알킬 암모늄 할라이드 및 벤질 트리 알킬 암모늄 할라이드 또는 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사차 암모늄 할라이드이다. 일 실시예에서, 상기 테트라 알킬 암모늄 할라이드는 테트라 부틸 암모늄 브롬화물, 테트라 에틸 암모늄 브롬화물, 테트라 부틸 암모늄 염화물 및 테트라 부틸 암모늄 요오드화물 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 추가 실시예에서, 상기 벤질 트리 알킬 암모늄 할라이드는 벤질 트리 알킬 암모늄 브롬화물이다.
본 발명의 실시예에서, 상 이동 촉매는 반응을 안정화시키고, 비스-살리실아마이드의 형성을 조절하는 화학량적 비로 사용된다. 상기 반응은 톨루엔, 자일렌, THF, DMF 및 디클로로메탄 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적절한 용매에서 수행되거나, 선택적으로 용매 없이 수행된다. 상기 반응 온도는 35℃ 내지 170℃, 더 바람직하게는 65℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 75℃ 내지 120℃이다. 또한, 본 반응에서 용매의 사용은 덩어리(cake)를 세척하여 원하지 않는 불순물을 제거한다. 화학식 4의 산물의 회수율은 보고된 종래 방법들 보다 높다.
본 발명의 실시예에서, 상기 화학식 4의 산물인 반응 혼합물은 침전을 통해 얻어지고, 상기 침전물은 더 높은 품질의 고형물로서 1% 미만, 더 바람직하게는 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 0.2% 미만의 화학식 6의 부산물을 가진다. 선택적으로, 화학식 4의 중간체는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름 또는 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에서 용액 형태로 추출된 후 다음 단계가 수행된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 화학식 4를 갖는 중간체 화합물 또는 화학식 4의 중간체의 나트륨염 다음의 단일 절차로 제조된다: 디메틸 포름아마이드/톨루엔 혼합물에서 살리실산, 살리실아마이드 및 TBAB에 톨루엔 혼합물 및 티오닐 클로라이드를 가하고 반응 종료시까지 반응시킨다. 반응 종료 후, 휘발성 화합물은 반응 혼합물로부터 증류시킨다. 이소프로판올을 첨가하고 고체는 여과를 통해 분리한다. 나트륨 염의 경우: 반응 종료 후, 소듐 메톡사이드를 반응 혼합물에 가한다. 결과물인 나트륨 염이 침전되어 여과를 통해 걸러진다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 상 이동 촉매 존재 하에 살리실로일과 살리실아마이드 사이의 반응 종료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해하고 소듐 메톡사이드에를 가하여 중간체 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-원 (화학식 4)의 나트륨 염을 형성한다. 상기 염은 침전되며, 침전물을 여과를 통해 분리된다. 상기 염은 순수하고, 자연상에서 결정질임이 확인되었다. 화학식 4의 나트륨 염의 다형체 형태는 PXRD에서 2θ 값이 약 6.02, 6.90, 7.18, 10.80, 11.29, 12.02, 12.73, 13.30, 13.98, 14.49, 16.29, 17.13, 18.06, 18.99, 19.42, 19.97, 20.97, 21.63, 22.50, 22.93, 23.48, 24.26, 24.89, 26.38, 26.75, 27.47, 27.95, 28.42, 29.22, 29.80, 31.57, 34.88, 40.06 ± 0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 데페라시록스를 생성하기 위하여, 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-원 (화학식 4) 또는 그에 해당하는 나트륨 염을 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아마이드, 디클로로메탄 및 물 또는 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 C1-C4 알콜 같은 적절한 용매에서 4-히드라지노벤조인산(화학식 5)과 반응시킨다. 더 바람직하게는, C1-C4 알콜 또는 수용성 알콜이 용매로 사용된 경우, 순도 및 전환율이 더 우수하다. 가장 바람직하게는, 상기 반응을 위해 물이 단일 용매로 사용된다. 용매의 양은 2 내지 70부피, 더 바람직하게는 10 내지 45부피, 가장 바람직하게는 20 내지 35부피이다. 반응 온도는 35℃ 내지 120℃, 더 바람직하게는 50℃ 내지 110℃, 가장 바람직하게는 65℃ 내지 105℃이다. 본 반응 완료 후, 상기 고형 물질은 침전을 완료하기 위하여 약 70℃ 미만, 더 바람직하게는 45℃, 가장 바람직하게는 30℃에서 냉각된다. 그 다음, 침전된 고체는 분리된다. 분리된 젖은 덩어리는 추가로 세척되며 흡입 건조(sucked dry)된다. 분리된 물질은 크로마토그래피 순도 99% 이상을 가지며 회색 기미의 옅은 황색을 띄는 반-정제물이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-원의 나트륨염과 4-하이드라지노 벤조산 (화학식 5)의 반응은 데페라시록스의 나트륨 염을 형성한다. 그 다음, 이를 이소프로판올과 같은 유기 용매에 현탁하고 염산 같은 수용성 산으로 산성화시킨다. 생성된 혼합물은 침전되고, 생성된 데페라시록스는 결정 다형체 I으로 분리된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 반-정제 데페라시록스(선택으로 건조된 덩어리)는 정제되어 크로마토그래피상 순도 99.2% 이상의 무색 결정인 거의 순수한 데페라시록스로 얻어진다. 정제를 위한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 저분자사슬 에스테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 메틸 삼차 부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 저분자사슬 에테르, 석유 에테르, 헥산 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 탄화수소 또는 그 조합인 C1-C4 알콜이 이용된다. 용매의 양은 5 내지 75 부피, 더 바람직하게는 10 내지 50의 부피, 가장 바람직하게는 15 내지 45 부피이다. 정제 공정의 온도는 20℃ 내지 120℃, 더 바람직하게는 40℃ 내지 90℃, 가장 바람직하게는 50℃ 내지 85℃이다. 선택적으로, 색상 불순물을 제거하기 위해 숯 처리(charcoal treatment)를 하고, 불용성 입자 제거를 위해 셀라이트를 이용해 여과한다. 선택으로 반-정제 데페라시록스에 용매를 첨가하는 것은 일부씩 첨가하거나(portion wise) 연속성 기반 또는 적정 온도에서 수행한다. 정제된 데페라시록스 용액은 침전을 위해 냉각되고, 침전이 완료될 때까지 저어준다. 생성된 고체는 여과 또는 원심분리로 분리한다. 젖은 덩어리는 선택으로 세척하며 흡입건조한다. 분리된 물질은 적절한 온도로 진공 하에서 ICH 기준의 잔여 용매 리미트를 만족할 때까지 건조된다. 최종 데체라시록스는 크로마토그래피 순도 99.2% 이상, 더 바람직하게는 99.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.7% 이상인 거의 순물질이다. 분말 엑스선 회절의 피크는 1형에 해당되는 2θ 값이 약 6.6, 10.0, 10.6, 20.3, 23.1, 25.7, 26.2 ± 0.2도이다.
하기의 특정 실시예를 참조하여 보다 완전한 이해를 얻을 수 있으며, 이는 단지 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다
실시예 :
화학식 4의 생성물 품질을 알기 위하여, 미국특허 제6,465,504에 개시된 실험 방법을 반복하여 살리실산 클로라이드가 살리실산으로부터 제조되었다. 살리실로일 클로라이드에, 살리실아마이드를 첨가하여 반응을 170 ℃ 이상에서 가열한 후 약 0.5 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응물을 70℃로 냉각시키고 에탄올을 가한 후 실온 까지 냉각시켰다. 부유물을 여과하고, 젖은 덩어리를 에탈올로 세척한 후 물질을 건조시켰다 (회수율: 80%, 순도: 74%, 불순물 화합물-6: 16.9%)
실시예 1: 살리실로일 클로라이드(화학식 2)의 제조
티오닐 클로라이드(0.65ℓ)를 살리실산 (1kg)이 존재하는 톨루엔(10ℓ)/DMF(100㎖)에 천천히 가하고, 약 70℃ 내지 75℃로 가열하며 교반하였다. 상기 교반을 약 1시간 동안 지속하고 휘발성 성분을 증류시켜 살리실로일 클로라이드(화학식 2)의 시럽을 얻었다(1.1kg).
실시예 2: 살리실로일 클로라이드(화학식 2)의 제조
옥살오일(1ℓ)를 살리실산(1.2kg)이 존재하는 테트라하이드로퓨란(10ℓ)/DMF(100㎖)에 천천히 가하고, 약 50℃ 내지 75℃로 가열하며 교반하였다. 상기 교반을 1시간 동안 지속하고 휘발성 성분을 증류시켜 살리실로일 클로라이드(화학식 2)의 시럽을 얻었다(1.3kg).
실시예 3: 상이동 촉매를 이용한 2-(2- 하이드록시페닐 ) 벤즈 [e]옥사진-4-원 (화학식 4)의 제조
살리실로일 클로라이드(화학식 2)(1kg)가 존재하는 톨루엔(10ℓ)에 살리실아마이드(화학식 3)(1kg) 및 상 이동 촉매(설명된 목록 중 선택)(100g)를 가하고 생성물을 약 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고, 침전이 완료될 때까지 교반하였다. 그 다음, 이소프로판올(5ℓ)을 현탁물에 가하고 1시간 동안 교반 하여 침전물을 얻고 여과를 통해 고체상의 침전물을 분리하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올(1ℓ)로 세척하고, 건조해 불순물(화학식 6)이 0.3% 미만인 화학식 4(1.3kg)의 물질을 얻었다.
실시예 4: 2-(2- 하이드록시페닐)벤즈 [e ]옥사진 -4 -원 (화학식 4)의 제조
살리실로일 클로라이드(화학식 2)(110g)이 존재하는 톨루엔(1ℓ)에 살리실아마이드(화학식 3)(119g) 및 테트라 부틸 암모늄 브롬화물(1g)을 가하고 생성물을 약 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시키고, 침전이 완료될 때까지 교반하였다. 그 다음, 이소프로판올(500㎖)을 현탁물에 가하고, 1시간 동안 교반하여 침전물을 얻고 여과를 통해 고체상의 침전물을 분리했다. 얻어진 고체를 이소프로판올(100㎖)로 세척하고, 건조해 불순물(화학식 6)이 0.5% 미만인 화학식 4(130g)의 물질을 얻었다.
실시예 5: 2-(2- 하이드록시페닐)벤즈 [e ]옥사진 -4 -원 나트륨(화학식 4의 나트륨 염 )의 제조
살리실로일 클로라이드(화학식 2)(330g)이 존재하는 톨루엔(1.5lℓ에 살리실아마이드(화학식 3)(359g) 및 테트라 부틸 암모늄 브롬화물(3g)을 가하고 생성물을 4시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄(3ℓ)을 가하여 용해성 물질을 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 그 다음, 소듐 메톡사이드(1.1 eq)를 상기 여과물에 가하고, 침전이 완료될 때까지 적절한 온도의 질소 기체하에서 교반하였다. 상기 침전된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄(300㎖)으로 세척하고, 건조시켜 녹색 기미가 있는 황색 고체인 화학식 4의 나트륨염을 얻었다(350g).
실시예 6: 4-[3,5- 비스 (2- 하이드록시페닐 )-1H-1,2,4- 트리졸 -1 일 ]-벤조산 ( 데페라 시록스)의 제조
약 100g의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원(화학식 4)이 존재하는 이소프로판올(1.5ℓ)에 약 70g의 4-하이드로제노벤조산(화학식 5)을 가하고, 약 2시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물은 주변 온도로 냉각시켜 침전을 완료하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올(100㎖)로 세척하고 진공하에서 건조시켜 회색 기미가 있는 황색의 반-정제 데페라시록스(화학식 1)(125g)을 얻었다.
실시예 7: 2-(2- 하이드록시페닐 ) 벤즈 [e]옥사진-4-원 나트륨으로부터 4-[3,5-비스 (2-하이드록시페닐)-1H-1,2,4-트리졸-1일]-벤조산 (데페라시록스)의 제조
약 100g의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 나트륨 염이 존재하는 이소프로판올(1.5ℓ)에 약 70g의 4-하이드로제노벤조산(화학식 5)을 첨가하고, 약 2시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 침전을 완료하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올(100㎖)로 세척하고 염산을 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 교반하여 침전을 완료하고 조 데페라시록스를 갖는 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하여 조 데페라시록스를 분리하고 진공 하에 침전물을 건조시켜 회색 기미가 있는 황색의 반-정제 데페라시록스(화학식 1)(125g)을 얻었다.
실시예 8: 4-[3,5- 비스 (2- 하이드록시페닐 )-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 ( 데 페라시록스)의 제조
약 200g의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원(화학식 4)이 존재하는 물(3ℓ)에 약 150g의 4-하이드로제노벤조산(화학식 5)을 가하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각시켜 침전을 완료하여 침전물을 얻었다. 그 다음, 상기 침전물을 여과하고 이소프로판올(250㎖)로 2회 세척한 후 흡입 건조시켜 옅은 황색의 데페라시록스(화학식 1)(310g)을 얻었다.
실시예 9: 4-[3,5- 비스 (2- 하이드록시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 -1-일]벤조산 ( 데 페라시록스)의 정제
약 150g의 반-정제 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (데페라시록스)을 환류 온도에서 이소프로판올(3ℓ)/에틸 아세테이트(1ℓ)에 용해시켜 반응물을 얻었다. 상기 반응물을 약 2 g의 숯으로 장입시키고 환류 하에 약 45분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 셀라이트 베드로 여과하고, 여과물을 주변 온도로 냉각시켜 침전을 종료하였다. 용액을 약 1시간 동안 더욱 교반하여 고체를 얻고, 여과에 의해 분리하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올(150㎖)로 세척하고, 젖은 덩어리는 잔여 용매 리미트까지 건조시켜 무색의 결정질인 거의 순수한(순도: 99.4%) 1형 데페라시록스(120g)를 얻었다.
실시예 10: 4-[3,5- 비스 (2- 하이드록시페닐 )-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산( 데페라시록스 )의 정제
약 275g의 옅은 황색의 반-정제 데페라시록스가 존재하는 이소프로판올(2.5ℓ)과 MTBE(50㎖)을 환류 가열하고, 숯 10g을 이소프로판올(3ℓ)에 천천히 가하였다. 상기 가열을 데페라시록스 용해가 완료될 때까지 지속하였다. 생성된 용액을 카트리지로 여과하고, 상기 용액을 냉각시켜 침전을 완료한 후 결정질 고체를 얻었다. 실질적으로 순수한 데페라시록스 1형의 결정질 고체가 분리되었다. 결정질 고체를 이소프로판올(200㎖)로 세척하고, 젖은 덩어리를 흡입 건조하여 잔여 용매 리미트까지 진공 하에서 건조하였다. 최종 물질(243g)은 무색 결정질인 1형으로 순도는 99.5% 이상이었다.
실시예 11: 4-[3,5- 비스 (2- 하이드록시페닐 )-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산( 데페라 시록스)의 정제
약 100g의 반-정제 4-[3,5-비스(2-하이드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (데페라시록스)를 환류 온도에서 이소프로판올(3ℓ)에 용해시켜 반응물을 얻었다. 상기 반응물을 2g의 숯으로 장입시킨 후 환류 하에 45분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트 베드로 여과한 후 용매를 최소부피까지 증류하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트(6 vol)를 용액에 가하고, 용매를 최소 부피(2vol)까지 재-증류하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각하여 침전을 종료하였다. 용액을 약 1시간 동안 교반하여 고체를 얻고, 여과에 의해 분리하였다. 얻어진 고체를 이소프로판올(150㎖)로 세척하고, 젖은 덩어리를 잔여 용매 리미트까지 건조시켜 무색의 결정질인 거의 순수한(순도: 99.4%) 1형 데페라시록스(120g)를 얻었다.

Claims (22)

  1. 적어도 99% 순도를 갖는 데페라시록스의 결정형의 제조 방법으로, 상기 방법은:
    a. 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 상 이동 촉매(phase transfer catalyst)의 존재 하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계; 또는
    b. 화학식 2의 살리실로일 클로라이드를 상 이동 촉매와 금속 베이스 존재하에 화학식 3의 살리실아마이드와 반응시켜 1% 미만의 비고리화 불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 금속염을 얻는 단계로서,
    상기 a 또는 b 단계의 상 이동 촉매는 테트라 알킬 암모늄 할라이드 및 벤질 트리 알킬 암모늄 할라이드 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 사차 암모늄 할라이드이고;
    [화학식 2]
    Figure 112020090957141-pct00009

    [화학식 3]
    Figure 112020090957141-pct00010

    [화학식 4]
    Figure 112020090957141-pct00011

    c. (a) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 또는 (b) 단계의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원 금속염을 화학식 5의 4-하이드로제노벤조산(4-hydrozenobenzoic acid)과 반응시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계; 및
    [화학식 5]
    Figure 112020090957141-pct00012

    d. 상기 반-정제 형태의 데페라시록스 용매를 정제하여 적어도 99% 순도를 갖는 데페라시록스의 결정형을 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 테트라 알킬 암모늄 할라이드는 테트라 부틸 암모늄 브롬화물, 테트라 에틸 암모늄 브롬화물, 테트라 부틸 암모늄 염화물 및 테트라 부틸 암모늄 요오드화물 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되고,
    상기 벤질 트리 알킬 암모늄 할라이드는 벤질 트리 알킬 암모늄 브롬화물인 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 촉매는의 양은 0.001 당량 내지 2 당량인 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 메탈 베이스는 알칼리 금속 베이스 및 알칼리 토금속 베이스 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 또는 이들의 조합인 것인, 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 알칼리 금속 베이스 또는 알칼리 토금속 베이스는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 하이드록사이드 및 포타슘 삼차 부톡사이드 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 비고리화 불순물은 화학식 6의 2-하이드록시-N-(2-하이드록시벤조일) 벤자마이드 (비스-살리실아마이드) 인 것인, 방법.
    [화학식 6]
    Figure 112020090957141-pct00013

  10. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)는:
    a. 살리실아마이드 및 촉매를 용매 내의 살리실로일 클로라이드에 가하여 고형물을 얻는 단계;
    b. 상기 고형물을 90℃ 내지 130℃의 온도에서, 3시간 내지 5시간 동안 가열하고, 상기 고형물을 40℃ 미만의 온도로 냉각시킨 후 교반하여 침전물을 얻는 단계; 및
    c. 상기 침전물을 용매로 세척하고 건조시켜 1% 미만의 비고리화불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법
  11. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (b)는:
    a. 살리실아마이드 및 촉매를 용매 내의 살리실로일 클로라이드에 가하여 고형물을 얻는 단계;
    b. 상기 고형물을 90℃ 내지 130℃의 온도에서, 3시간 내지 5시간동안 가열하고, 상기 고형물을 40℃ 미만의 온도로 냉각시킨 후 용매에 가하여 용액을 얻는 단계;
    c. 상기 용액을 여과하고, 여과물에 금속 베이스를 첨가한 후 교반하여 침전물을 얻는 단계; 및
    d. 상기 침전물을 용매로 세척하고 건조시켜 1% 미만의 비고리화불순물을 갖는 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원을 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (a)와 (b)는 35℃ 내지 170℃의 온도에서 수행되는 것인, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (c)는:
    a. 4-하이드로제노벤조산을 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 내지 3시간 동안 환류시킨 후 40℃ 미만의 온도로 냉각하여 침전물을 얻는 단계; 및
    b. 상기 침전물을 용매로 세척하고 건조시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (c)는:
    a. 4-하이드로제노벤조산을 화학식 4의 2-(2-하이드록시페닐)벤즈[e]옥사진-4-원의 금속염에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 내지 3시간 동안 환류시킨 후 40℃ 미만의 온도로 냉각하여 침전물을 얻는 단계; 및
    b. 상기 침전물을 용매로 세척하여 고체물을 얻고, 상기 고체물을 용매에서 현탄한 후, pH를 3 내지 5 범위로 산성화시켜 2차 침전물을 얻는 단계; 및
    c. 상기 침전물을 여과 및 건조시켜 반-정제 데페라시록스를 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 산성화는 염산 및 브롬화수소산 또는 그들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 산으로 수행되는 것인, 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (d)는:
    a. 환류 온도에서 용매 내에 반-정제형 데페라시록스를 용해하여 반응물을 얻는 단계;
    b. 반응물을 숯으로 장입(charging)한 후 30분 내지 60분 동안 교반하여 용액을 얻는 단계;
    c. 상기 용액을 여과한 후 냉각시켜 침전물을 얻는 단계;
    d. 상기 용액을 30분 내지 90분 동안 재-교반하여 고체를 얻는 단계; 및
    e. 상기 고체를 용매로 여과 및 세척하고, 건조하여 적어도 99% 순도를 갖는 데페라시록스 결정형을 얻는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 포름아마이드, 에틸 아세트산, 이소프로필 아세트산, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르, 석유 에테르, 헥산, 헵탄 및 물 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 데페라시록스 결정형은 2θ 값이 6.6, 10.0, 10.6, 20.3, 23.1, 25.7 및 26.2 ± 0.2도를 갖는 다형체 I인 것인, 방법.
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