KR102128883B1 - 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정다형인 SB-a와 상기 결정다형의 고순도 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 균일한 입자크기를 가지며, 흡습성이 낮아서 약학적 제형으로 제조하여 장시간 동안 보관하여도 수화물로 쉽게 전환되지 않는 장점을 가지고 있어, 보관 중에 약효 감소의 영향이 없다. 또한, 본 발명의 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 제조방법에 따르면 고순도의 아리피프라졸 신규 결정형을 고수율로 생산이 가능하여, 상업적 대량생산이 가능한 이점이 있다.

Description

고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법{Novel polymorphic form of high purity aripiprazole and preparation method thereof}
본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정다형인 SB-a와 상기 결정다형의 고순도 제조방법에 관한 것이다.
아리피프라졸(Aripiprazole)은 그 화학명이 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디하이드로카보스티릴 또는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-(2H)-퀴놀리논이며, 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112019100793565-pat00001
아리피프라졸(Aripiprazole)은 도파민 D2 및 D3 수용체와 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대한 길항작용을 가지는 비정형 항정신병제로서, 현재 정신분열증 및 양극성 장애 치료용 약물로서 상업화되어 있다.
아리피프라졸(Aripiprazole) 및 그의 제조방법과 관련하여, 미국등록특허 제5,006,528호 및 일본등록특허 제2,608,788호에는 에탄올 재결정으로 아리피프라졸 무수물 결정을 수득하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 「"분리 기술에 대한 제4회 일본-한국 심포지움(The Fourth Japan-Korea symposium on separation technology)" 회보, 1996년 10월 6~8일」에는 아리피프라졸 무수물 결정형 Ⅰ형 및 결정형 Ⅱ형 결정으로 존재함을 개시하고 있다. 상기 회보에 따르면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅰ형은 아리피프라졸의 에탄올 용액으로부터 재결정화에 의해서, 또는 아리피프라졸 수화물을 80℃에서 가열함으로써 제조됨이 개시되어 있다. 또한, 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형은 아리피프라졸 수화물의 Ⅰ형 결정을 130℃ 내지 140℃에서 15시간 동안 가열함으로써 제조됨이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법에 따른 아리피프라졸 결정형 제조는 공업적 대량생산에 적용하기에 한계가 있다.
아울러, 국제공개특허 제WO03/26659호에는 무수 아리피프라졸 Ⅰ형과 결정형 A, B, C, D, E, F 및 G의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 고온에서 장시간 가열하여야 하므로, 대량생산에 적용하기에 한계가 있다.
상기 선행문헌들의 문제점을 극복한 아리피프라졸 약제를 개발하기 위하여서는, 안정성 및 비흡습성 등의 물리학적 성질이 개선된 새로운 아리피프라졸 결정형의 개발이 필요하다.
미국등록특허 제5,006,528호 일본등록특허 제2,608,788호 국제공개특허 제WO03/26659호
The 4th Japan-Korea symposium on separation technology (1996년 10월 6~8일)
본 발명의 목적은 시차주사열량계(DSC)로 측정시 138 내지 141℃에서 흡열피크를 갖는, 결정형 아라피프라졸 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해 질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하기의 해결 수단을 제공한다.
본 발명의 일측면은 시차주사열량계(DSC)로 측정시 138℃ 내지 141℃에서 흡열피크를 갖는, 결정형 아라피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 흡열피크는 최대 흡열피크가 139.6℃인, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 X-선 분말 회절 스펙트럼(X-ray powder diffraction spectrum)에서 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 갖는, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 회절각(2θ±0.2°)은 상대강도가 5% 이상인, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 80 중량%의 질량 손실이 210℃ 초과의 온도에서 발생하는 것인, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 83.07 중량%의 질량 손실이 218.9℃ 초과의 온도에서 발생하는 것인, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 IR 스펙트럼 측정시 1673 cm-1, 1625 cm-1, 1593 cm-1, 1574 cm-1, 1521 cm-1, 1490 cm-1, 1473 cm-1, 1443 cm-1, 1419 cm-1, 1375 cm-1, 1336 cm-1, 1312 cm-1, 1273 cm-1, 1240 cm-1, 1196 cm-1, 1171 cm-1, 1139 cm-1, 1127 cm-1, 1046 cm-1, 1026 cm-1, 995 cm-1, 959 cm-1, 949 cm-1, 926 cm-1, 855 cm-1, 830 cm-1, 806 cm-1, 777 cm-1, 735 cm-1 및 714 cm-1에서 특성 흡수피크를 갖는 것인, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 60℃ 및 100% 상대습도 하에서 24시간 방치시에 0.1 중량% 미만의 흡습도를 갖는, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 정신분열증(schizophrenia), 정신분열정동장애(schizo-affective disorder), 정신분열증을 수반하는 인지손상(cognitive impairment accompanying schizophrenia), 경도- 내지 중등도 인지 결핍(mid-to moderate cognitive deficits), 치매(dementia), 치매와 관련된 정신병 상태(psychotic states associated with dementia), 정신병적 우울증(psychotic depression), 조증(mania), 편집 및 망상 장애(paranoid and delusional disorder), 또는 이상운동 장애(dyskinetic disorder)를 예방 또는 치료하기 위한 것인, 결정형 아리피프라졸을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 a) 아리피프라졸 10g을 기준으로 아세토나이트릴 80㎖ 내지 150㎖를 가한 후 가열 교반하여 아리피프라졸 용액을 수득하는 단계; b) 상기 수득한 아리피프라졸 용액을 상온으로 냉각시킨 후 교반하면서 결정을 생성하는 단계; 및 c) 상기 생성된 결정을 감압여과 및 감압건조하는 단계;를 포함하는 결정형 아리피프라졸의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 a) 단계에서 가열 교반은 75℃ 내지 90℃로 1.5시간 내지 3시간 동안 수행되는 것인, 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 b) 단계의 결정은 상온 조건하에서 1시간 내지 3시간 동안 200rpm 내지 300rpm 교반 속도로 교반함에 의해 생성되는 것인, 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 c) 단계의 감압건조는 상온 조건하에서 10시간 내지 18시간 동안 수행되는 것인, 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 시차주사열량계(DSC)로 측정한 최대 흡열피크가 139.6±2℃이며, 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 83.07 중량%의 질량 손실이 218.9℃ 초과의 온도에서 발생하고, X-선 분말 회절 스펙트럼에서 상대강도가 5% 이상인 회절각(2θ±0.2°)이 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°인, 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 신규한 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 균일한 입자크기를 가지며, 흡습성이 낮아서 약학적 제형으로 제조하여 장시간 동안 보관하여도 수화물로 쉽게 전환되지 않는 장점을 가지고 있어, 보관 중에 약효 감소의 영향을 최소화한 효과가 있다.
또한, 본 발명의 일측면에 따른 신규한 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 제조방법에 의하면 고순도의 아리피프라졸 신규 결정형을 고수율로 생산이 가능하며, 이에, 특히 상업적 대량생산이 가능한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 SEM 사진이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 IR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 DSC 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 TGA 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 XRD 스펙트럼을 나타낸 도이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정다형인 SB-a와 상기 결정다형의 고순도 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 작고 균일한 입자크기를 나타내며, 개선된 흡습성을 가질 뿐 아니라 단일 결정형으로 안정적인 물성을 가짐으로써 수화물로의 전환이 어려워 보존 안정성이 우수한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일측면은 시차주사열량계(DSC)로 측정시 138℃ 내지 141℃에서 흡열피크를 갖는, 결정형 아라피프라졸을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 결정형 아라피프라졸은 신규한 아리피프라졸 결정형으로서, 아리피프라졸 결정형 SB-a형으로 명명된 화합물이다.
본 발명에 의해 제공되는 신규 결정형 아리피프라졸은 시차주사열량계(DSC)로 측정시 138℃ 내지 141℃에서 흡열피크를 갖는 것이 특징이며, 보다 바람직하게는 최대 흡열피크가 139.6℃일 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 X-선 분말 회절 분석하여 상대강도가 5% 이상인 2θ 회절각(2θ±0.2°)이 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°일 수 있다.
또한, 상기 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 80 중량%의 질량 손실이 210℃ 초과의 온도에서 발생하는 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 83.07 중량%의 질량 손실이 218.9℃ 초과의 온도에서 발생하는 것일 수 있다.
또한, 상기 결정형 아리피프라졸은 IR 스펙트럼 측정시 1673 cm-1, 1625 cm-1, 1593 cm-1, 1574 cm-1, 1521 cm-1, 1490 cm-1, 1473 cm-1, 1443 cm-1, 1419 cm-1, 1375 cm-1, 1336 cm-1, 1312 cm-1, 1273 cm-1, 1240 cm-1, 1196 cm-1, 1171 cm-1, 1139 cm-1, 1127 cm-1, 1046 cm-1, 1026 cm-1, 995 cm-1, 959 cm-1, 949 cm-1, 926 cm-1, 855 cm-1, 830 cm-1, 806 cm-1, 777 cm-1, 735 cm-1 및 714 cm-1에서 특성 흡수피크를 갖는 것이 특징이다.
또한, 상기 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 60℃ 및 100% 상대습도 하에서 24시간 방치시에 0.1 중량% 미만의 흡습도를 갖는 것이 특징이다.
이에, 흡습성이 낮아서 약학적 제형으로 제조하여 장시간 동안 보관하여도 수화물로 쉽게 전환되지 않는 장점을 지닐 수 있으며, 궁극적으로는 보관 중에 약효 감소의 영향을 최소화할 수 있다.
한편, 상기 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 이에 제한되지는 않으나, 정신분열증(schizophrenia), 정신분열정동장애(schizo-affective disorder), 정신분열증을 수반하는 인지손상(cognitive impairment accompanying schizophrenia), 경도- 내지 중등도 인지 결핍(mid-to moderate cognitive deficits), 치매(dementia), 치매와 관련된 정신병 상태(psychotic states associated with dementia), 정신병적 우울증(psychotic depression), 조증(mania), 편집 및 망상 장애(paranoid and delusional disorder), 또는 이상운동 장애(dyskinetic disorder)를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 a) 아리피프라졸 10g을 기준으로 아세토나이트릴 80㎖ 내지 150㎖를 가한 후 가열 교반하여 아리피프라졸 용액을 수득하는 단계; b) 상기 수득한 아리피프라졸 용액을 상온으로 냉각시킨 후 교반하면서 결정을 생성하는 단계; 및 c) 상기 생성된 결정을 감압여과 및 감압건조하는 단계;를 포함하는 결정형 아리피프라졸의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 a) 단계는 아리피프라졸 용액을 수득하는 단계로서, 아리피프라졸 10g을 기준으로 아세토나이트릴 80㎖ 내지 150㎖를 가한 후 가열 교반하여 아리피프라졸 용액을 수득할 수 있다.
상기 용매로서 사용한 아세토나이트릴은 이에 제한되지는 않으나 80㎖ 내지 150㎖, 90㎖ 내지 130㎖, 또는 100㎖를 사용하여 수행되는 것일 수 있다.
상기 가열 교반은 이에 제한되지는 않으나 75℃ 내지 90℃, 77℃ 내지 82℃, 또는 80℃에서 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 가열 교반은 1.5시간 내지 3시간, 또는 2시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
상기 b) 단계는 아리피프라졸 용액으로부터 결정을 생성하는 단계로서, 아리피프라졸 용액을 상온으로 냉각시킨 후 교반하면서 결정을 생성할 수 있다.
상기 결정은 이에 제한되지는 않으나, 상온 조건하에서, 즉 20℃ 내지 25℃ 온도 조건하에서 서서히 냉각시킨 아리피프라졸 용액을 1시간 내지 3시간, 또는 2시간 동안 교반함에 의해 생성시킬 수 있다.
또한, 상기 교반은 이에 제한되지는 않으나, 200rpm 내지 300rpm, 또는 250rpm의 교반 속도로 교반하는 것일 수 있다.
상기 c) 단계는 b)단계에서 생성된 결정을 감압여과 및 감압건조하는 단계로서, 상기 단계를 거쳐 최종적으로 본 발명에 따른 아리피프라졸 신규 결정형 SB-a형을 수득할 수 있다.
상기 감압건조는 이에 제한되지는 않으나, 상온 조건하에서, 즉 20℃ 내지 25℃ 온도 조건하에서 10시간 내지 18시간, 13시간 내지 16시간, 또는 15시간 동안 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 감압건조는 통상의 건조방법, 예를 들어 동결건조, 회전증발건조, 분무건조, 또는 유동층 건조 방법으로 대체하여 수행될 수도 있다.
상기 제조방법에 의해 제조된 아리피프라졸의 신규한 결정형 SB-a형은 시차주사열량계(DSC)로 측정한 최대 흡열피크가 139.6±2℃이며, 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 83.07 중량%의 질량 손실이 218.9℃ 초과의 온도에서 발생하고, X-선 분말 회절 스펙트럼에서 상대강도가 5% 이상인 회절각(2θ±0.2°)이 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°인 특징을 갖는다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예를 통해 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예 1: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 제조 및 정제
아리피프라졸 10g에 아세토나이트릴 100 ㎖를 투입하여 80℃로 2시간 동안 가열 교반하였다. 자연 냉각으로 25℃까지 천천히 냉각시킨 후 25℃에서 2시간 동안 250 rpm 교반속도로 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 25℃에서 15시간 동안 감압 건조하여 아리피프라졸 결정형 SB-a형 표제화합물을 9.5g(수율: 95%, 순도: 99.83%)을 수득하였다.
비교예 1: 종래 아리피프라졸 결정형 제조 및 정제
상기 실시예 1에서 용매로서 아세토나이트릴을 사용하여 최종적으로 99.83%의 고순도를 띄는 아리피프라졸 신규 결정형 SB-a를 수득하였다.
종래 아리피프라졸 결정형 제조에 통상 사용되는 메탄올 또는 에탄올을 용매로서 사용하여 아리피프라졸 결정을 얻고, 순도를 확인하여 보았다.
비교예 1-1: 메탄올 사용에 따른 아리피프라졸 결정형 제조 및 정제
아리피프라졸 10g에 메탄올 100㎖를 투입하여 64℃로 2시간 동안 가열 교반하였다. 자연 냉각으로 25℃까지 천천히 냉각시킨 후 25℃에서 2시간 동안 250 rpm 교반속도로 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 25℃에서 15시간 동안 감압 건조하여 아리피프라졸 표제화합물을 9.3g(수율: 93%, 순도: 97.03%)을 수득하였다.
비교예 1-2: 에탄올 사용에 따른 아리피프라졸 결정형 제조 및 정제
아리피프라졸 10g에 에탄올 100㎖를 투입하여 75℃로 2시간 동안 가열 교반하였다. 자연 냉각으로 25℃까지 천천히 냉각시킨 후 25℃에서 2시간 동안 250 rpm 교반속도로 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 25℃에서 15시간 동안 감압 건조하여 아리피프라졸 표제화합물을 9.2g(수율: 93%, 순도: 97.23%)을 수득하였다.
실시예 2: 아리피프라졸 신규 SB-a 결정형 및 종래 아리피프라졸 결정형의 순도 비교
상기 실시예 1 및 비교예 1을 통하여 수득된 아리피프라졸 화합물의 순도를 HPLC로 측정하여 그 분석 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다.
용매 순도 %
아리피프라졸 신규 SB-a 결정형 아세토나이트릴 99.83%
종래 아리피프라졸 결정형 메탄올 97.02%
에탄올 97.23%
상기 용매에 따른 아리피프라졸 화합물의 순도를 비교해 본 결과, 메탄올의 경우 97.03%, 에탄올의 경우 97.23%로 기시법 기준, 부적합 순도로 수득되었다. 이에 반해, 용매로서 아세토나이트릴을 사용한 경우, 99.80% 이상, 최고 99.83%의 고순도로 수득되었을 뿐 아니라, 신규한 아리피프라졸 SB-a 결정형을 수득할 수 있음을 확인하였다.
실험예 1: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 주사전자현미경 관찰
상기 실시예 1에서 고순도로 수득된 아리피프라졸 결정형 SB-a형을 대상으로 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)으로 관찰한 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 그 크기가 균일하고, 크리스탈 모양을 가지는 것으로 확인되었다.
실험예 2: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 IR 스펙트럼 분석
상기 실시예 1에서 고순도로 수득된 아리피프라졸 결정형 SB-a형을 대상으로 IR 분광분석을 실시하였다. 스펙트럼의 측정 및 분석은 JASCO사의 FT/IR 분광기를 이용하여 수행하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 상기 도 2로부터 상기 실시예 1에 따라 제조한 본 발명의 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 IR 스펙트럼에 있어서 1673 cm-1, 1625 cm-1, 1593 cm-1, 1574 cm-1, 1521 cm-1, 1490 cm-1, 1473 cm-1, 1443 cm-1, 1419 cm-1, 1375 cm-1, 1336 cm-1, 1312 cm-1, 1273 cm-1, 1240 cm-1, 1196 cm-1, 1171 cm-1, 1139 cm-1, 1127 cm-1, 1046 cm-1, 1026 cm-1, 995 cm-1, 959 cm-1, 949 cm-1, 926 cm-1, 855 cm-1, 830 cm-1, 806 cm-1, 777 cm-1, 735 cm-1 및 714 cm-1에서 특성 흡수피크를 갖는 것을 확인하였다.
실험예 3: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 시차주사열량분석
상기 실시예 1에서 수득한 아리피프라졸 결정형 SB-a형을 대상으로 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry; DSC)을 수행하였다. DSC 열분석도는 Thermo 사의 열분석기를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예 1에 따라 제조한 본 발명의 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 138 내지 141℃에서 흡열 피크를 가짐을 확인하였으며, 최대 흡열피크가 139.6℃인 것으로 관측되었다.
실험예 4: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 열중량 분석
상기 실시예 1에서 수득한 아리피프라졸 결정형 SB-a형을 대상으로 열 중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)을 수행하였다. 열중량 분석은 Thermo 사의 열중량 분석계를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예 1에 따라 제조한 본 발명의 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 218.9℃에서 시작하여 최종적으로 83.07%의 중량 손실을 나타내는 것으로 관측되었다.
실험예 5: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 X-선 회절분광도 분석
상기 실시예 1에서 수득한 아리피프라졸 결정형 SB-a형에 대한 X-선 분말 회절 분석(X-Ray Diffractometry, XRD)을 위하여 Rigaku 투사 회절 측정기(X-선 파장: 1.54059Å, 초당 스캔 속도: 6.0/40.0/0.02/0.3)를 이용하여 스펙트럼을 측정하고 분석하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
구체적으로, 실시예 1에 따라 제조한 본 발명의 본 발명의 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 X-선 회절도에서 적어도 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°의 상대강도가 5% 이상인 회절각(2θ±0.2°)에서 특징적인 피크를 갖는 것으로 확인되었다.
[결정형 SB-a형의 X-선 회절각도]
Figure 112019100793565-pat00002
Figure 112019100793565-pat00003
이상의 실험예에서는 실시예 1에 따라 제조한 아리피프라졸 결정형 SB-a형에 대한 SEM 관찰, IR 스펙트럼, DSC 스펙트럼, TGA 스텍트럼, 및 XRD 스펙트럼 분석을 통해 일반적인 물리적 특성을 확인하였으며, 이하의 실험예에서는 물리화학적 특성을 확인하고자 실시예 1에 따라 제조한 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 흡습성 및 안정성에 대한 추가적인 실험을 진행하였다.
실험예 6: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 흡습성 시험
흡습성이 낮은 화합물은 제제의 제조시 유리하며, 보관시에도 장점을 갖는다. 또한 강한 흡습성을 갖는 화합물은 제제화가 용이하지 않으며, 제제화에 성공하더라도 재현성 있는 결과를 얻기도 어렵다. 따라서, 본 발명의 실시예 1에 따라 5회 제조된 각각의 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 흡습성을 확인하였다.
구체적으로, 5회 제조된 각각의 샘플을 온도 60℃ 및 습도 100%로 유지되는 데시케이터(desiccator)에 넣고 24시간 동안 방치한 후 수분 흡습량을 측정하고, 흡습율(%)을 계산하여 하기 [표 2]에 나타내었다.
Figure 112019100793565-pat00004
구분 수분 함량(%) 흡습율(%)
초기 24시간 후
1회 0.02 0.02 0
2회 0.01 0.01 0
3회 0.03 0.03 0
4회 0.02 0.02 0
5회 0.03 0.03 0
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 초기 수분 함량 대비 24시간 후의 수분함량의 변화가 거의 없었으므로 수분에 안정하다는 것을 알 수 있다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 초기 수분 함량 대비 24시간 후의 수분 함량의 변화가 거의 없음을 확인하였으며, 이에 본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 수분에 안정하다는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 낮은 흡습성을 가지므로 제제화 및 보관에 용이함을 알 수 있다.
실험예 7: 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 열과 수분에 대한 안정성 시험
본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형의 열과 수분에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 아리피프라졸 결정형 SB-a형을 주어진 시험 조건, 즉 40±1℃, 상대습도 75%의 가속 조건 및 20±1℃, 상대습도 60%의 장기보존조건에 노출시켜 안정성 시험을 수행하였다.
구체적으로, 실시예 1에 따라 5회 제조된 각각의 아리피프라졸 결정형 SB-a형 샘플 1㎎을 아세토나이트릴/메탄올/물/아세트산 (30/10/60/1 부피비) 10㎖에 녹여 시료액을 준비하였다. 이때, 표준액으로는 미국약전(USP) 표준품 1㎎을 아세토나이트릴/메탄올/물/아세트산 (30/10/60/1 부피비) 10㎖에 녹여 준비하였다.
상기와 같이 준비한 시료액 및 표준액을 40±1℃, 상대습도 75%의 가속 조건 및 20±1℃, 상대습도 60%의 장기보존조건 하에서, 1일, 2주, 4주, 4개월에 걸쳐 노출시키고 그 유효성분의 함량 변화를 측정하였다. 이때, 하기 표 3에 나타낸 HPLC(high-performance liquid chromatography) 분석 조건하에서, 시료액과 표준액의 피크 면적으로 유효성분의 함량을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
액체크로마토그래피(HPLC)의 분석 조건
컬럼 4.6㎜ × 150㎜, 5㎛, 80A pore size
컬럼온도 40℃
검출기 UV detector (217 ㎚)
유속 1.2 ㎖/min
시간 40분
이동상 아세토나이트릴/메탄올/물/아세트산 (30/10/60/1 부피비)
보관기기 Constant Temp & Humid Chamber SH-201S (제조사: ACT)
구 분 보관 조건 함량 (%)
1일 2주 4주 4개월
1회 가속시험 99.82 99.81 99.80 _
장기보존시험 99.82 99.82 99.80 99.80
2회 가속시험 99.81 99.80 99.78 _
장기보존시험 99.81 99.81 99.80 99.79
3회 가속시험 99.83 99.82 99.81 _
장기보존시험 99.83 99.82 99.81 99.81
4회 가속시험 99.80 99.80 99.79 _
장기보존시험 99.80 99.80 99.78 99.78
5회 가속시험 99.81 99.80 99.78 _
장기보존시험 99.81 99.81 99.80 99.79
USP 표준품 가속시험 99.80 99.79 99.77 _
장기보존시험 99.80 99.80 99.79 99.76
상기 표 4의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 가속 조건 및 장기보존조건 하에서 유효성분의 함량의 변화가 최대 -0.03%로 거의 없음을 확인하였다. 또한 USP 표준품과의 비교 실험에서도 USP 표준품의 경우 최대 -0.04%로 측정되어, 거의 대등하거나 우위의 실험 결과치를 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명에 따른 아리피프라졸 결정형 SB-a형은 열과 수분에 대한 안정성이 우수함을 확인하였다. 특히, 4개월 장기보존시험 후에 열과 수분에 대한 안정성이 탁월함을 확인하였다. 이는 통상적으로 의약품이 제조되어 소비자에 유통되기까지의 시간 즉, 보존기간 동안 유효성분의 함량 변화 없이 제제화 및 보관에 용이함을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 시차주사열량계(DSC)로 측정한 최대 흡열피크가 139.6℃이며,
    열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 83.07 중량%의 질량 손실이 218.9℃ 초과의 온도에서 발생하고,
    X-선 분말 회절 스펙트럼에서 상대강도가 5% 이상인 회절각(2θ±0.2°)이 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°이며,
    IR 스펙트럼 측정시 1673 cm-1, 1625 cm-1, 1593 cm-1, 1574 cm-1, 1521 cm-1, 1490 cm-1, 1473 cm-1, 1443 cm-1, 1419 cm-1, 1375 cm-1, 1336 cm-1, 1312 cm-1, 1273 cm-1, 1240 cm-1, 1196 cm-1, 1171 cm-1, 1139 cm-1, 1127 cm-1, 1046 cm-1, 1026 cm-1, 995 cm-1, 959 cm-1, 949 cm-1, 926 cm-1, 855 cm-1, 830 cm-1, 806 cm-1, 777 cm-1, 735 cm-1 및 714 cm-1에서 특성 흡수피크를 갖는, 결정형 아리피프라졸.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 60℃ 및 100% 상대습도 하에서 24시간 방치시에 0.1 중량% 미만의 흡습도를 갖는, 결정형 아리피프라졸.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정형 아리피프라졸은 정신분열증(schizophrenia), 정신분열정동장애(schizo-affective disorder), 정신분열증을 수반하는 인지손상(cognitive impairment accompanying schizophrenia), 경도- 내지 중등도 인지 결핍(mid-to moderate cognitive deficits), 치매(dementia), 치매와 관련된 정신병 상태(psychotic states associated with dementia), 정신병적 우울증(psychotic depression), 조증(mania), 편집 및 망상 장애(paranoid and delusional disorder), 또는 이상운동 장애(dyskinetic disorder)를 예방 또는 치료하기 위한 것인, 결정형 아리피프라졸.
  10. a) 아리피프라졸 10g을 기준으로 아세토나이트릴 80㎖ 내지 150㎖를 가한 후 75℃ 내지 90℃로 1.5시간 내지 3시간 동안 가열 교반하여 아리피프라졸 용액을 수득하는 단계;
    b) 상기 수득한 아리피프라졸 용액을 상온으로 냉각시킨 후 교반하면서 결정을 생성하는 단계; 및
    c) 상기 생성된 결정을 감압여과 및 감압건조하는 단계;를 포함하는 결정형 아리피프라졸의 제조방법에 있어서,
    상기 결정형 아리피프라졸은 시차주사열량계(DSC)로 측정한 최대 흡열피크가 139.6℃이며, 열중량 분석(TGA)에 의해 측정된 83.07 중량%의 질량 손실이 218.9℃ 초과의 온도에서 발생하고, X-선 분말 회절 스펙트럼에서 상대강도가 5% 이상인 회절각(2θ±0.2°)이 11.020°, 14.339°, 16.578°, 16.918°, 17.734°, 19.299°, 19.516°, 20.358°, 22.041°, 24.297°, 26.038°, 26.619°, 27.137°, 28.277° 및 31.539°이며, 수율이 95% 이상이고 순도가 99.83% 이상인, 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서, b) 단계의 결정은 상온 조건하에서 1시간 내지 3시간 동안 200rpm 내지 300rpm 교반 속도로 교반함에 의해 생성되는 것인, 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, c) 단계의 감압건조는 상온 조건하에서 10시간 내지 18시간 동안 수행되는 것인, 제조방법.
  14. 삭제
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