JP2013512893A - デフェラシロクスの調製方法、及びデフェラシロクスの多形体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図なし
Description
一実施形態では、本発明は、有機溶媒中にて、Xがヒドロキシル保護基である式II
(a)X=Hである式IVの化合物を、Qが式IVの化合物を形成するように脱離基であり、Xがヒドロキシル保護基である保護基試薬XQと反応させること;
(b)任意で反応混合物から式IVの化合物を単離することと任意で式IVの前記単離された化合物を精製すること;
(c)有機溶媒の存在下で式IVの化合物の約2モル当量に対して約1モル当量の量での硫酸化試薬と工程(a)又は工程(b)で形成された式IVの化合物を反応させて式IIの化合物を形成すること;
(d)任意で反応混合物から式IIの化合物を単離することと任意で式IIの前記単離された化合物を精製すること;
(e)有機溶媒の存在下で工程(c)の反応混合物又は工程(d)の精製化合物を式IIIの化合物で処理して式I、Ia、Ib又はIcの化合物を形成すること;及び
(f)式Ia、Ib又はIcの化合物を式Iの化合物に変換すること。
方法B
(a)サリチル酸(8)をその塩化アシル(3)に変換すること;
デフェラシロクス多形体
一部の実施形態では、本発明は、本明細書では方法A及び方法Bとしたデフェラシロクスの合成方法を提供する。
方法A
(a)Xがヒドロキシル保護基である式II:
方法B
化学的定義
デフェラシロクスの新しい形態
デフェラシロクス形態II
ピーク:25(pts)パラボラフィルター、閾値=4.0、カットオフ=3.0%、BG=3/3.0、ピーク−トップ=頂点
デフェラシロクス形態V
ピーク:27(pts)パラボラフィルター、閾値=4.0、カットオフ=3.0%、BG=3/3.0、ピーク−トップ=頂点
デフェラシロクス形態IV
ピーク:19(pts)パラボラフィルター、閾値=4.0、カットオフ=3.0%、BG=3/3.0、ピーク−トップ=頂点
非晶質デフェラシロクス
デフェラシロクス形態III
ピーク:21(pts)パラボラフィルター、閾値=4.0、カットオフ=3.0%、BG=3/3.0、ピーク−トップ=頂点
デフェラシロクス形態IV
ピーク:27(pts)パラボラフィルター、閾値=2.0、カットオフ=4.0%、BG=1/2.0、ピーク−トップ=頂点
デフェラシロクス形態I
医薬組成物及び治療上の使用
実施例
実施例1:方法A
2−(メトキシメチル)オキシベンゾニトリル(IV、X=MOM)は、Tetrahedron,2003,59:5831−5836に従って調製した。
2−アセトキシベンゾニトリル(IV、X=Ac)は、Bulletin de la Societe Chimique de France,1958,185−187に記載されたように調製した。
不活性雰囲気下にて冷却し、攪拌しながら、0〜3℃で75mLのジクロロエタン中のジオキサン17.6g(0.2モル)を16.0g(0.2モル)の三酸化イオウで処理してジオキサン三酸化イオウ錯体のスラリーを得た。次いで100mLのジクロロエタン中のニトリルIV(0.4モル)を反応混合物に加え、温度をゆっくり室温に高めた。TLCによって反応のモニターを行った。反応の完了後、固形物を濾別し、ジクロロエタンで洗浄し、真空で乾燥させた。母液の蒸発によって一般に追加の半固形物塊が得られるが、静置してそれを結晶化する。収率は78〜95%である。
4−ヒドラジノ安息香酸エチルエステル(0.3モル)の150mL無水エタノール溶液に0.2モルの化合物II(X=SiMe3)を加えた。TLCのモニターのもとで室温にて混合物を攪拌した。反応の完了の後、若干の揺らぎ(すなわち、沈殿の最初の兆候)が認められるまで水を加えた。減圧下で50%の総容量まで混合物を濃縮し、6MのHCl水溶液(70mL)を加えた。TLC解析によって保護基の完全な脱保護とデフェラシロクスの形成が示されるまで混合物を攪拌した。得られた固形物を濾過し、エタノール/水の混合物で洗浄し、真空で24時間乾燥させた(収率85%)。固形物を静置して大気にさらし、一水和物を形成した。
実施例2:方法B
サリチル酸(5.0g、36.2ミリモル)を無水ヘキサン(40mL)の懸濁し、窒素雰囲気下で塩化チオニル(4.52g、38ミリモル)を加え、次いでピリジン一滴を加えた。攪拌しながら混合物を2時間還流した。透明な黄色の溶液を冷却し、真空で濃縮して次の工程で使用する濃厚な油を得た。
6塩化サリチル+5(Me3Si)2NH→3ジ(サリチル)イミド+4Me3SiCl+2NH4Cl
前に調製した塩化サリチルを無水トルエン(10mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(4.954g、30.8ミリモル)の無水トルエン(20mL)溶液に一滴ずつ加えた。窒素雰囲気下、0〜10℃にて1時間、混合物を攪拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物にエタノールを加え、反応混合物を還流した。冷却した後、沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、収率50%にて白〜白っぽい固形物を得た。母液からの分離によって全体の収率75%にて追加の量の化合物(4)を得た。
m.p.197−199°;lit.m.p.188−190°[J.Chem.Soc.,1958,23,893−896]
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ:7.831(dd,J=7.5,2Hz,1H),7.745(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.388(s,1H),7.286(s,1H),7.184(s,1H),7.077(d,J=8.5Hz,1H),6.975(t,J=7.5Hz1H)
ESIMS(+):[M+H]=257.9;ESIMS(−):[M−H]=256.1
ジサリチルイミド(4)(3.7g、14.32ミリモル)と4−ヒドラジノ安息香酸(2.6g、17.14ミリモル)をエタノール(50mL)に懸濁し、HPLCによって反応の進行をモニターしながら、ほとんどの試薬が溶解するまで(6%v/v)TFAを少しずつ加えながら、還流した。4時間後、出発材料は存在しなかった。混合物を冷却し、濃縮した。冷却した後、沈殿物を濾過した。エタノール/水から固形物を再結晶化し、濾過し、エタノール/水混合物で洗浄し、真空で24時間乾燥させて85%の収率にて所望の化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ:6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.045−6.97(m,3H),7.24(m,2H),7.405(qd,J=7.6,1.6Hz,2H),7.558(d,J=10Hz,3H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),8.059(dd,J=7.6,2Hz,1H),10.059(s,OH),10.812(s,OH)
EI−MS:C21H15N3O4、計算値MW373.11,観察値m/z373.11
解析.C21H15N3O4(373.36):計算値C,67.56;H,4.05;N,11.25;観察値:C,67.48;H,4.0;N,10.98.
実施例3:デフェラシロクス多形体の一般的な調製方法
アセトニトリル,HPLC等級,Sigma,LotNo.07278PH
エタノール,HPLC等級,Sigma,LotNo.11085CH
DMSO,HPLC等級,Sigma,LotNo.05737BH
二塩化メタン,Alfa Aesar,HPLC等級,LotNo.C27S008
メタノール,AR,SCRC、LotNo.T20090912
エタノールアセトン,AR,Yixing Secondary Chemical Company,LotNo.090607
MIBK,AR,SCRC,LotNo.T20080411
イソプロピルアルコール,AR,Sinopharm Chemical Reagent Co.Ltd,LotNo.T20090813
アセトン,AR,Sinopharm Chemical Reagent Co.Ltd,LotNo.090104
トルエン,AR,SCRC,LotNo.T20090603
tert−ブチルメチルエーテル,HPLC等級,Fluka,LotNo.1359496
THF,AR,Yixing Secondary Chemical,LotNo.090901
1−ブタノール,AR,SCRC,LotNo.T20080818
MEK,AR,SCRC,LotNo.T20090724
iPrOAc,AR,Shanghai Experimental Reagent Company,LotNo.20080410
2−Me−THF,AR,Shanghai Jiachen Chemical Reagent Co.Ltd,LotNo.090323
ヘプタン,HPLC等級,Sigma−Aldrich,LotNo.05442LH
N−メチルピロリドン,HPLC等級,Sigma−Aldrich,LotNo.S86863−279
Sartorius CP 225Dはかり
ELGA水精製装置
Mettler Toledo DSC 1
Mettler Toledo TGA/DSC 1
Rigaku D/MAX 2200 X−線粉末回折計
Thermo Nicolet 380 FT−IR
NMR Varian 400
Nikon LV100偏光光学顕微鏡
3.1.XRPD法
試験で使用したXRPD法の詳細を以下に言及する。
−X線発生器:Cu,kα,(λ=1.54056A).
−チューブ電圧:40kV,チューブ電流:40mA.
−DivSlit:1度
−DivH.L.Slit:10mm
−SctSlit:1度
−RecSlit:0.15mm
−単色光分光器:固定単色光分光器
−走査、傾き:2−40度
−走査、段階:10度/分
3.2.DSC及びTGAの方法
試験で使用したDSC法の詳細を以下に言及する。
−10℃/分で30℃から350℃まで加熱
試験で使用したTGA法の詳細を以下に言及する。
−10℃/分で30℃から380℃まで加熱
デフェラシロクスの形態IをXRPD、DSC(ピンホール付のアルミニウム皿にデフェラシロクスを入れた)及びTGAによって性状分析した。結果はそれぞれ図1〜図3に示す。
5a.一般法I:スラリー法
異なった溶媒又は混合溶媒におけるデフェラシロクス(形態I)の懸濁液を調製し、24時間振盪を保った。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを室温で一晩乾燥させ、XRPDで検査した。以下の実施例で言及するように幾つかの結晶形態、すなわち、形態III、IV及びVIが見出された。
異なった溶媒中のデフェラシロクスの形態Iの溶液を調製し、0.22μmのフィルターで清浄な容器に濾過した。50℃又は60℃で溶媒を蒸発させ、結晶を形成した。形成した結晶をXRPDによって検査した。以下の実施例で言及するように幾つかの結晶形態、すなわち、形態III、IV及びVが見出された。
80℃にて種々の溶媒にデフェラシロクスの形態Iを溶解して飽和溶液を調製した。0.22μmの微細多孔性フィルムで溶液を濾過し、透明な溶液を得た。次いで種々の量の反溶媒を加え(反応を25℃又は80℃に保持して)結晶を沈殿させた。形成された結晶を湿ったケーキとしてXRPDによって解析した。以下の実施例で言及するように、この方法によって形態IIが特定された。
真空下でデフェラシロクスの形態Iを加熱して融解し、速く又はゆっくりそれを冷却することによって融解化合物の結晶化を制御した。形成された結晶をXRPDによって検査した。以下の実施例で言及するように、この方法によって非晶質のデフェラシロクスが特定された。
実施例4:デフェラシロクス形態II(一般法III)
実施例5:デフェラシロクス形態III(一般法I及びII)
実施例6:デフェラシロクスIV(一般法I及びII)
実施例7:デフェラシロクス形態V(一般法II)
実施例8:デフェラシロクス形態VI(一般法I)
実施例9:非晶質デフェラシロクス(一般法IV)
結論
Claims (79)
- 工程(b)におけるアミド化試薬が、一般式(R1R2R3Si)2NHのジシラザン及び一般式(R1R2SiNH)nのシクロシラザンから成る群から選択され、式中、nは3又は4であり、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してアルキル又はアリールである請求項1に記載の方法。
- アミド化試薬がヘキサメチルジシラザンである請求項2に記載の方法。
- 工程(b)が溶媒中で実施され、前記溶媒が好ましくは、炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、芳香族炭化水素及びそのハロゲン化誘導体、エステル類、エーテル類、DMFのようなカルボン酸アミド類、アセトニトリル、及びこれら溶媒の好適な混合物から成る群から選択され、さらに好ましくは、溶媒はトルエンである請求項1に記載の方法。
- 工程(b)にて塩化サリチルとアミド化試薬の間の反応が触媒の存在下で行われ、前記触媒が好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような3級アミン、N−メチルモルフォリン、ピリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO又はピコリンから成る群から選択され、好ましくは触媒は、ピリジン、又はDMF及びジメチルアセトアミドのようなアミドであり、さらに好ましくは触媒はピリジン又はDMFである請求項1に記載の方法。
- 工程(a)と工程(b)が、好ましくはトルエンである好ましくは同一溶媒にてワンポット合成として組み合わせられる請求項1に記載の方法。
- 工程(c)が酸の存在下で溶媒中にて行われる請求項1に記載の方法。
- 前記溶媒が、アルコール類、エーテル類、DMF、NMP、DMSO、水及びこれらの混合物から成る群から選択される請求項7に記載の方法。
- 前記酸が、塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硫酸のような無機酸;又は、たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸若しくはプロピオン酸のような有機酸であり、好ましくは、酸はトリフルオロ酢酸である請求項7に記載の方法。
- Xがシリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される請求項10に記載の方法。
- Xが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル及びトリフェニルシリルから成る群から選択され、好ましくは、Xはトリメチルシリルである請求項11に記載の方法。
- Xが、メチル、メトキシメチル(MOM)、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、t−ブチル、−COCH3(Ac)又は4−メトキシベンジルであり、好ましくは、Xはメトキシメチル又は−COCH3であるある請求項11に記載の方法。
- Yが、シリル、アルキル、及びアリールの保護基から選択され、好ましくはYはエチルである請求項10に記載の方法。
- 有機溶媒が、C1〜C4脂肪族アルコール類、C6〜C10芳香族及び脂肪族の炭化水素、C2〜C8脂肪族エステル類、C4〜C8エーテル類、C1〜C6ハロ置換のアルキル、及びC2〜C8脂肪族アミドから成る群から選択される上記請求項のいずれかの方法。
- 有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、t−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸t−ブチル、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドから成る群から選択される上記請求項のいずれかの方法。
- Xが、シリル、アルキル、及びアシルの保護基から選択される請求項17に記載の方法。
- Xが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、及びトリフェニルシリルから成る群から選択され、好ましくは、Xはトリメチルシリルである請求項18に記載の方法。
- Xが、メチル、メトキシメチル(MOM)、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、テトラヒドロピラニル、t−ブチル、−COCH3(Ac)又は4−メトキシベンジルであり、好ましくは、Xはメトキシメチル又は−COCH3である請求項18に記載の方法。
- 硫酸化試薬が、三酸化イオウ又は三酸化イオウのルイス塩基錯体である請求項17に記載の方法。
- 三酸化イオウのルイス塩基錯体が、ピリジン、トリメチルアミン、硫化ジメチル、スルホラン、トリフェニルホスフィン、酸化トリフェニルホスフィン、酸化トリアルキルホスフィン、トリアルキルホスフェート、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ジオキサン及び1,4−オキサチアンから選択されるルイス塩基を含む請求項21に記載の方法。
- 硫酸化試薬がトリメチルシリルクロロ−スルホネートである請求項17に記載の方法。
- 硫酸化試薬が、三酸化イオウピリジン錯体又は三酸化イオウジオキサン錯体を含み、好ましくは、硫酸化試薬が、ジオキサン中のピリジンとのクロロスルホン酸トリメチルシリルの反応によってその場で生成される三酸化イオウピリジン錯体である請求項17に記載の方法。
- 硫酸化試薬と式IVの化合物のモル比が約1:2である請求項17に記載の方法。
- 硫酸化反応が、溶媒系、好ましくは、有機溶媒又は溶媒の混合物にて実施される請求項17〜25のいずれかの方法。
- 式Iの化合物を調製する方法であって、
(a)X=Hである式IVの化合物をQが脱離基である保護基試薬AQと反応させ、前記反応は、Xがヒドロキシル保護基である式IVの化合物を形成する工程と、
(c)有機溶媒の存在下で式IVの化合物の約2モル当量に対して約1モル当量の量での硫酸化試薬と工程(a)又は(b)で形成された式IVの化合物を反応させて式IIの化合物を形成する工程と、
(e)有機溶媒の存在下で工程(c)の反応混合物又は工程(d)の精製された化合物を式IIIの化合物と反応させて式I、Ia、Ib又はIcの化合物を形成する工程と、
を含む方法。 - 約140℃にて発熱ピークを有し、約260℃にて吸熱ピークを有するDSC特性を特徴とするデフェラシロクスの非晶質形態。
- さらに、図33に示すようなX線粉末回折パターンを実質的に特徴とする請求項32に記載のデフェラシロクスの非晶質形態。
- さらに、図35に示すようなTGA特性を実質的に特徴とする請求項32又は33に記載のデフェラシロクスの非晶質形態。
- 請求項32〜34のいずれか1項に記載の非晶質デフェラシロクスを調製する方法であって、
(a)デフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iを加熱して融解する工程と
(b)非晶質デフェラシロクスを提供するように、工程(a)で得た融解されたデフェラシロクスを急速に冷却する工程を含む方法。 - 約15.6±0.1及び24.7±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)。
- さらに、約11.9±0.1及び25.6±0.1の2シータ値にて回折ピークを含む請求項36に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
- 約0.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1及び32.7±0.1のから成る群から選択される2シータ値にて少なくとも3つの回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する請求項36に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
- 約10.0±0.1、10.4±0.1、11.9±0.1、13.4±0.1、13.7±0.1、15.6±0.1、17.3±0.1、17.9±0.1、19.1±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、22.6±0.1、22.9±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、27.0±0.1、27.7±0.1、29.1±0.1及び32.7±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する請求項38に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
- 図4に示すようなX線粉末回折パターンを実質的に有する請求項36〜39のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
- さらに、約53℃と約260℃にて吸熱ピークを有するDSC特性を特徴とする請求項36〜40のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクス半水和物。
- 請求項36〜40のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)を調製する方法であって、
(a)溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、DMF及びDMSOから選択される溶媒にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iを溶解する工程と、
(b)反溶媒としての水を添加してデフェラシロクス形態IIを沈殿させる工程を含む方法。 - 約25.8±0.1及び26.2±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)。
- さらに、約13.3±0.1及び16.7±0.1の2シータ値にて回折ピークを含む請求項43に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物。
- 約6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1及び34.3±0.1から成る群から選択される2シータ値にて少なくとも3つの回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する請求項43に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物。
- 約6.6±0.1、10.2±0.1、10.7±0.1、13.3±0.1、14.2±0.1、15.0±0.1、15.5±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、17.8±0.1、19.0.0±0.1、19.7±0.1、20.4±0.1、21.6±0.1、22.6±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、25.2±0.1、25.8±0.1、26.2±0.1、27.3±0.1、27.7±0.1、28.5±0.1、31.2±0.1、33.5±0.1、33.8±0.1及び34.3±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する請求項45に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物。
- 図21に示すようなX線粉末回折パターンを実質的に有する請求項43〜46のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物。
- さらに、約89℃と約260℃にて吸熱ピークを有するDSC特性を特徴とする請求項43〜47のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物。
- 請求項43〜48のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)を調製する方法であって、
(a)溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、DMSO:DMF及びDMSO:THFから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iを溶解する工程と、
(b)溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態Vを沈殿させる工程を含む方法。 - DMSOとDMF又はDMSOとTHFの比が約1:1(v/v)である請求項49に記載の方法。
- 約9.9±0.1及び16.6±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態IV)。
- さらに、約10.6±0.1及び20.0±0.1の2シータ値にて回折ピークを含む請求項51に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物。
- 約5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1及び33.9±0.1から成る群から選択される2シータ値にて少なくとも3つの回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する請求項51に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物。
- 約5.3±0.1、9.9±0.1、10.3±0.1、10.6±0.1、16.0±0.1、16.6±0.1、18.8±0.1、20.0±0.1、20.7±0.1、21.4±0.1、22.7±0.1、24.0±0.1、25.7±0.1、26.8±0.1、30.1±0.1、32.3±0.1、33.6±0.1及び33.9±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する請求項53に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物。
- 図27に示すようなX線粉末回折パターンを実質的に有する請求項51〜54のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物。
- さらに、約117℃と約125℃と約260℃にて吸熱ピークを有するDSC特性を特徴とする請求項51〜55のいずれかに記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物。
- 請求項51〜56のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態VI)を調製する方法であって、
(a)2−メチルTHF:DMFを含む溶媒混合物におけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iの懸濁液を提供する工程と、
(b)懸濁液を攪拌する工程と、
(c)濾過してデフェラシロクス形態VIを提供する工程を含む方法 - 2−メチルTHFとDMFの比が約3:1(v/v)である請求項57に記載の方法。
- 薬学上許容可能なキャリアと、請求項32〜34のいずれか1項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項36〜41のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)、請求項43〜48のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)、及び請求項51〜56のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態VI)から成る群から選択される有効成分とを含む医薬組成物。
- 錠剤の形態である請求項59に記載の医薬組成物。
- 鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するのに使用するための請求項59に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象、好ましくはヒト対象に、請求項32〜34のいずれか1項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項36〜41のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)、請求項43〜48のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)、及び請求項51〜56のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態VI)を含む有効量の組成物を投与することを含む、鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療する方法。
- 鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するために薬物を調製するための請求項32〜34のいずれか1項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項36〜41のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)、請求項43〜48のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)、又は請求項51〜56のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態VI)の使用。
- 鉄過剰症、好ましくは輸血に依存した慢性鉄過剰症を治療するための請求項32〜34のいずれか1項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項36〜41のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)、請求項43〜48のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)、又は請求項51〜56のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態VI)の使用。
- 約9.8±0.1及び16.5±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのDMF半溶媒和物(形態III)を調製する方法であって、
(a)DMFにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iの懸濁液を提供する工程と
(b)懸濁液を攪拌する工程と
(c)濾過してデフェラシロクス形態IIIを提供する工程を含む方法。 - 約9.8±0.1及び16.5±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのDMF半溶媒和物(形態III)を調製する方法であって、
(a)溶解工程が好ましくは熱のもとで行われる、DMF:1,4−ジオキサン、DMF:THF、DMF:EtOH及びDMF:EtOAcから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iを溶解する工程と、
(b)溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態IIIを沈殿させる工程を含む方法。 - DMFと1,4−ジオキサン、THF、EtOH又はEtOACの比が約1:1(v/v)である請求項66に記載の方法。
- 結晶性デフェラシロクスのDMF半溶媒和物がさらに、約22.4±0.1及び23.8±0.1の2シータ値にて回折ピークを含む請求項65〜67のいずれかの方法。
- 結晶性デフェラシロクスのDMF半溶媒和物が、約2.9±0.1、9.1±0.1、9.8±0.1、10.1±0.1、10.5±0.1、11.6±0.1、12.5±0.1、14.4±0.1、14.8±0.1、15.4±0.1、15.8±0.1、16.5±0.1、17.5±0.1、18.0±0.1、18.7±0.1、19.8±0.1、20.5±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.1±0.1、23.8±0.1、24.3±0.1、25.0±0.1、25.6±0.1、26.6±0.1、28.0±0.1、31.1±0.1、32.1±0.1、33.5±、36.0±0.1及び36.8±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを特徴とする請求項65〜68のいずれかの方法。
- 結晶性デフェラシロクスのDMF半溶媒和物が、図9に示すようなX線粉末回折パターンを特徴とする請求項65〜69のいずれかの方法。
- 結晶性デフェラシロクスのDMF半溶媒和物がさらに、約114℃と約260℃にて吸熱ピークを有するDSC特性を特徴とする請求項65〜70のいずれかの方法。
- 約19.8±0.1及び24.2±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのTHF一溶媒和物(形態IV)を調製する方法であって、
(a)THFにおけるデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iの懸濁液を提供する工程と
(b)懸濁液を攪拌する工程と
(c)濾過してデフェラシロクス形態IVを提供する工程を含む方法。 - 約19.8±0.1及び24.2±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスのTHF一溶媒和物(形態IV)を調製する方法であって、
(a)溶解工程が好ましくは熱のもとで実施される、THF:MEK及びTHF:アセトンから選択される溶媒混合物にデフェラシロクス、好ましくはデフェラシロクス形態Iを溶解する工程と
(b)溶媒を蒸発させてデフェラシロクス形態IVを沈殿させる工程を含む方法 - THFとMEK又はTHFとアセトンの比が約1:1(v/v)である請求項73に記載の方法。
- 結晶性デフェラシロクスのTHF一溶媒和物がさらに、約15.2±0.1及び20.1±0.1の2シータ値にて回折ピークを含む請求項72〜74のいずれかの方法。
- 結晶性デフェラシロクスのTHF一溶媒和物が、約6.8±0.1、10.0±0.1、10.6±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、15.2±0.1、16.6±0.1、17.7±0.1、19.2±0.1、19.8±0.1、20.1±0.1、20.8±0.1、21.9±0.1、22.4±0.1、24.2±0.1、24.7±0.1、25.6±0.1、26.0±0.1、27.4±0.1、28.3±0.1、29.4±0.1、31.1±0.1、34.4±0.1、37.6±0.1、38.4±0.1及び38.8±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを特徴とする請求項72〜75のいずれかの方法。
- 結晶性デフェラシロクスのTHF一溶媒和物がさらに、図15に示すようなX線粉末回折パターンを特徴とする請求項72〜76のいずれかの方法。
- 結晶性デフェラシロクスのTHF一溶媒和物がさらに、約97℃と約260℃にて吸熱ピークを有するDSC特性を特徴とする請求項72〜77のいずれかの方法。
- 図1に示すようなX線回折パターンを実質的に特徴とする結晶性デフェラシロクス形態Iを調製する方法であって、請求項32〜34のいずれか1項に記載の非晶質デフェラシロクス、請求項36〜41のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクス半水和物(形態II)、請求項43〜48のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスDMSO半溶媒和物(形態V)、請求項51〜56のいずれか1項に記載の結晶性デフェラシロクスのDMF一溶媒和物(形態VI)及び約9.8±0.1と16.5±0.1の2シータ値にて回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する結晶性デフェラシロクスDMF半溶媒和物(形態III)から成る群から選択されるデフェラシロクスを乾燥させる工程を含み、前記乾燥がほぼ室温〜約160℃の温度で行われる方法。
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