RO131219B1 - Noi forme cristaline ale 4-hidroxi-n'[()metilen] benzohidrazidă şi procedee de preparare - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la noi forme cristaline ale 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-iI) metilenjbenzohidrazidei, având denumirea comună internațională de nifuroxazidă, care sunt folosite ca produs farmaceutic, la procedee de preparare și izolare ale acestora.

Stadiul tehnicii

Brevetul US 3290213 descrie nifuroxazida și procedeele de preparare a nifuroxazidei.

Până în prezent, este cunoscută din literatura de specialitate o singură formă cristalină a nifuroxazidei, a cărei structură cristalină a fost determinată și descrisă de Pniewska și Januchowski (Pol. J. Chem (1998), 72, 2629). Aceasta este denumită în continuare „Forma I. Această formă cristalină anhidră este caracterizată prin analiză termogravimetrică, așa cum este prezentată în fig. 2, din care se observă că nu există pierderi semnificative de masă, sau topire până la descompunerea substanței în intervalul de temperatură

280...300°C. Forma I este caracterizată de un spectru FT-IR prezentat în fig. 11, și de difractograma de raze X prezentată în fig. 20.

Prezentarea problemei tehnice

Pentru substanțele active farmacologic în stare cristalină prezintă interes anumite proprietăți fizico-chimice prin care aceste forme cristaline se pot diferenția, ce includ, fără a se limita la: stabilitate termodinamică, solubilitate, biodisponibilitate, procesabilitate, viteză de dizolvare, higroscopicitate, stabilitate termică etc. Nifuroxazida în Forma cristalină I cunoscută este practic insolubilă în apă și mediu apos la pH biologic relevant (2...8), ceea ce face să fie necesară o concentrație mai mare de substanță activă pentru obținerea efectului terapeutic dorit, sau un timp mai lung de acțiune. Medicamentele cu solubilitate scăzută, precum nifuroxazida în Forma cristalină I, au o biodisponibilitate scăzută, limitată în special de solubilitate și viteză de dizolvare.

Dezavantajele Formei I de nifuroxazidă constau într-o solubilitate foarte scăzută la pH biologic în mediu apos, ceea ce implică o disponibilitate extrem de redusă a compusului farmaceutic ce conține nifuroxazidă, forma cristalina I, ca și principiu activ.

Descrierea invenției

Spre deosebire de stadiul tehnicii, prezenta invenție descrie noi forme cristaline de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă ca două noi forme anhidre cu solubilitate crescută în mediu apos la pH=7, și șase noi forme solvatate, intermediari în procedeele de obținere a noilorforme anhidre. Aceste noi forme cristaline anhidre prezintă avantajul unei solubilități crescute în mediu apos la pH biologic relevant, datorită modificării structurii cristaline. Prin procedeul conform invenției se obțin în mod surprinzător aceste noi forme cristaline anhidre de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă, prin etape simple și ușor de controlat.

Un prim obiect al invenției se referă la noi forme cristaline anhidre de 4-hidroxi-N'-[(5nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă, și la noi forme cristaline solvatate de 4-hidroxi-N'-[(5nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă. Aceste forme sunt notate în continuare cu II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX. Aceste noi forme cristaline se caracterizează prin peak-urile de difracție așa cum sunt prezentate în tabelul 2.

Un alt obiect al invenției se referă la un procedeu de preparare de noi forme cristaline de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă conform invenției. Așa cum este folosit în invenție, prin termenul „Formă se înțelege „modificare a stării cristaline, respectiv, „polimorf, „solvat, „hidrat sau „co-cristal.

Scurtă descriere a figurilor:

-fig. 1, solubilitatea formelor cristaline I, II și III, date obținute experimental;

-fig. 2, Termograma Formei 1;

-fig. 3, Termograma Formei II;

RO 131219 Β1

- fig. 4, Termograma Formei III; 1

-fig. 5, Termograma Formei IV;

- fig. 6, Termograma Formei V; 3

- fig. 7, Termograma Formei VI;

- fig. 8, Termograma Formei VII; 5

- fig. 9, Termograma Formei VIII;

-fig. 10, Termograma Formei IX; 7

-fig. 11, Spectrul FT-IRal Formei I;

- fig. 12, Spectrul FT-IR al Formei II; 9

- fig. 13, Spectrul FT-IR al Formei III;

- fig. 14, Spectrul FT-IR al Formei IV; 11

- fig. 15, Spectrul FT-IR al Formei V;

- fig. 16, Spectrul FT-IR al Formei VI; 13

- fig. 17, Spectrul FT-IR al Formei VII;

- fig. 18, Spectrul FT-IR al Formei VIII; 15

-fig. 19, Spectrul FT-IR al Formei IX;

- fig. 20, Difractograma Formei I; 17

-fig. 21, Difractograma Formei II;

-fig. 22, Difractograma Formei III; 19

- fig. 23, Difractograma Formei IV;

- fig. 24, Difractograma Formei V; 21

- fig. 25, Difractograma Formei VI;

- fig. 26, Difractograma Formei VII; 23

- fig. 27, Difractograma Formei VIII;

- fig. 28, Difractograma Formei IX. 25

Echipament

Difracția de raze X pe pudră a fost înregistrată folosind un difractometru Bruker D8 27 Discover, folosind radiație Cu Ka1 în transmisie pe intervalul 1.5 - 45° 20.

Analiza termogravimetrică a fost înregistrată folosind un termogravimetru echipat și 29 cu senzor de scanare diferențială de calorimetrie Setarăm Labsys Evo, în intervalul

30...400°C, folosind creuzete de aluminiu deschise. Se înțelege că toate probele înregistrate 31 pot conține solvenți de umectare, adică apă sau solvenți ce nu fac parte din rețeaua cristalină a solidelor investigate. 33

Analiza FT-IR a fost înregistrată folosind un spectrometru Bruker Tensor 27, în intervalul 4000...400 cm'¹, folosind pastile de KBr, cu rezoluție spectrală de 4 cm'¹ și corecție 35 ulterioară a liniei de bază, și pentru eliminarea benzilor aferente apei și dioxidului de carbon atmosferic. 37

Analiza HPLC-DAD a fost realizată cu ajutorul unui cromatograf Agilent Infinity 1260, folosind detecție în UV la 370, 250 și 210 nm, și o coloană Eclipse Plus C18, 3,5 pm, 4,6 x 39 x 100 mm. O curbă de calibrare a ariei peak-ului de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il) metilen] benzohidrazidă înregistrat la 370 nm față de concentrația analitică a fost construită prin 41 regresie liniară, în intervalul 1...50 pg/ml, și folosită pentru determinarea concentrației 4hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei în probe cu concentrație necunoscută. 43

Conform invenției, formele noi anhidre ale 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidei, respectiv, Forma II și Forma III, constau în modificări ale structurii cristaline ce 45 conduc la proprietăți fizico-chimice îmbunătățite față de Forma I, și anume, stabilitate termodinamică, solubiIitate, biodisponibilitate, procesabilitate, viteză de dizolvare, higroscopicitate, 47 și se pot utiliza pentru tratarea și prevenirea bolilor intestinale de origine infecțioasă, la un

RO 131219 Β1 subiect uman sau animal. Astfel, noile Forme II și III prezintă solubilitate mai mare față de Forma cristalină I cunoscută. Solubilitatea noilor Forme II și III, precum și a Formei I cunoscută au fost măsurate prin tehnica Cromatografiei Lichide de înaltă Performanță Diode de Detecție (HPLC-DAD). Experimentele au fost realizate în apă ultrapură la 37°C (pH = 7), la diverși timpi de dizolvare. Datele de solubilitate sunt prezentate în tabelul 1 și fig. 1. în mod neașteptat, atât Forma II, cât și Forma III prezintă solubilitate și viteză de dizolvare crescute față de Forma I.

Tabelul 1

Solubilitățile Formelor I, II și III măsurate la 10 miri, 1, 3 și 24 h. Valorile prezentate în paranteză reprezintă creșterea procentuală față de solubilitatea Formei I la același timp

Solubilitate (M9/ml) Forma cristalină	10 min	1 h	3 h	24 h
Forma I	3,8 ±0,005	4,1 ± 0,005	4,2 ± 0,004	4,0 ±0,001
Forma II	5,4 ± 0,007 (142,3%)	5,8 ±0,003 (140,1%)	5,7 ±0,007 (135,6%)	4,8 ±0,003 (121,3%)
Forma III	4,9 ± 0,004 (127,1%)	4,5 ±0,007 (109,1%)	4,6 ±0,005 (109,4%)	4,6 ±0,007 (115,4%)

Invenția prezintă, de asemenea, forme de tip solvat ale 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidei ce prezintă modificări ale cristalinității și ale altor proprietăți fizicochimice, respectiv, solubilitate, biodisponibilitate, procesabilitate, viteză de dizolvare, higroscopicitate, îmbunătățite față de Forma I, și care se pot utiliza pentru tratarea și prevenirea bolilor intestinale de origine infecțioasă, la un subiect uman sau animal, cât și ca produși intermediari în obținerea Formelor II și III de faze cristaline anhidre ale 4-hidroxi-N'-[(5nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei. Existența formelor solvat IV-IX este demonstrată de termogramele prezentate în fig. 5...10.

Noile forme cristaline ll-IXale4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei sunt caracterizate de peak-urile de difracție de raze X, așa cum sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2

Peak-urile caracteristice de difracție de raze X în pudră pentru noile Forme cristaline ll-IX comparativ cu Forma cristalină I cunoscută

Forma I	Forma II	Forma III	Forma IV	Forma V	Forma VI	Forma VII	Forma VIII	Forma IX
7,8 ±0,2	8,1 ±0,2	13,4 ±0,2	6,6 ±0,2	7,8 ±0,2	7,9 ±0,2	9,6 ±0,2	4,7 ±0,2	9,6 ±0,2
7,8 ±0,2	13,5 ±0,2	14,3 ±0,2	15,1 ±0,2	10,6 ±0,2	8 ±0,2	12,3 ±0,2	14,4 ±0,2	11,3 ±0,2
14,9 ±0,2	16,3 ±0,2	14,8 ±0,2	15,3 ±0,2	13,1 ±0,2	11,3 ±0,2	13,6 ±0,2	15,2 ±0,2	13,8 ±0,2
15,1 ±0,2	17,5 ± 0,2	15,9 ±0,2	16 ±0,2	13,8 ±0,2	12,9 ±0,2	16,3 ±0,2	18,7 ±0,2	16,6 ±0,2
15,9 ±0,2	17,8 ±0,2	16 ±0,2	16,2 ±0,2	15,4 ±0,2	15,1 ±0,2	17,7 ± 0,2	18,7 ±0,2	18,8 ±0,2
18,4 ±0,2	19,2 ±0,2	17,3 ±0,2	16,9 ±0,2	15,8 ±0,2	15,8 ±0,2	18,6 ±0,2	19,2 ±0,2	19,4 ±0,2

RO 131219 Β1

Tabelul 2 (continuare) 1

Forma I	Forma II	Forma III	Forma IV	Forma V	Forma VI	Forma VII	Forma VIII	Forma IX
19,7 ±0,2	19,6 ±0,2	17,6 ±0,2	17 ±0,2	16,4 ±0,2	16,2 ±0,2	19 ±0,2	20,5 ±0,2	20,3 ±0,2
21 ±0,2	23 ± 0,2	20,6 ±0,2	17,3 ±0,2	17,9 ±0,2	16,4 ±0,2	19,5 ±0,2	21 ±0,2	21,1 ± 0,2
22,2 ± 0,2	23,2 ±0,2	21,2 ±0,2	17,8 ±0,2	18,2 ±0,2	18,2 ±0,2	19,8 ±0,2	21,5 ±0,2	22 ± 0,2
22,5 ±0,2	23,5 ±0,2	21,8 ±0,2	19,3 ±0,2	18,6 ±0,2	19,4 ±0,2	20,6 ±0,2	22,2 ± 0,2	23,4 ± 0,2
23,4 ±0,2	25,6 ±0,2	22,9 ±0,2	21 ±0,2	20,1 ±0,2	19,6 ±0,2	22,2 ± 0,2	22,7 ± 0,2	24,2 ± 0,2
25 ± 0,2	25,9 ±0,2	24,6 ±0,2	21,9 ±0,2	20,3 ±0,2	20 ± 0,2	22,9 ± 0,2	23,6 ±0,2	24,5 ± 0,2
25,8 ±0,2	26,2 ±0,2	26,4 ±0,2	22 ± 0,2	20,3 ±0,2	20,5 ±0,2	23,7 ±0,2	24,1 ±0,2	25,2 ± 0,2
26 ± 0,2	26,7 ±0,2	27,2 ±0,2	22,6 ± 0,2	22,4 ± 0,2	22,8 ± 0,2	24,8 ± 0,2	24,3 ± 0,2	25,5 ±0,2
27,8 ±0,2	27 ± 0,2	28,8 ±0,2	24,6 ±0,2	23,7 ±0,2	25,2 ± 0,2	25,1 ±0,2	25,3 ±0,2	26,7 ±0,2
29,2 ±0,2	27,7 ± 0,2	35,5 ±0,2	25,6 ±0,2	25,9 ±0,2	25,6 ±0,2	25,4 ± 0,2	26,1 ±0,2	27,1 ± 0,2
30,1 ±0,2	28,2 ±0,2	37,3 ±0,2	27,6 ±0,2	26,2 ±0,2	26,9 ±0,2	27,4 ± 0,2	27,1 ±0,2	27,9 ±0,2
32,3 ±0,2	28,9 ±0,2	38,2 ±0,2	29,2 ± 0,2	27,5 ± 0,2	27,2 ± 0,2	28,3 ±0,2	29,1 ±0,2	29,8 ±0,2
37,5 ±0,2	30,1 ±0,2	41,7 ±0,2	32,8 ±0,2	28,8 ±0,2	29,1 ±0,2	28,8 ±0,2	31,2 ±0,2	30 ± 0,2
40,4 ±0,2	41,7 ±0,2	44 ± 0,2	38,6 ±0,2	30,7 ±0,2	33,2 ± 0,2	29,7 ±0,2	33 ± 0,2	30,8 ±0,2

Descriere detaliată a invenției 19

Inventatorii au descoperit, în mod surprinzător, că 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il) metilenjbenzohidrazida este capabilă să formeze noi forme anhidre și solvați prin modificarea 21 stării cristaline. Exemple de forme anhidre includ modificarea stării cristaline în prezenta solvenților ca dimetilsulfoxid, Ν,Ν'-dimetilacetamidă, piridină sau amestec cumen/dimetil- 23 sulfoxid (1:1 volumetric). Exemple de forme cristaline de tip solvat includ solvați de la amide cum ar fi Ν,Ν'-dimetilacetamida, solvați de la compuși cu structura lactamică cum ar fi N- 25 metil-2-pirolidona, solvați de la sulfoxizi cum ar fi dimetilsulfoxid, solvați de la compuși organici heterociclici cum arfi piridină, solvați de la compuși carbonilici cum arfi formamida. 27 Solvații s-au format în prezența solvenților polari, de preferat din clasa amidelor, sulfoxizilor, aldehidelor, compușilor cu structură lactamică și, respectiv, heterocicli. 29

Formele anhidre de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă includ:

a) Forma anhidră 11 de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă (așa cum 31 este definită pe parcursul invenției);

b) Forma anhidră III de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă (așa 33 cum este definită pe parcursul invenției).

Solvații de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă includ: 35

a) Solvatul de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă cu Ν,Ν'dimetilacetamidă, în stoichiometrie 1:1, denumit în continuare Forma IV; 37

b) Solvatul de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă cu N-metil-2pirolidonă, în stoichiometrie 1:2, denumit în continuare Forma V; 39

c) Solvatul de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă cu N-metil-2pirolidonă, în stoichiometrie 1:1, denumit în continuare Forma VI; 41

d) Solvatul de4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă cu dimetilsulfoxid, în stoichiometrie 1:2, denumit în continuare Forma VII; 43

RO 131219 Β1

e) Solvatul de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă cu piridină, în stoichiometrie 1:1, denumit în continuare Forma VIII;

f) Solvatul de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă cu formamidă, în stoichiometrie 2,5:1, denumit în continuare Forma IX.

în continuare, prin solubilitate la temperatura camerei se înțelege solubilitatea la echilibru, după 1 zi, a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei în solventul de dizolvare.

Forma II

Forma II în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat în fig. 12, prin difractograma de raze X prezentată în fig. 21, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 3 și prin peak-urile de difracție așa cum sunt prezentate în tabelul 2. Spectrul FT-IR al Formei II conține vibrațiile caracteristice la 3286 ± 4; 3145 ± 4; 1699 ± ± 4 cm'¹, așa cum este prezentat în fig. 12. Forma II este o formă anhidră a 4-hidroxi-N'-[(5nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, așa cum se poate vedea din fig. 3, care prezintă termograma Formei II. Se poate vedea că Forma II are stabilitate termică ridicată, până la temperaturi de 280°C. Se înțelege că solide ale Formei II pot conține apă sau solvent de umectare, adică apă sau solvent ce nu fac parte în mod stoichiometrie din rețeaua cristalină a acestei forme.

Invenția, de asemenea, prezintă un procedeu de obținere a Formei II, care cuprinde etapele:

a) dizolvarea4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, Forma I, într-un solvent în care aceasta are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'¹ la 25°C, ales din grupul care cuprinde Ν,Ν'-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, N-metil-2-pirolidonă, N,N'-dimetilformamidă, piridină sau amestecuri ce conțin acești solvenți, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL¹, de preferință între 210 și 240 gL¹;

b) precipitarea Formei II la o temperatură cuprinsă în intervalul 0...10°C, prin adăugarea soluției de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă peste un volum de anti-solvent, egal cu de cel puțin 0,5 ori volumul soluției de la punctul a), de preferat între 2 și 20 ori volumul soluției de la punctul a), și recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. De preferat, adăugarea se realizează într-o singură etapă, iar intervalul de timp în care se realizează adăugarea este de maximum 5 min.

Prin anti-solvent se înțelege pe parcursul acestei descrieri un lichid în care 4-hidroxiN'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazida are solubilitate mai mică de 1 gL¹ la 25°C, și este de preferință apă.

Alternativ, Forma II se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: a’) la fel ca a) în procedeul de mai sus;

b') recristalizarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei dintr-un solvent, de exemplu, dimetilsulfoxid, la o temperatură finală, de preferință cuprinsă în intervalul 2O...5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1 °C h¹, urmată de recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei.

Forma III

Forma III în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat în fig. 13, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 22, prin peak-urile de difracție așa cum sunt prezentate în tabelul 2, și printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 4. Spectrul FT-IR al acestei forme conține în plus o vibrație caracteristică la 1010-1015 cm'¹ față de Forma I. Forma III este o formă anhidră a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il) metilen] benzohidrazidei așa cum se poate vedea din fig. 4, care prezintă termograma Formei III. Mai

RO 131219 Β1 mult, se poate vedea că Forma III are stabilitate termică ridicată, până la temperaturi de 1 280°C. Se înțelege că solidele obținute ale Formei III pot conține apă sau solvent de umectare, adică apă sau solvent ce nu fac parte în mod stoichiometric din rețeaua cristalină 3 a acestui solid.

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei III, care cuprinde 5 următoarele etape:

a) dizolvarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei Forma I într-un 7 solvent în care aceasta are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL¹ la 25°C, ales din grupul care cuprinde Ν,Ν'-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, N-metil-2-pirolidonă, N,N'-dimetilforma- 9 midă, piridină, preferabil N-metil-2-pirolidonă, într-o concentrație cuprinsă preferabil în intervalul 10-60 gL¹, sau într-un amestec cumen/DMSO, preferabil în raport volumetric 1:1, 11 la o concentrație cuprinsă în intervalul 40...120 gL'¹;

b) filtrarea acestei soluții pe o membrană, de preferință politetrafluoroetilenă (PTFE) 13 de 0,45 pm, la o temperatură cuprinsă, de preferință, între 20 și 50°C, și

c) evaporarea soluției filtrate la presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori 15 a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1...5 ori mai mică, până la evaporarea completă a solventului, și obținerea Formei III; parametrii preferați pentru 17 această etapă sunt 120°C, 15...80 mbar, pentru soluția în N-metil-2-pirolidonă.

Forma IV 19

Forma IV, în conformitate cu invenția, se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat în fig. 14, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 23, printr-o analiză termogravi- 21 metrică prezentată în fig. 5, și prin peak-urile conform tabelului 2. Analiza termogravi metrică arată o pierdere de masă în intervalul 100...160°C de aproximativ 24% masic, comparativ 23 cu o pierdere de masă teoretică de 24,05% masice pentru un solvat cu dimetilacetamidă în raport molar 1:1, urmată de descompunerea solidului la temperaturi de peste 280°C. Forma 25 IV este un solvat stabil al 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu Ν,Ν'dimetilacetamidă, în stoichiometrie 1:1. Prezența Ν,Ν'-dimetilacetamidei în solvatul denumit 27 Forma IV este evidențiată de benzile de absorbție FT-IR specifice acestui solvent: 2945 ±

4; 2886 ± 4; 1652 ± 4; 1399 ±4; 1176 ± 4 cm¹, care sunt regăsite împreună cu benzile de 29 absorbție caracteristice 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

Se înțelege, deci, că Forma IV conform invenției poate fi obținută din sisteme bicorn- 31 ponente sau multicomponente, sisteme ce conțin în mod necesar Ν,Ν'-dimetilacetamidă și 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă, prin metode ce conduc la obținerea 33 de compus solid printr-o succesiune de operații ca, de exemplu, recristalizare, precipitare, evaporare, filtrare, difuzie sau combinații ale acestora. 35

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei IV, care cuprinde următoarele etape: 37

a) dizolvarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei în Ν,Ν'-dimetilacetamidă sau într-un amestec de solvenți dintre care un solvent este N,N'-dimetilacetamida, 39 și în care 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazida are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'¹ la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală 41 cu 1 gL¹, preferabil 40...120 gL¹;

b) recristalizarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei și uscare pe 43 hârtia de filtru la temperatura camerei.

Alternativ, Forma IV se poate obține prin procedeul care cuprinde următoarele etape: 45 a’) la fel ca a) în procedeul de mai sus;

b') evaporarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă, 47 preferabil la 60...130°C, sau

RO 131219 Β1

b) precipitarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei dintr-o soluție, prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenți nemiscibili cu apa, de tipul toluenului sau dietil eterului.

Forma V

Forma V, în conformitate cu invenția, se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat în fig. 15, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 24, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 6, și prin peak-urile de difracție conform tabelului 2. Spectrul FT-IR al formei V conține benzile de absorbție specifice vibrațiilor N-metil-2-pirolidonei, iar analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 100...200°C de aproximativ

41.. .42% (procente masice), comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 41,87% (procente masice) pentru un solvat 2:1, urmată de descompunerea solidului la temperaturi de peste 280°C. Forma V este un solvat al 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu N-metil-2-pirolidonă, în stoichiometrie 1:2. Prezența N-metil-2-pirolidonei în solvatul denumit Forma V este evidențiată de benzile de absorbție FT-IR specifice acestui solvent: 2951 ± 4; 2921 ± 4; 1664 ± 4; 1652 ± 4; 1301 ± 4 cm'¹, care sunt regăsite împreună cu benzile de absorbție caracteristice 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

Se înțelege deci că Forma V conform invenției poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente, ce conțin în mod necesar N-metil-2-pirolidonă și 4-hidroxiN'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă, prin metode ce conduc la obținerea de compus solid printr-o succesiune de operații fizice, controlate cinetic, ca, de exemplu, recristalizare, precipitare, filtrare, difuzie sau combinații ale acestora. Nucleerea și cristalizarea au loc rapid, în maximum 1 h, mai preferabil maximum 0,01...0,1 h. Se înțelege, de asemenea, că anumite metode de obținere de compus solid sub control cinetic, de exemplu, evaporarea la temperaturi mai mari de 90...100°C, pot conduce la forme anhidre, datorită stabilității termice mai scăzute a solvatului față de formele anhidre, așa cum se observă din fig. 6.

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei V, ce cuprinde următoarele etape:

a) recristalizarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazideiîn N-metil-2pirolidonă, de preferat la -25W...+25°C, urmată de recuperarea precipitatului de Forma V;

b) precipitarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în N-metil-2-pirolidonă, prin adăugarea de anti-solvent, ales preferabil dintre acetat de etil, dietil eter, etanol, apa, și recuperarea precipitatului de Forma V.

Forma VI

Forma VI, în conformitate cu invenția, se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat în fig. 16, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 25, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 7, și prin peak-urile de difracție conform tabelului 2. Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 100...200°C de aproximativ

25.. .26% (procente masice), comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 26,48% (procente masice) pentru un solvat 1:1, urmată de descompunerea solidului la temperaturi de peste 280°C. Forma VI este un solvat al 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu N-metil-2-pirolidonă, în stoichiometrie 1:1. Prezența N-metil-2-pirolidonei în solvatul denumit FormaVI este evidențiată de benzile de absorbție FT-IR specifice acestui solvent și ale 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei în această formă: 2951 ± 4; 2920± 4; 1663± 4; 1654± 4; 1301 ± 4 cm¹.

Se înțelege deci că Forma VI conform invenției poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente ce includ N-metil-2-pirolidonă și 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă, de preferat prin metode uzuale aflate sub control termodinamic, ce conduc la obținerea de compus solid. Nucleerea și cristalizarea au loc lent, în

RO 131219 Β1 minimum 1 h, mai preferabil 10...50 h. Se înțelege, de asemenea, că anumite metode de 1 obținere de compus solid sub control termodinamic, de exemplu, evaporarea, pot conduce la forme anhidre, datorită stabilității termice mai scăzute a solvatului față de formele anhidre, 3 de exemplu, la temperaturi mai mari de 100...120°C.

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei VI, ce cuprinde 5 următoarele etape:

a) recristalizarea lentă, de exemplu, în intervalul 0,1...3 zile, a unei soluții de 4- 7 hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în amestec N-metil-2-pirolidonă cu acetonă sau dioxan, într-un raport volumetric cuprins între 1:4 și 1:20; 9

b) difuzia unui anti-solvent miscibil cu N-metil pirolidona, de exemplu, acetonă, într-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în N-metil-2-pirolidonă. 11

Forma VII

Forma VII în conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat 13 în fig. 17, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 26, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 8, și prin peak-urile de difracție conform tabelului 2. Spectrul FT- 15 IR al Formei VII conține benzile de absorbție specifice vibrațiilor dimetilsulfoxidului și ale 4hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei în această formă: 3264 ± 4; 1644 ±4; 17

1389± 4; 955 ± 4; 942 ± 4, iar analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 6O...17O°C de aproximativ 32...35% (procente masice), comparativ cu o pierdere de 19 masă teoretică de 36,22% (procente masice) pentru un solvat 2:1, urmată de descompunerea solidului la temperaturi de peste 280°C. Forma VII este un solvat al 4-hidroxi-N'-[(5- 21 nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu dimetilsulfoxid (DMSO), în stoichiometrie 1:2.

Se înțelege deci că Forma VII conform invenției poate fi obținută din sisteme 23 bicomponente sau multicomponente, ce includ dimetilsulfoxid și 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidă, prin metode uzuale ce conduc la obținerea de compus solid, de 25 preferat la temperaturi cuprinse între -25 și +20°C. Se înțelege, de asemenea, că anumite metode de obținere de compus solid, de exemplu, evaporarea, pot conduce la forme anhidre, 27 datorită stabilității termice mai scăzute a solvatului față de formele anhidre, de exemplu, la temperaturi mai mari de 5O...8O°C. 29

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei VII, ce cuprinde următoarele etape: 31

a) recristalizarea Formei VII dintr-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidă în DMSO sau amestec de DMSO cu alt solvent, de exemplu, 33 cumen, în raport volumetric 1:1, de preferat, la temperaturi cuprinse între -25 și +20°C;

b) precipitarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă 35 în DMSO, prin adăugarea unui antisolvent, de exemplu, toluen, și separarea solidului.

Forma VIII 37

Forma VIII în conformitate cu invenția se caracterizează prin difractograma de raze X prezentată în fig. 27, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 9, prin spectrul 39 FT-IR prezentat în fig. 18, și prin peak-urile de difracție conform tabelului 2. Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 8O...14O°C de aproximativ 21 ...22% 41 (procente masice), comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 22,33% (procente masice) pentru un solvat 1:1, urmată de descompunerea solidului la temperaturi de peste 280°C. 43

Forma VIII este un solvat al 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu piridină, în stoichiometrie 1:1. 45

Se înțelege deci că Forma VIII, conform invenției, poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente ce includ piridină și 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]- 47 benzohidrazidă, prin metode uzuale ce conduc la obținerea de compus solid. Se înțelege,

RO 131219 Β1 de asemenea, că anumite metode de obținere de compus solid, de exemplu, prin evaporare, pot conduce la forme anhidre, datorită stabilității termice mai scăzute a solvatului față de formele anhidre, de exemplu, la temperaturi mai mari de 80...100°C.

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei VIII, ce cuprinde următoarele etape:

a) recristalizarea Formei VIII dintr-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-iI) metilen] benzohidrazidă în piridină;

b) evaporarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în piridină, de preferat la o temperatură cuprinsă între -20°C și +100°C, și o presiune cuprinsă în intervalul 1...1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului, sau suplimentar un timp cuprins între 0 și 3 h.

Forma IX

Forma IXîn conformitate cu invenția se caracterizează prin spectrul FT-IR prezentat în fig. 19, printr-o difractogramă de raze X prezentată în fig. 28, printr-o analiză termogravimetrică prezentată în fig. 10, și prin peak-urile de difracție conform tabelului 2. Analiza termogravimetrică arată o pierdere de masă în intervalul 80...190°C de aproximativ 28...30% (procente masice), comparativ cu o pierdere de masă teoretică de 29,04% (procente masice) pentru un solvat 2,5:1, urmată de descompunerea solidului la temperaturi de peste 280°C. Forma IX este un solvat al 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu formamidă în stoichiometrie 2,5:1. Prezența formamidei în solvatul denumit Forma IX este evidențiată de benzile de absorbție FT-IR specifice acestui solvent și ale nifuroxazidei în această formă, respectiv, 3454 ± 4; 3503 ± 4; 2941 ± 4; 1644 ± 4; 1300 ±4; 1197 ± 4 cm'¹.

Se înțelege deci că Forma IX conform invenției poate fi obținută din sisteme bicomponente sau multicomponente ce includ formamidă și 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il) metilen] benzohidrazidă, prin metode uzuale ce conduc la obținerea de compus solid. Se înțelege, de asemenea, că anumite metode de obținere de compus solid, de exemplu, evaporarea, pot conduce la forme anhidre, datorită stabilității termice mai scăzute a solvatului față de formele anhidre, de exemplu, la temperaturi mai mari de 7O...9O°C.

Invenția prezintă, de asemenea, un procedeu de obținere a Formei IX, care cuprinde recristalizarea dintr-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în formamidă.

în continuare se dau 9 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Producerea Formei IVa 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei

Procedeul 1: 106 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,5 ml de DMA (Ν,Ν'-dimetilacetamidă) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru de politetrafluoroetilenă (PTFE), și a fost răcită și stocată la temperatura de 5°C pentru câteva zile, pentru a precipita. Recuperarea solidului din soluție s-a realizat prin fitrare și uscare pe hârtie de filtru, la temperatura camerei.

Procedeul 2: 106 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,5 ml de DMA (Ν,Ν'-dimetilacetamidă) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată s-a filtrat la cald cu ajutorul unui filtru PTFE, și a fost păstrată la 45°C. 4,5 ml de toluen au fost stocați sub răcire la 5°C, pe baie de gheață. Soluția de 4-hidroxi-n'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă a fost adăugată volumului de toluen în picătură, sub agitare continuă și pe baie de gheață. în aceste condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia s-a menținut la această temperatură pentru cel puțin 1 h. Recuperarea precipitatului s-a realizat prin filtrare la vid și uscare pe hârtie de filtru.

RO 131219 Β1

Exemplul 2. Producerea Formei II a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzo- 1 hidrazidei

Procedeul 1: 63 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au 3 dizolvat în 0,3 ml de DMSO (dimetilsulfoxid) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția 5 filtrată este păstrată la 45°C. 2,5 ml de apă este ținută la 5°C, pe baie de gheață, peste care se toarnă în picătură, sub agitare continuă, 0,25 ml din soluția filtrată la 45°C. în aceste 7 condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia se menține la această temperatură pentru cel puțin 1 h. Recuperarea precipitatului se realizează prin uscare pe hârtie de filtru 9 la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma II a 4-hidroxi-N'-[(5nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei. 11

Procedeul 2: 63 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,3 ml de DMA (Ν,Ν'-dimetilacetamidă) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare 13 continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată este păstrată la 45°C. 2,5 ml de apă sunt ținuți la 5°C, pe baie de gheață, peste care 15 se toarnă în picătură, sub agitare continuă, 0,25 ml din soluția filtrată la 45°C. în aceste condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia se menține la această temperatură 17 pentru cel puțin 1 h. Recuperarea precipitatului se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma II a 4-hidroxi-N'-[(5- 19 nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidei.

Exemplul 3. Producerea Formei III a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzo- 21 hidrazidei

Procedeu: 54 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au 23 dizolvat în 0,5 ml amestec cumen:DMSO (1:1, v/v) la 65°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția 25 filtrată este lăsată să se răcească la temperatura camerei timp de o zi, pentru a precipita, întrucât după o zi în soluție nu precipită solid; aceasta este uscată la vid la 120°C și 10 mbar 27 pentru câteva ore. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma III a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei. 29

Exemplul 4. Producerea Formei V a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidei 31

Procedeul 1: 43 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,4 ml de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare 33 continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată este răcită la temperatura de 5°C pentru câteva zile, pentru a precipita. Recuperarea 35 solidului din soluție se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei; în urma analizelor efectuate a rezultat Forma V a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzo- 37 hidrazidei.

Procedeul 2: 54 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au 39 dizolvat în 0,5 ml de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția 41 filtrată este păstrată la 45°C. 4,5 ml de acetat de etil sunt ținuți la 5°C, pe baie de gheață, peste care se toarnă în picătură, sub agitare continuă, 0,45 ml din soluția filtrată la 45°C. în 43 aceste condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia se menține la aceasta temperatură pentru cel puțin 1 h. Recuperarea precipitatului se realizează prin filtrare la vid. 45 în urma analizelor efectuate a rezultat Forma V a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2il)metilen] benzohidrazidei. 47

RO 131219 Β1

Procedeul 3: 20 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,25 ml de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 40°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. într-un flacon cu dop s-au măsurat 2,5 ml de dietil eter, iar solventul organic s-a ținut la 5°C. într-un alt flacon mai mic, s-au măsurat 0,1 ml din soluția filtrată la 40°C. Flaconul ce conține soluția filtrată de NMP s-a introdus în flaconul ce conține dietil eterul la 5°C, și s-au menținut în aceste condiții pe o perioadă de două săptămâni, timp în care a avut loc difuzarea dietil eterului în soluția de NMP, și precipitarea solidului. în aceste condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Recuperarea solidului din soluție se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma V a 4-hidroxi-N'-[(5nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidei.

Exemplul 5. Producerea Formei VI a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidei

Procedeul 1: 81 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 1 ml de NMP (N-metil-2-pirolidonă) la 40°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 30 min. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. într-un flacon cu dop s-au măsurat 8 ml de dietil eter, iar solventul organic s-a ținut la temperatura camerei. într-un alt flacon mai mic s-au măsurat 0,7 ml din soluția filtrată la 40°C. Flaconul ce conține soluția filtrată de NMP s-a introdus în flaconul ce conține dietil eterul la temperatura camerei, și s-au menținut în aceste condiții pe o perioadă de două săptămâni, timp în care are loc difuzarea dietil eterului în soluția de NMP, și precipitarea solidului. în aceste condiții are loc precipitarea solidului la temperatura camerei. Recuperarea solidului din soluție se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VI a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidei.

Exemplul 6. Producerea Formei VII a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei

Procedeul 1: 105 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,5 ml de DMSO (dimetilsulfoxid) la 6O...7O°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată este păstrată la 5°C pentru câteva zile. Recuperarea precipitatului se realizează prin filtrare și uscare pe hârtie de filtru. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a 4hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

Procedeul 2: 105 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,5 ml de DMSO (dimetilsulfoxid) la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată este păstrată la 45°C. 4 ml de toluen este ținut la 5°C, pe baie de gheață, peste care se toarnă în picătură, sub agitare continuă, 0,4 ml din soluția filtrată la 45°C. în aceste condiții are loc precipitarea solidului la 5°C. Suspensia se menține la această temperatură pentru cel puțin 1 h. Recuperarea precipitatului se realizează prin filtrare la vid. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VII a4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

Exemplul 7. Producerea Formei VIII a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei

Procedeul 1: 19 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au dizolvat în 0,5 ml de piridină la 45°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată este răcită la temperatura de 5°C pentru câteva zile (1 ...2 zile), pentru a precipita. Recuperarea solidului din soluție se realizează prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VIII a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

RO 131219 Β1

Procedeul 2: 76 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2il)metilen]benzohidrazidă s-au 1 dizolvat în 4,5 ml de piridină la temperatura camerei, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 2 h, până când întreaga cantitate de material se dizolvă în piridină. Soluția 3 rezultată este uscată la temperatura camerei și 25 mbar pentru câteva ore (aproximativ 10 h). în urma analizelor efectuate a rezultat Forma VIII a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il) 5 metilenjbenzohidrazidei.

Exemplul 8. Producerea Formei IXa 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzo- 1 hidrazidei

Procedeul 1: 54 mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă s-au 9 dizolvat în 2,6 ml de FA (formamidă) la 6O...7O°C, pe o plită electrică, sub agitare continuă, timp de 1 h. Soluția rezultată este filtrată la cald cu ajutorul unui filtru PTFE. Soluția filtrată 11 este lăsată să se răcească la 5°C timp de o zi, pentru a precipita. Recuperarea solidului din soluție se realizează prin filtrare la vid. în urma analizelor efectuate a rezultat Forma IX a 4- 13 hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

Exemplul 9. Procedeu de obținere a Formei anhidre I prin desolvatarea Formei 15 solvatate VII mg de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă aflată în Forma 17 cristalină VII au fost uscate într-o etuvă de vid, la temperatura de 100°C, timp de 2 h, la o presiune de 10 mbar. în urma analizelor efectuate, solidul obținut constă în Forma I a 4- 19 hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei.

Bibliografie

US 3290213 (06.12.1966). 23

B. Pniewska, M. Januchowski, Pol. J. Chem. (1998), 72, 2629.

RO 131219 Β1

Claims (16)

1. Revendicări

   1. Formă cristalină anhidră 11 a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 8,1 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,5 ± 0,2,

   17.8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 23 ± 0,2, 23,2 ± 0,2, 23,5 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27 ± 0,2, 27,7 ± 0,2, 28,2 ± 0,2, 28,9 ± 0,2, 30,1 ± 0,2, 41,7 ± 0,2.
2. 2. Formă cristalină anhidră 111 a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 13,4 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 14,8 ± 0,2, 15,9 ± 0,2, 16 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 27,2 ± 0,2, 28,8 ± 0,2, 35,5 ± 0,2, 37,3 ± 0,2, 38,2 ± 0,2, 41,7 ± 0,2, 44 ± 0,2.
3. 3. Formă cristalină solvatată IV a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu mono-N,N'-dimetilacetamidă în stoichiometrie 1:1, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 6,6 ±0,2,15,1 ±0,2, 15,3 ±0,2, 16 ±0,2, 16,2 ±0,2,16,9 ±0,2, 17 ±0,2,

   17.3 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 21 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 27,6 ± 0,2, 29,2 ± 0,2, 32,8 ± 0,2, 38,6 ± 0,2.
4. 4. Formă cristalină solvatată V a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidei cu N-metil-2-pirolidonă în stoichiometrie 1:2, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 7,8 ±0,2, 10,6 ±0,2, 13,1 ±0,2, 13,8 ±0,2, 15,4 ±0,2, 15,8 ±0,2, 16,4 ±0,2, 17,9 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 20,1 ± 0.2, 20,3 ± 0,2, 20,3 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 25,9 ± 0,2, 26,2 ± 0,2, 27,5 ± 0,2, 28,8 ± 0,2, 30,7 ± 0,2.
5. 5. Formă cristalină solvatată VI a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu mono-N-metil-2-pirolidonă în stoichiometrie 1:1, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 7,9 ±0,2, 8 ±0,2, 11,3 ± 0,2,12,9 ± 0,2, 15.1± 0.2, 15.8±0.2, 16.2±0.2, 16.4± 0.2, 18.2± 0.2, 19.4± 0.2, 19.6± 0.2, 20± 0.2, 20.5± 0.2, 22.8± 0.2, 25.2± 0.2, 25.6± 0.2, 26.9± 0.2, 27.2± 0.2, 29.1 ± 0.2, 33.2± 0.2.
6. 6. Formă cristalină solvatată VII a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu dimetilsulfoxid în stoichiometrie 1:2, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 9,6 ± 0,2, 12,3 ± 0,2, 13,6 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 19 ± 0,2, 19,5 ± 0,2,

   19.8 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,4 ± 0,2,

   27.4 ± 0,2, 28,3 ± 0,2, 28,8 ± 0,2, 29,7 ± 0,2.
7. 7. Formă cristalină solvatată VIII a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu piridină în stoichiometrie 1:1, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 4,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 21 ± 0,2, 21,5 ± 0,2, 22,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 25,3 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 29,1 ±0,2, 31,2 ±0,2, 33 ± 0,2.
8. 8. Formă cristalină solvatată IX a 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei cu piridină în stoichiometrie 2,5:1, Forma solvat IX, cu următoarele maxime de difracție de raze X: 9,6 ± 0,2, 11,3 ±0,2, 13,8 ±0,2, 16,6 ±0,2, 18,8 ±0,2, 19,4 ±0,2, 20,3 ± 0,2, 21,1 ± 0.2, 22 ± 0,2, 23,4 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,5 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,9 ± 0,2, 29,8 ± 0,2, 30 ± 0,2, 30,8 ± 0,2.
9. 9. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 1, care cuprinde etapele:

   a) dizolvarea4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, Forma I, într-un solvent în care aceasta are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'¹ la 25°C, ales din grupul care cuprinde N.N'-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, N-metil-2-pirolidonă, N,N'-dimetilformamidă, piridină sau amestecuri ce conțin acești solvenți, la o concentrație mai mare sau egală cu 1 gL¹, de preferință în intervalul 210...240 gL'¹;

   b) precipitarea din soluția obținută în a) la o temperatura cuprinsă între 0 și 10°C, prin adăugarea soluției de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă peste un volum de anti-solvent, egal cu de cel puțin 0,5 ori volumul soluției de la punctul a), de preferat între 2 și 20 ori volumul soluției de la punctul a), și recuperarea precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei, sau, alternativ etapei b):

   RO 131219 Β1 b') recristalizarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, Forma II, 1 dintr-un solvent, de exemplu, dimetilsulfoxid, la o temperatură finală, de preferință cuprinsă în intervalul 2O...5°C, cu o viteză de răcire de minimum 1°C h¹, urmată de recuperarea 3 precipitatului prin uscare pe hârtie de filtru la temperatura camerei.
10. 10. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 2, care cuprinde etapele: 5

    a) dizolvarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, Forma I, într-un solvent în care aceasta are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL¹ la 25°C, ales din grupul 7 care cuprinde Ν,Ν'-dimetilacetamidă, dimetilsulfoxid, N-metil-2-pirolidonă, N.N'dimetilformamidă, piridină, preferabil N-metil-2-pirolidonă, într-o concentrație cuprinsă 9 preferabil în intervalul 10...60 gL¹, sau într-un amestec cumen/DMSO, preferabil în raport volumetric 1:1, la o concentrație cuprinsă în intervalul 40...120 gL'¹; 11

    b) filtrarea acestei soluții pe o membrană, de preferință, politetrafluoroetilenă de

    0,45 pm, la o temperatură cuprinsă, de preferință, între 20 și 50°C, și evaporarea soluției 13 filtrate la o presiune mai mică sau egală cu presiunea de vapori a solventului la temperatura de evaporare, preferabil de 1...5 ori mai mică, până la evaporarea completă a solventului, 15 și obținerea Formei III; parametrii preferați pentru această etapă sunt 120°C, 15...80 mbar, pentru soluția în N-metil-2-pirolidonă. 17
11. 11. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 3 , care cuprinde următoarele etape: 19

    a) dizolvarea4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, Forma I,în Ν,Ν'dimetilacetamidă sau într-un amestec de solvenți, dintre care un solvent este N,N'- 21 dimetilacetamidă, și în care 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazida are solubilitate mai mare sau egală cu 1 gL'¹ la 25°C, la o concentrație mai mare sau egală cu 23 1 gL¹, preferabil de 40...120 gL¹;

    b) recristalizarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei și uscare pe 25 hârtia de filtru la temperatura camerei, sau alternativ cu:

    b') evaporarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidă, 27 preferabil la 60...130°C, sau alternativ cu:

    b) precipitarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei dintr-o soluție, 29 prin adăugarea de antisolvent, care se alege preferabil dintre solvenții nemiscibili cu apa, de tipul toluenului sau dietil eterului. 31
12. 12. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 4, care cuprinde următoarele etape: 33

    a) recristalizarea 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidei, Forma I, în N-metil-2-pirolidonc, de preferat la -25...+25°C, urmată de recuperarea precipitatului de 35 Forma V;

    b) precipitarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidă 37 în N-metil-2-pirolidonă, prin adăugarea de anti-solvent, ales preferabil dintre acetat de etil, dietil eter, etanol, apă, și recuperarea precipitatului de Forma V. 39
13. 13. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 5, care cuprinde următoarele etape: 41

    a) recristalizarea lentă, de exemplu, între 0,1 și 3 zile, a unei soluții de 4-hidroxi-N'[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în amestec N-metil-2-pirolidonă cu acetonă sau 43 dioxan, într-un raport volumetric cuprins între 1:4 și 1:20;

    b) difuzia unui anti-solvent miscibil cu N-metil pirolidonă, de exemplu, acetonă, într-o 45 soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în N-metil-2-pirolidonă.

    RO 131219 Β1
14. 14. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 6, care cuprinde următoarele etape:

    a) recristalizarea Formei VII dintr-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidă în DMSO sau amestec de DMSO cu alt solvent, de exemplu, cumen, în raport volumetric 1:1, de preferat la temperaturi cuprinse între -25 și +20°C;

    b) precipitarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în DMSO, prin adăugarea unui antisolvent, de exemplu, toluen, și separarea solidului.
15. 15. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 7, care cuprinde următoarele etape:

    a) recristalizarea Formei VIII dintr-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen] benzohidrazidă în piridină;

    b) evaporarea unei soluții de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în piridină, de preferat la o temperatură cuprinsă în intervalul -20...+100°C, și o presiune de 1...1100 mbar, de preferat până la înlăturarea completă a solventului, sau suplimentar un timp cuprins între 0 și 3 h.
16. 16. Procedeu de obținere a compusului conform revendicării 8, care cuprinde: recristalizarea dintr-o soluție de 4-hidroxi-N'-[(5-nitrofuran-2-il)metilen]benzohidrazidă în formamidă.