KR20150095126A - 아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents
아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150095126A KR20150095126A KR1020140016242A KR20140016242A KR20150095126A KR 20150095126 A KR20150095126 A KR 20150095126A KR 1020140016242 A KR1020140016242 A KR 1020140016242A KR 20140016242 A KR20140016242 A KR 20140016242A KR 20150095126 A KR20150095126 A KR 20150095126A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- aripiprazole
- ray diffraction
- filtering
- diffraction spectrum
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 99
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 87
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 28
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 aripiprazole anhydride Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 1 내지 8 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 아리피프라졸 결정형 1 내지 8은 입자크기가 작고 균일하여 가공성이 우수한 작용효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 아리피프라졸 신규 결정형은 저흡습성이 우수하여 이를 함유하는 의약적 제제를 초과 기간 동안 저장하는 경우에도 수화물로 전환되지 않거나 이들의 원래의 용해도를 잃지 않고, 보존 안정성이 우수하며, 본 발명의 신규 결정형은 단일 결정형으로 이루어지고, 안정된 양호한 물성을 지니며, 금속 등의 불순물을 함유하지 않는다.
Description
본 발명은 아리피프라졸(Aripiprazole)의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 [화학식 1]:
[화학식 1]
로 표시되는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디하이드로카보스티릴 또는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-(2H)-퀴놀리논은 아리피프라졸이라 명명된다.
아리피프라졸은 정신분열증 치료에 유용한 대표적인 항정신병 약물로서 상업적으로 판매되는 약학적 활성물질이다. 대표적인 항정신병 약물로서 아리피프라졸의 유용함은 J. Med. Chem.,(1998), 4, 658-667에서 언급되어 있다.
미국등록특허 제5,006,528호는 에탄올로부터 아리피프라졸 무수물을 재결정화시킴으로써 또는 80 ℃의 온도에서 아리피프라졸 수화물을 가열함으로써 아리피프라졸 무수물 결정이 통상 제조된다고 개시하고 있다.
분리 기술에 대한 제4회 한국-일본 심포지움 회보(10월 6-8, 1996)는 아리피프라졸 무수물 결정이 Ⅰ형 및 Ⅱ형 결정으로서 존재할 수 있다는 것을 개시하였다. 상기 문헌에 따르면, Ⅰ형 결정은 에탄올 용액으로부터 아리피프라졸을 재결정화시킴으로써, 또는 80 ℃의 온도에서 아리피프라졸 수화물을 가열함으로써 제조될 수 있다. Ⅱ형 결정은 15시간 동안 130 내지 140 ℃에서 Ⅰ형 결정을 가열함으로써 제조될 수 있다. 그러나 상기 언급된 방법에 의해 수득된 아리피프라졸 무수물 결정은 흡습성이 높은 단점이 있다.
한편, 국제공개특허 WO 03/026659호는 수화물 A, 무수물 결정 B, 무수물 결정 C, 무수물 결정 D, 무수물 결정 E, 무수물 결정 F 및 무수물 결정 G를 개시하고 있다. 그러나, 상기 아리피프라졸 결정형은 입자크기가 크고 균일하지 못하여 정제가 쉽지 않으며, 높은 순도의 결정형을 준비하는데 있어 어려움이 있으므로 공업적 규모의 제조에는 적합하지 못한 단점이 있다.
따라서 입자크기가 작고 균일하여 가공성이 우수한 신규한 아리피프라졸 결정형의 필요성이 대두되고 있다.
제4회 일본-한국 심포지움 회보(1996년 10월)
본 발명의 목적은 입자크기가 작고 균일하여 가공성이 우수한 아리피프라졸의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 저흡습성이 우수하여 이를 함유하는 의약적 제제를 초과 기간 동안 저장하는 경우에도 수화물로 전환되지 않거나 이들의 원래의 용해도를 잃지 않고, 보존 안정성이 우수한 아리피프라졸의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 단일 결정형으로 이루어지고, 안정된 양호한 물성을 지니며, 금속 등의 불순물을 함유하지 않는 아리피프라졸의 신규 결정형을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 위와 같은 신규 결정을 안정되게 공업적 규모로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다.
결정형 1 및 이의 제조방법
본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 1을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 1은 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°)값이 12.501°, 12.661°, 14.862°, 15.123°, 17.361°, 18.080°, 18.722°, 19.658°, 20.360°, 21.839°, 22.058°, 22.558°, 24.420° 및 24.857°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 1은 도 1에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 메탄올, 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매를 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 1을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 1의 제조방법은, (S1) 아리피프라졸을 메탄올, 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 환류 후 메틸렌클로라이드를 증류로 제거하는 단계; (S3) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S4) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매인 메탄올:에탄올:메틸렌클로라이드의 부피비는 1:0.5~2:1~10이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:1:5일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 메틸렌클로라이드의 증류는 상압에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S4) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 2 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 2를 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 2는 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 16.480°, 17.262°, 19.242°, 19.559°, 20.241°, 21.979°, 23.140°, 24.339° 및 27.680°에서 특징적인 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 2는 도 2에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 톨루엔 및 에탄올을 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 2를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 2의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 톨루엔 및 에탄올의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매인 톨루엔:에탄올의 부피비는 1:0.5~2가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:1일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 3 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 3을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 3은 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 8.637°, 10.978°, 11.638°, 11.959°, 14.183°, 16.500°, 17.339°, 17.700°, 18.000°, 19.561°, 20.241°, 21.999°, 23.202°, 24.360° 및 24.859°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 3은 도 3에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 에탄올 및 클로로포름을 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 3을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 3의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 에탄올 및 클로로포름의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 환류 후 클롤로포름을 증류로 제거하는 단계; (S3) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S4) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매인 에탄올:클로로포름의 부피비는 1:1~5가 바람직하며, 보다 바람직하게는 3:10일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 메틸렌클로라이드의 증류는 상압에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S4) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 4 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 4를 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 4는 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 16.278°, 16.520°, 16.399°, 17.623°, 20.260°, 20.619°, 22.019°, 23.300°, 24.880° 및 26.539°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로 상기 결정형 4는 도 4a 또는 도 4b에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 테트라하이드로퓨란/디메틸설폭사이드 혼합용매 또는 테트라하이드로퓨란/톨루엔 혼합용매를 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 4를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 4의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 테트라하이드로퓨란(THF) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)의 혼합용매 또는 테트라하이드퓨란 및 톨루엔의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매로 THF 및 DMSO를 사용하는 경우 DMSO:THF의 부피비는 1:10~100이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:10~30일 수 있고, 혼합용매로 THF 및 톨루엔을 사용하는 경우 THF:톨루엔의 부피비는 1:0.5~2가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:1일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 5 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 5를 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 5는 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 에서 10.941°, 16.521°, 18.461°, 19.777°, 20.300°, 21.981°, 24.263°및 26.739°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 5는 도 5에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 메탄올 및 클로로포름을 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 5를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 5의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 메탄올 및 클로로포름의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 환류 후 클로로포름을 증류로 제거하는 단계; (S3) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S4) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매인 메탄올:클로로포름의 부피비는 1:1~5가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:2일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 메틸렌클로라이드의 증류는 상압에서 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S4) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 6 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 6을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 6은 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 8.581°, 10.101°, 12.461°, 17.302°, 18.019°, 19.579°, 24.379° 및 27.719°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 6은 도 6에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 테트라하이드로퓨란, 부탄올 및 에탄올을 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 6을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 6의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 테트라하이드로퓨란, 부탄올 및 에탄올의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매인 THF:부탄올:에탄올의 부피비는 1:1~3:1~3가 바람직하며, 보다 바람직하게는 2:3:3일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 7 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 7을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 7은 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 17.562°, 19.521°, 23.159°, 24.340° 및 27.721°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 7은 도 7에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 톨루엔 및 에탄올을 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 7을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 7의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 톨루엔 및 에탄올의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및 (S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 혼합용매인 톨루엔:에탄올의 부피비는 1:1~3가 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:1일 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S2) 단계의 냉각은 20 ~ 30 ℃로 냉각한 다음 다시 0 ~ 10 ℃로 냉각하는 것이 바람직하며, 1 ~ 4 시간 동안 추가로 교반하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 (S3) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결정형 8 및 이의 제조방법
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정형 8을 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 결정형 8은 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 20.221°, 23.060° 및 24.640°에서 특징적인 회절 피크를 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 결정형 8은 도 8에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 이소프로판올 및 물을 이용하여 아리피프라졸의 신규 결정형 8을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 결정형 8의 제조방법은, (S1) 조-아리피프라졸을 이소프로판올에 혼합하고 환류 교반하는 단계; (S2) 반응물에 물을 가하여 결정화시키는 단계; 및 (S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (S1) 단계에서 출발물질인 아리피프라졸은 종래 기술, 예를 들어 미국등록특허의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 환류 교반은 40 ~ 60℃에서 1 ~ 4시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 이소프로판올:물의 부피비는 1:1~3이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:2일 수 있다.
상기 (S3) 단계의 감압건조는 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조 하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아리피프라졸 신규 결정형은 입자크기가 작고 균일하여 가공성이 우수하다. 또한, 본 발명의 아리피프라졸 신규 결정형은 저흡습성이 우수하여 이를 함유하는 의약적 제제를 초과 기간 동안 저장하는 경우에도 수화물로 전환되지 않거나 이들의 원래의 용해도를 잃지 않고, 보존 안정성이 우수하다.
또한, 본 발명의 신규 결정형은 단일 결정형으로 이루어지고, 안정된 양호한 물성을 지니며, 금속 등의 불순물을 함유하지 않는다.
본 발명의 제조방법은 위와 같은 결정을 안정되게 공업적 규모로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에서 수득된 결정형 1에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 수득된 결정형 2에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 3에서 수득된 결정형 3에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 4a는 실시예 4에서 수득된 결정형 4에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 4b는 실시예 5에서 수득된 결정형 4에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 6에서 수득된 결정형 5에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 7에서 수득된 결정형 6에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 8에서 수득된 결정형 7에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 9에서 수득된 결정형 8에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 수득된 결정형 2에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 3에서 수득된 결정형 3에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 4a는 실시예 4에서 수득된 결정형 4에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 4b는 실시예 5에서 수득된 결정형 4에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 6에서 수득된 결정형 5에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 7에서 수득된 결정형 6에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 8에서 수득된 결정형 7에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 9에서 수득된 결정형 8에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
제조예
>
아리피프라졸의
제조
(1) Jiacheng-Chem Enterprises Limites 사의 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2-(1H)-quinolinone 및 1-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazine을 준비하였다. 또한, Alfa 사의 1,4- Dichlrobutane를 준비하였다.
(2) 50ml 3-neck-flask에 1-(2,3-Dichlorophenyl)-piperazine (2g, 8.653 mmol, 1.38eq)을 가하고 H2O 20 ml를 가하고 교반하였다.
(3) NaOH (1g, 24.912 mmol, 4eq)를 H2O 3ml에 용해하여 실온에서 가한 다음 1,4-Dichlrobutane (1.64 ml, 18.684 mmol, 3eq)을 가한 후 95 ℃로 30분 동안 가열하였다.
(4) 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2-(1H)-quinolinone (1.02g, 6.228mmol, 1eq)을 NaOH (0.25g, 6.228mmol, 1eq)를 H2O 10 ml에 용해한 수용액에 용해하여 적가(dropwise)하고 95 ℃에서 1시간 동안 교반하였다.
(5) 반응물을 실온으로 냉각하고 메틸렌클로라이드 30ml로 3회 추출하여 물층의 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2-(1H)-quinolinone을 제거하였다.
(6) 유기에 HCl 6N 용액을 가하여 pH를 1로 맞춘 다음 메틸렌클로라이드 30 ml로 추출하였다.
(7) 유기층을 소디움 바이카보네이트 포화용액 30 ml로 중화한 다음 유기층을 분류하였다.
(8) MgSO4로 건조하고 여과 및 감압농축 하였다.
(9) 결정을 이소부탄올에 넣은 다음 가열하여 녹인 후 MgSO4 와 charcoal을 가하고 약 1시간 동안 환류 상태에서 교반하였다.
(10) 천천히 상온으로 냉각하고, 4 ℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 결정을 여과하여 1.68 g (3.74 mmol, 60 %)의 아리피프라졸을 얻었다.
<
실시예
1>
아리피프라졸
신규 결정형 1의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.43g(0.96 mmol)을 메탄올 2ml 및 에탄올 2ml에 가하고 교반하면서 메틸렌클로라이드 10ml을 가하여 용해시키고 교반하였다. 반응물을 40 ~ 60℃로 가열하여 1 ~ 4시간 동안 환류하였다.
환류과정을 마치면 상압에서 천천히 메틸렌클로라이드를 증류하여 날린 다음 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 다음 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 1을 0.40g(수율: 93%) 수득하였다.
녹는점: 138.5℃
<
실시예
2>
아리피프라졸
결정형 2의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.51g(1.14 mmol)을 톨루엔 2ml 및 에탄올 2ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 후 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 2를 0.45g(수율: 88.2%) 수득하였다.
녹는점: 138.7℃
<
실시예
3>
아리피프라졸
결정형 3의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.43g(0.96 mmol)을 에탄올 3ml 및 클로로포름 10ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 50℃ 및 상압에서 천천히 클로로포름을 증류하여 날린 다음 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 후 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
결정을 여과하고 여과한 결정은 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 3을 0.40g (수율: 93%) 수득할 수 있었다.
녹는점: 138.6℃
<
실시예
4>
아리피프라졸
결정형 4의 제조(1)
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.41g(0.97 mmol)을 THF 2ml 및 DMSO 0.1 ml 을 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 후 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 4를 0.35g(수율: 85.4%) 수득하였다.
녹는점: 138.7℃
<
실시예
5>
아리피프라졸
결정형 4의 제조(2)
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.63g(1.405 mmol)을 THF 5ml 및 톨루엔 5ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 후 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 4를 0.51g(수율: 81%) 수득하였다.
녹는점: 139.2℃
<
실시예
6>
아리피프라졸
결정형 5의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.42g(0.94 mmol)을 메탄올 5ml 및 클로로포름 10ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 50℃ 및 상압에서 천천히 클로로포름을 증류하여 날린 다음 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 다음 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 5를 0.40g(수율: 95.2%) 수득하였다.
녹는점: 138.3℃
<
실시예
7>
아리피프라졸
결정형 6의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.49g(1.09 mmol)을 THF 2ml 및 부탄올 3ml와 에탄올 3ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 후 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 6을 0.38g(수율: 77.6%) 수득하였다.
녹는점: 138.7℃
<
실시예
8>
아리피프라졸
결정형 7의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.51g(1.14 mmol)을 톨루엔 2ml 및 에탄올 2ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 천천히 25℃로 냉각한 후 다시 5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 7을 0.45g(수율: 88.2%) 수득하였다.
녹는점: 139.0℃
<
실시예
9>
아리피프라졸
결정형 8의 제조
제조예에서 제조된 아리피프라졸 결정 0.51g(1.14 mmol)을 이소프로판올 10ml에 가하고 교반하였다. 반응액을 가열하여 환류 하에서 3 시간 동안 교반한 다음, 물 20ml를 가하여 결정화를 만든 후 1시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 결정형 8을 0.48g(수율: 94.1%) 수득하였다.
<분말 X-선
회절
스펙트럼 측정방법>
- 분말 X-선 회절 장치는 MXLabo(MacScience 제조)을 사용하였고, 선공급원은 Cu, 파장은 1.54056A, 각도계는 수직각도계를 사용하였으며, 측정방법은 100 mg 샘플을 샘플용 유리판에 놓고 평평하게 한 후, 하기 조건하에서 측정한다.
- 데이터범위: 3.040 내지 40.000 deg,
- 데이터 포인트 수: 925
- 주사 축: 2θ/θ
- 샘플간격: 0.0400 deg
- 주사속도: 4.800 deg/분
Claims (24)
- X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°)값이 12.501°, 12.661°, 14.862°, 15.123°, 17.361°, 18.080°, 18.722°, 19.658°, 20.360°, 21.839°, 22.058°, 22.558°, 24.420° 및 24.857°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 1.
- 제1항에 있어서, 도 1에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 1.
- (S1) 아리피프라졸을 메탄올, 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 환류 후 메틸렌클로라이드를 증류로 제거하는 단계;
(S3) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S4) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 1의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 16.480°, 17.262°, 19.242°, 19.559°, 20.241°, 21.979°, 23.140°, 24.339° 및 27.680°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 2.
- 제4항에 있어서, 도 2에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 2.
- (S1) 조-아리피프라졸을 톨루엔 및 에탄올의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 2의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 8.637°, 10.978°, 11.638°, 11.959°, 14.183°, 16.500°, 17.339°, 17.700°, 18.000°, 19.561°, 20.241°, 21.999°, 23.202°, 24.360° 및 24.859°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 3.
- 제7항에 있어서, 도 3에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 3.
- (S1) 조-아리피프라졸을 에탄올 및 클로로포름의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 환류 후 클로로포름을 증류로 제거하는 단계;
(S3) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S4) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 3의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 16.278°, 16.520°, 16.399°, 17.623°, 20.260°, 20.619°, 22.019°, 23.300°, 24.880° 및 26.539°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 4.
- 제10항에 있어서, 도 4a 또는 도 4b에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 4.
- (S1) 조-아리피프라졸을 테트라하이드로퓨란(THF) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)의 혼합용매 또는 테트라하이드퓨란 및 톨루엔의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 4의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 에서 10.941°, 16.521°, 18.461°, 19.777°, 20.300°, 21.981°, 24.263°및 26.739°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 5.
- 제13항에 있어서, 도 5에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 5.
- (S1) 조-아리피프라졸을 메탄올 및 클로로포름의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 환류 후 클로로포름을 증류로 제거하는 단계;
(S3) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S4) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 5의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 8.581°, 10.101°, 12.461°, 17.302°, 18.019°, 19.579°, 24.379° 및 27.719°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 6.
- 제16항에 있어서, 도 6에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 6.
- (S1) 조-아리피프라졸을 테트라하이드로퓨란, 부탄올 및 에탄올의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 6의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 17.562°, 19.521°, 23.159°, 24.340° 및 27.721°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 7.
- 제19항에 있어서, 도 7에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 7.
- (S1) 조-아리피프라졸을 톨루엔 및 에탄올의 혼합용매에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 반응물을 냉각시킨 후 고체를 여과하는 단계; 및
(S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 7의 제조방법. - X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 20.221°, 23.060° 및 24.640°에서 특징적인 회절 피크를 가지는 아리피프라졸 결정형 8.
- 제22항에 있어서, 도 8에 나타난 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 결정형 8.
- (S1) 조-아리피프라졸을 이소프로판올에 혼합하고 환류 교반하는 단계;
(S2) 반응물에 물을 가하여 결정화시키는 단계; 및
(S3) 여과하여 얻어진 고체를 감압건조하는 단계;
를 포함하는 아리피프라졸 결정형 8의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140016242A KR20150095126A (ko) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | 아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140016242A KR20150095126A (ko) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | 아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150095126A true KR20150095126A (ko) | 2015-08-20 |
Family
ID=54058242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140016242A KR20150095126A (ko) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | 아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20150095126A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102128883B1 (ko) * | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
-
2014
- 2014-02-12 KR KR1020140016242A patent/KR20150095126A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102128883B1 (ko) * | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1912952B1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| EP1886998A1 (en) | Purification process of montelukast and its amine salts | |
| CN106061972A (zh) | 5‑氟‑4‑亚氨基‑3‑（烷基/取代烷基）‑1‑（芳基磺酰基）‑3,4‑二氢嘧啶‑2（1h）‑酮及其制备方法 | |
| JP2005535612A (ja) | キノリン誘導体の製造工程 | |
| CA2594690A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
| KR102516638B1 (ko) | 레날리도마이드의 결정형 a의 제조 방법 | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| US20020035255A1 (en) | Process for preparing pyridinemethanol compounds | |
| EP2850064B1 (en) | Process for preparation of montelukast sodium | |
| WO2016027283A2 (en) | A process for preparing indacaterol and salts thereof | |
| KR20150095126A (ko) | 아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 | |
| NZ582589A (en) | Process for producing toluidine compound fluazinam | |
| EP2185517B1 (en) | Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof | |
| JP2012020970A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| WO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| CN105693596A (zh) | 1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法 | |
| KR101471047B1 (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| JP2004525927A (ja) | ランソプラゾール及びその中間体の製造方法 | |
| JP6231262B2 (ja) | ピタバスタチンカルシウムの前駆体の製造法 | |
| AT397385B (de) | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsäurederivaten | |
| JP2015010049A (ja) | モンテルカストアルキルエステルを製造する方法 | |
| WO2009098271A1 (en) | Process for the purification of montelukast by the preparation of acid addition salts and tert-amylamine salt | |
| JP2015007000A (ja) | モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 | |
| KR102282372B1 (ko) | 데페라시록스의 제조 방법 | |
| Abaee et al. | Convenient one pot synthesis of some fluoroquinolones in aqueous media |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Withdrawal due to no request for examination |