JP2000507601A

JP2000507601A - 置換３，５―ジフェニル―１，２，４―トリアゾールおよび製薬的金属キレート化剤としてのその使用

Info

Publication number: JP2000507601A
Application number: JP10502348A
Authority: JP
Inventors: ラトマン，レネ; アクラン，ピエール
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 2000-06-20
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: GEP20084355B; OA10946A; IL127212A0; AR007479A1; CA2255951C; NO2018014I2; PT914118E; US6596750B2; AU3262997A; DE69716602T2; DE69716602D1; PL330119A1; RU2208010C2; US20030203954A1; HU226232B1; KR100616378B1; LTPA2007001I1; BG64248B1; MY129541A; CA2255951A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ〔式中、Ｒ₁−Ｒ₅は明細書中で定義の通り〕の３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾールの使用が記載されている。本化合物は、有用な製薬学的特性を有し、特に鉄キレート化剤として有用である。それらは温血動物の鉄過負荷の処置に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾールおよび製薬的金属キレート化剤としてのその使用温血動物の種々の疾患は、体組織中の過剰な金属、特に３価金属と関連がある。例えば、透析性エンセファロパシーおよび骨軟化症ならびにアルツハイマー疾患のアルミニウムである。特にヒトの他の疾患において、鉄過剰が種々の組織で起こる。これは鉄過負荷(以前は血鉄症)と呼ばれる。これは、例えば、鉄の非経口投与(特に反復輸血)後にまたは胃腸管からの鉄の取りこみが増加した後に起こる。反復輸血は、重症貧血、特にβ−サラセミア(地中海貧血)の重症の形である受賞サラセミアで、また他の貧血でも必要である。胃腸管からの増加した鉄吸収は、主に、例えば遺伝子疾患(いわゆる血色素症)、または二次的に、血液輸血が必要ではない貧血、例えば、β−サラセミアの緩和な形である中度サラセミアの後に起こる。未処置鉄過負荷は、重症の臓器、特に、肝臓、心臓および内分泌臓器障害をもたらし得、死をもたらし得る。鉄キレート化剤は、臓器に沈着した鉄を移動し、排出でき、従って鉄関連病的状態および致死を減少させる。鉄(III)濃度の減少は、また鉄(III)依存的微小組織および寄生虫に関連した疾患の処置にも重要であり、これは特にマラリアにおけるようなヒト用医薬だけでなく、獣医学的医薬としても重要である。他の金属、特に３価金属の錯体もまた臓器からのその排出に使用できる。多くの他の適用はまた例えば、G． Kontoghiorghes，Toxicology Lett．80，1-18(1995)のような文献に記載されている。デスフェリオキサミンＢは既に長い間知られており、これらの目的で治療的に使用されている(H．Bickel，H．KeberleおよびE．Vischer，Helv．Chim．Acta 46，1385-9[1963])。この製剤の欠点は、しかしながら、デスフェリオキサミンおよびその塩が、経口投与で低い、不充分な活性しか有せず、全ての上記の適用を可能とするために、非経口投与が必要であるいう事実から明らかである。これは、例えば、投与のための特に有効な方法として、活性物質を持続性(８から１２時間)皮下輸液する手段が必要となるが、これはしかしながら電子機器により作動する輸液用シリンジのような携帯用装置の使用が必要となる。その不便さとは別に、このような溶液の使用は、高い治療費により影響を受け、これはその使用を非常に制限する；特に地中海地方、中東、インドおよび東南アジアのサラセミア、世界中のマラリアおよびアフリカ諸国の鎌状赤血球貧血の治療を不可能とする。これらの世界中の疾患は更にこれらの国の公共医療の重要な問題であり、より単純でより安価な、特に経口活性製剤での治療の研究がこの地域での緊急な課題である。種々の３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾールが長い間既知であり、除草剤としてのその使用が、例えば、ＥＰ０１８５４０１に、アンギオテンシンII レセプターアンタゴニストとしてＥＰ０４８０６５９に、またはファインケミカルズの中間体および出発物質として非常に一般的に、例えばＪＰ０６３４５７２８に記載されている。ある置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾールが、ヒトまたは動物における過剰の金属をもたらすか、またはそれ、主に３価金属イオンの著しい結合、特に鉄の結合（A．E．MartellおよびR．J．Motekaitis，“Determination and Use of Stability Constants”，VCH Publishers，New York 1992)によりもたらされる疾患の処置に使用した場合、有益な薬理学的特性を有することが本発明より判明した。それらは、例えば、約５μmol／kgの投与量で、非鉄過負荷コロドコストマイズしたラット(R．J．Bergeron et al.，J．Med．Chem．34，2072- 2078(1991))、または鉄過負荷サル(R．J．Bergernon et al.，Blood 81，2166- 2173(1993))を使用した動物モデルで、とりわけ鉄含有色素の沈着の予防、または、体内の過剰な鉄沈着が存在する場合、鉄の排出をもたらすことが可能である。本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ₁およびＲ₅は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキルカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ− Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環を形成する〕の化合物およびこれらの塩の、ヒトまたは動物体内の過剰の金属をもたらす疾患またはそれによりもたらされる疾患の処置における；好ましくは、薬理学的に許容される製剤の形の使用、特にヒトの治療的処置のための方法およびこのタイプの処置法に関する。ハロゲンは、例えば塩素、臭素、フッ素であるが、ヨウ素でもあり得る。接頭語“低級”は、７を超えない、特に４を超えない炭素原子を有する基を意味する。アルキルは直鎖または分枝鎖である。例えば、それ自体または他の基、例えば低級アルコキシ、低級アルキルアミン、低級アルカノイル、低級アルキルアミノカルボニルの構成成分としての低級アルキルは、非置換または例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シクロ低級アルキル、アザ脂環またはフェニルにより置換されていてもよく、好ましくは非置換またはヒドロキシルにより置換されている。低級アルキルは、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、好ましくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである。ハロ−低級アルキルは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素により、特に３個までの塩素またはフッ素原子により置換されている低級アルキルである。低級アルコキシは、例えば、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−アミロキシ、イソアミロキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシである。ハロ−低級アルコキシは、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素により、特に３個までの塩素またはフッ素原子により置換されている低級アルコキシである。カルバモイルは基Ｈ₂Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、Ｎ−低級アルキルカルバモイルは低級アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−およびＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルはジ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−である。低級アルカノイルはＨＣ(Ｏ)−および低級アルキル−Ｃ(Ｏ)−であり、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイルまたはピバロイルである。低級アルコキシカルボニルは、基低級アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味し、例えばｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−アミロキシカルボニル、イソアミロキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。例えばアリールそれ自体、または例えばアリール低級アルキルまたアロイルの構成成分としてのアリールは、例えば、置換または非置換フェニルまたはナフチルである。アリールは好ましくは非置換または１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシアノで置換されているフェニルである。主に、アリールは非置換フェニルまたはナフチル、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルカルボニルにより置換されているフェニルである。アロイルは基アリール−Ｃ(Ｏ)−であり、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルまたはｐ−メトキシベンゾイルである。アリール低級アルキルは、例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｏ−フルオロベンジル、フェニルエチル、ｐ−トリルメチル、ｐ−ジメチルアミノベンジル、ｐ−ジエチルアミノベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−ピロリジノベンジルである。ヘテロシクロアルキルは、３から８、特に５から７を超えない環原子を有し、その一つがヘテロ原子であるシクロアルキル基を意味する；酸素、窒素および硫黄が好ましい。アザ脂環は、３−８、特に５−７環原子を有し、環原子の少なくとも一つが窒素原子である飽和シクロアルキル基である。アザ脂環は、また更なる環ヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を含み得る；これは、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。アザ脂環基は、非置換もしくはハロゲンまたは低級アルキルにより置換され得る。環窒素原子を介して結合しているアザ脂環基は、既知のようにこれが好ましいが、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノなどと呼ばれる。それ自体、例えばヘテロアリールまたは他の置換基、例えばヘテロアリール− 低級アルキルの構成成分としてのヘテロアリールは、３から７を超えない、特に５から７を超えない環原子を有し、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子である芳香族基、例えばピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピラジニル、オキサジニル、チアジニル、ピラニルまたはピリミジニルである。ヘテロアリールは、置換または非置換であり得る。１個またはそれ以上、特に１個または２個の置換基、例えば低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルで置換されているヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール−低級アルキルは、アルキル鎖が２個またはそれ以上の炭素原子を含む場合、少なくとも一つの水素原子、好ましくは末端Ｃ原子上のものが、ヘテロアリール基に置換されている低級アルキル基を意味する。Ｎ−低級アルキルアミノは、例えば、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノである。Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノにおいて、アルキル置換基は同一または異なり得る。従って、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ ,Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノである。式Ｉの化合物の塩は、特に、製薬学的に許容される塩、特に、適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩のような塩基との塩、亜鉛塩のような製薬学的に許容される遷移金属塩、またはヒドロキシ−低級アミンのようなモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンのような環状アミン、例えばモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ低級アルキルアミンのような有機アミンとの塩である。環状アミンは、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンである。適当なモノ −低級アルキルアミンは、例えば、エチル−およびtert−ブチルアミン；ジ−低級アルキルアミンは例えばジエチル−およびジイソプロピルアミン；そしてトリ低級アルキルアミンは例えばトリメチル−およびトリエチルアミンである。適当なヒドロキシ低級アルキルアミンは、例えば、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン；ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルアミンは、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−およびＮ,Ｎ−ジエチルアミノエタノール；適当なポリヒドロキシ−低級アルキルアミンは、例えばグルコサミンである。他の場合において、鉱物酸、例えば硫酸、リン酸またはヒドロハライド酸のような強無機酸、低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸またはフマール酸またはヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸またはクエン酸のような強有機酸と、または低級アルカン−または置換または非置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との酸付加塩を形成することもまた可能である。酸性基、例えばカルボキシルおよび塩基性基、たとえばアミノを有する式Ｉの化合物はまた内部塩を形成でき、即ち両性イオン形であり、または分子の一部が内部塩として、他の部分が正常塩として存在できる。特に、本発明はヒトまたは動物体内の過剰な鉄をもたらすかまたはそれによりもたらされる疾病の処置のための式Ｉの化合物の、好ましくは製薬学的に許容される製剤の形の、特に人体の治療的処置法における使用およびこのタイプの処置法に関する。加えて、本発明は、Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ −低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃が水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇ Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル：Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ一低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する、少なくとも一つの式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む新規製剤、ならびにその製造法に関する。これらの医薬製剤は、温血動物、特にヒトへの経腸、特に経口、および更に直腸投与用および非経口投与用であり、薬理学的活性成分は、それ自体、または慣用的薬理学的添加剤と共に含まれる。医薬製剤は、(重量％で)例えば、０．００１％から１００％、好ましくは約０．１％から約１００％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、分散用錠剤、発泡性錠剤、カプセル、懸濁性粉末、懸濁液または座薬のような単位投与形のものまたはアンプルである。これらは例えばそれ自体既知の方法で、慣用のパン−コーティング、混合、顆粒化または凍結乾燥法により製造する。経口投与用医薬製剤は、従って、活性成分と固体担体と組み合わせ、所望により得られた混合物を顆粒化し、所望によりまたは必要に応じて適当な賦形剤の添加後、混合物または顆粒を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得る。適当な担体は、特に糖、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉を使用した澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロールおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、および所望により上記澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。添加剤は、主に流動性調節剤および滑剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、とりわけ、所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ボリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングのために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なセルロール製剤溶液を使用した、適当な、所望により腸溶性のコーティングを提供する。例えば、種々の活性成分の用量の同定またはマークのための着色料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。分散用錠剤は、比較的少量の液体、例えば水中で急速に崩壊し、所望により、香味剤または活性成分の味をマスクするための物質を含む。それらは有利には、投与すべき活性成分の量が、特に、子供に、もはや簡便に摂取できない、破壊しない形でまたは噛なまいで飲み込む錠剤としての投与に多すぎる大量の個々の投与量の経口投与に用いることができる。更に経口投与用医薬製剤は、硬ゼラチンカプセルおよびまたゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤の軟、密封カプセルである。硬ゼラチンカプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば、ラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑剤および所望により安定化剤の混合物として含むことができる。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸濁しており、安定化剤の添加も可能である。更に、例えば、“パウダー・イン・ボトル”、略して“ＰＩＢ”として記載されているような懸濁用粉末液、または直ぐに飲める(ready-to-drink)懸濁液は、経口投与形に好ましい。この形のために、活性成分を例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート、懸濁補助剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは先行文献から既知で、例えば “Handbook of Pharmaceutical Ecipients”に記載の他のもの、クエン酸または酒石酸およびそれらの塩またはＵＳＰ緩衝液のようなｐＨ調節剤、および所望により充填剤、例えばラクトースおよび更なる助剤と混合し、適当な容器、有利には一投与量ビンまたはアンプルに懸濁させる。使用直前に一定量の水を添加し、懸濁液を振ることにより調整する。あるいは、水を調剤する前でさえ、また添加できる。直腸投与用医薬製剤は、例えば、活性成分と座薬基剤の組み合わせからなる座薬である。適当な座薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルもまた使用できる。可能な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。非経口投与のために、水溶性形の活性成分、例えば、水溶性塩の水性溶液；更に、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような適当な親油性溶媒または媒体が使用された適当な油状注射用懸濁液または、粘性増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および必要によりまたは安定化剤も含む水性注射用懸濁液が主に適している。活性成分の投与量は、活性および活性成分の作用時間、処置する疾病の重症度またはその症状、投与方法、温血動物種、性、年齢、体重および／または温血動物の個々の状態のような種々の因子に依存し得る。経口投与の場合に一日に投与すべき量は、１０から約１２０mg/kg、特に２０から約８０mg／kgの間であり、約４０kgの体重の温血動物は、好ましくは約４００mgから約４，８００mg、特に約８００mgから３,２００mgであり、これは便宜上２から１２回の別々の投与のために分割する。好ましくは、本発明は、Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃が低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ− 低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する、少なくとも一つの式Ｉの化合物およびこれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む新規製剤およびその製造法に関する。これらの医薬製剤は、温血動物、特にヒトへの経腸、特に経口、および更に直腸投与用、および非経口投与用であり、薬理学的活性成分は、それ自体または慣用的製薬学的添加剤と共に存在する。医薬製剤は、(重量％で)例えば、約０.００１％から１００％、好ましくは約０.１％から約５０％の活性成分を含む。本発明はまた一般式II 〔式中、Ｒ₁およびＲ₅は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃はＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるが、ただし、Ｒ₂およびＲ₄が水素、およびＲ₁およびＲ₅ が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルである場合、Ｒ₃はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環を形成する〕の新規化合物およびそれらの塩も提供する。主として、本発明はＲ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃がＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアラルキルであるが、ただし、Ｒ₂ およびＲ₄が水素、およびＲ₁およびＲ₅が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ −低級アルキルまたは低級アルコキシである場合、Ｒ₃はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する；式IIの化合物およびそれらの塩に関する。特に、本発明はＲ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｒ₂およびＲ₄が水素；Ｒ₃がＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール(カルボキシルまたはＲ₈ Ｒ₉Ｎ−Ｃ(Ｏ)−により置換)、アリール低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換）または非置換または置換ヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキルまたはＮ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する；Ｒ₈およびＲ₉が同時にまたは互いに独立して、水素または低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する；式IIの化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩に関する。本発明は、実施例に記載の具体的な式IIの化合物およびその塩、特に製薬学的に許容されるその塩に関する。本化合物は、それ自体既知の方法で、例えば、 a)式III〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義の意味及びＸ^-はアニオン〕の化合物を、式IV Ｒ₃−ＮＨ−ＮＨ₂ （IV）〔式中、Ｒ₃は上記で定義の意味〕の化合物またはその塩と反応させる；または b)式Ｖ〔式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義の意味〕の化合物またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は上記で定義の意味)の化合物またはその塩と反応させる；または c)式VI 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義の意味〕またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は上記で定義の意味)の化合物またはその塩と反応させる；そして次にこの化合物を、必要により、保護基の除去により式IIの化合物に変換し、そして所望により、他の式IIの化合物に変換し、および／または所望により、得られた式IIの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または得られ、塩形成特性を有する式IIの遊離化合物を塩に変換することにより製造できる。以下のより詳細な方法の記載において、記号Ｒ₁−Ｒ₅は特記しない限り、式II 、III、IV、ＶおよびVIで定義した通りである。方法(a) ：方法(a)の反応は、１,２,４−ジチアゾリジンのヒドラジンによる１, ２,４−トリアゾールへの環転位反応に対応し、それ自体既知である(Wagner，G ．et al.，Pharmazie，35，48-49(1980))。Ｘ^-は任意の所望のアニオンであり得、好ましくはハロゲンアニオン、特に臭素アニオンである。反応は、溶媒中または無溶媒で行うことができ、有利には極性の溶媒または溶媒混合物中で行い、この場合、化合物IVがそれ自体またはあるいは溶媒和物として、特に水和物として存在できる。反応は、冷却しながら、環境温度で、または反応混合物の還流温度までの上昇した温度で行う。好ましくは環境温度または上昇した温度で行う。方法(b) ：方法(b)の反応は、ベンズオキサジノンのヒドラジンとのヒドラジンとの反応に対応し、それ自体既知である(Wagner，G．et al.，Z．Chem.，21， 261(1981)およびRyabukhin，Y．et al.，Khim．Geterotsiklicheskikh Soed.， 1983(3)，406-410)。反応は極性の溶媒または溶媒混合物中、好ましくは低級アルカノール、特にメタノールまたはエタノール中で、所望により、化合物IIIおよび／またはIVが塩として、例えばヒドロハライドとして存在する場合、３級アミン、特にトリ低級アルキルアミンのような塩基を添加して行う。反応は、冷却しながら、環境温度で、または反応混合物の還流温度までの上昇した温度で行う。特に好ましい態様において、反応はエタノール中、還流下で行う。出発化合物Ｖは、例えば、適当に置換されたサリチル酸と適当に置換されたサリチルアミドの塩化チオニル存在下での反応により、入手できる(Brunetti，H． 1566(1972))。加えて、出発化合物Ｖは適当な置換サリチロイルクロライドと適当な置換サリチルアミドの混合物の加熱により製造できる。方法(c) ：方法(c)は、ジアシルアミンとヒドラジンの反応に対応し、それ自体既知である(Einhorn，A．et al.，Liebigs Ann．Chem.，343，229(1905)， Brunner，K．Ber．dtsch．chem．Ges.，47，2671(1914)およびMh．Chem.，36， 509(1915))。反応は極性、プロトン性溶媒中、弱い酸触媒下、好ましくは水性酢酸中、上昇した温度で行う。式IIの化合物はまた、例えば、Temple，C.，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol．37，John Wiley & Sons，New York，1981に記載の方法に従って、それ自体既知の更なる方法で製造できる。保護基、その挿入および除去は、例えば、J．F．W．McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，New York 1973および “Methoden der organischen Chemie”[Methods of organic chemistry]， Houben-Weyl，第四版，Vol．1571，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974およびまたTheodora W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”， John Wiley & Sons，New York 1981に記載されている。容易に、即ち望ましくない副反応が起こらずに、例えば、加溶媒分解的に、還元的に、光分解的にまたはあるいは生理学的条件下で除去できることが保護基の特徴である。ヒドロキシル基は、例えば、容易に開裂できるエステルまたはエーテル基、好ましくはアルカノイルまたはアラルカノイルエステル基またはシクロヘテロアルキル、アラルキルまたはアルコキシアルキルエーテル基だけでなく、シリルエステルまたはシリルエーテル基の形、特にアセチルまたはベンゾイルエステルまたはテトラヒドロピラニル、ベンジルまたはメトキシメチルエーテルとして存在できる。式III、IV、ＶおよびVＩの出発物質はある場合新規であり、同様に本発明の対象である。必要であれば、適当な保護基を挿入し得、または更なる誘導体化を既知の方法に従って行い得る。式IIの所望の最終生産物の構成要素ではない保護基は、それ自体既知の方法で、例えば、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解または酸分解の手段により、または還元の手段により、所望により段階的にまたは同時に除去する。式IIの化合物は、また他の式IIの化合物または式Ｉの化合物に変換できる。従って、Ｒ₃がアリールカルボン酸エステル基である式IIの化合物を加水分解し、対応するアリールカルボン酸とし、Ｒ₃がカルボン酸基である式IIの化合物を得ることが可能である。反応は、例えば、環状エーテルおよびアルカノールの極性溶媒混合物中、アルカリ金属水酸化物の添加により行う。式Ｉの出発化合物または中間体が干渉反応性基、例えばカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、これらを容易に除去できる保護基で一時的に保護できる。得ることができる式IIの化合物またはその塩および必要であれば中間体を後処理するために、例えば、過剰な試薬の加溶媒分解；再結晶化、クロマトグラフィー、例えば分割、イオンまたはゲルクロマトグラフィー、無機および有機溶媒相の間の分配；特に酸性化もしくは塩基性または塩濃度を増加させた後の１回または複数回の抽出、所望により、ガス流に通過させてまたは通して、吸湿性塩上でのまたは上昇した温度での乾燥；蒸発(必要により、真空または高真空中で)；蒸留；沈殿；遠心；例えば、油状形または母液の形で得られた化合物の結晶化、最終生産物を結晶を種晶を入れることもまた可能である；凍結乾燥；または反復して用いることもできる記載の後処理段階の２個またはそれ以上の組み合わせ等を使用する。出発物質および中間体は、例えば、前記のように後処理した後に、純粋な形で、部分的に純粋な形で、またあるいは例えば直接粗生産物として使用することができる。本化合物(塩を含む)はまた水和物または溶媒和物の形でも得ることができ、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含むことができる。溶媒および希釈剤は、例えば、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテル( メチルセロソルブ)のような低級アルカノール、エチレングリコールのようなジオール、グリセロールまたはジエチレングリコールのようなトリ−またはポリオール、フェノールまたはベンジルアルコールのようなアリールアルコール、酸アミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなカルボキサミド、ヘキサメチルホスホロアミドのような無機酸のアミド、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、ジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルヘ-テルのような非環式エーテル、ハロ−低級アルカン、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、アセトンのようなケトン、アセトニトリルのようなニトリル、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルスルフオキシドのようなビスアルカンスルフオキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはピリジンのような窒素ヘテロ環、炭化水素、例えばヘキサンまたはヘプタンのような低級アルカン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族またはこれらの溶媒の混合物であり、上記反応および後処理段階の各場合の適当な溶媒を選択することが可能である。本発明の方法において、好ましくは、最初から、特に重要な式IIの化合物またはその所望の塩を導くこれらの出発物質および中間体(いずれの場合の遊離形または塩形)を使用する。式IIの化合物またはその塩の製造のための新規出発物質および中間体(いずれの場合の遊離形または塩形)、その塩およびその製造法もまた本発明の対象を形成する。本発明はまた中間体として任意の所望の段階で得ることができる化合物を出発物質として使用し、残りの過程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体、例えばその塩の形で使用する方法の態様にも関する。化合物IIの塩は、それ自体既知の方法で製造できる。従って、例えば化合物II の酸付加塩は、適当な酸または適当なイオン交換試薬と処理することにより得られ、塩基との塩は適当な塩基または適当なイオン交換試薬との処理により得られる。式IIの化合物の塩は、慣用法で遊離化合物IIに変換できる；酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬または適当なイオン交換試薬との処理により変換できる；そして塩基との塩は、例えば、適当な酸または適当なイオン交換試薬との処理により変換できる。化合物IIの塩は、化合物IIの他の塩に、それ自体既知の方法で変換できる；酸付加塩は、例えば他の酸付加塩に、例えば、塩酸塩のような無機酸の塩を、適当な他の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩のような金属塩、例えば酢酸銀で、形成した無機塩、例えば銀塩化物が不溶性であり、従って反応混合物から沈殿する適当な溶媒中処理することにより、変換できる。方法または反応条件に依存して、塩形成特性を有する化合物IIは、遊離形または塩の形で得ることができる。上記および下記の遊離形および塩形の化合物IIの密接な関係の結果、遊離化合物IIまたはその塩は、適当な場合、対応する塩または遊離化合物IIをも意味すると類似に、便宜上理解される。その塩形成化合物の塩を含む化合物IIはまたその水和物の形で得られおよび／または例えば、適当な場合、固体形で存在する化合物の結晶化に使用した溶媒を含むこともできる。化合物IIおよびその塩は、出発物質および作業方法の選択に依存して、可能性のある異性体、例えば立体異性体または互換異性体の一つの形またはこれらの混合物として存在できる。この内容において、得られる純粋異性体は、例えば、純粋エナンチオマー、純粋ジアステレオ異性体または純粋互換異性体である。対応して、存在できる異性体混合物は、例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物で存在できる異性体混合物である。本方法に従って、または他の方法で得ることができる遊離形または塩形の化合物IIの異性体は、慣用法で、例えば、構成成分の物理化学的差異に基づいて、既知の方法で、分画結晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーにより成分に分割できる。有利には、より活性な異性体を単離する。以下の実施例は上記の本発明を説明するが、それに限定しないことを意図する。（上記および下記において、以下の略語−特記しない限り−を使用する：ｈ、時間；m.p．融点；ＤＭＳＯ−ｄ₆、ヘキサデウテロジメチルスルフオキシド）実施例１：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(２−ヒドロキシエチル )−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン１２.０ｇをメタノール１００mlに懸濁し、２−ヒドロキシエチルヒドラジン７.６ｇで処理する。混合物を還流下１ｈ沸騰させ、冷却し、水１００mlを添加する。こうして沈殿した結晶を濾取し、メタノール／水で洗浄する。乾燥後、表題化合物がm. p．１４５−１４７℃の無色結晶として残る。出発物質は、例えば、下記のように製造できる： a)２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン：サリチロイルクロライド１０６.０ｇおよびサリチルアミド９３.０ｇを混合し、１７０ ℃で３０分、塩化水素が発生しなくなるまで加熱する。この混合物を冷却し、残渣をエタノールから結晶化する。乾燥後、２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ [１,３]オキサジン−４−オンがm.p．２０６−２０８℃のわずかに黄色の結晶として得られる。実施例２：[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１ −イル]酢酸エチル２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５１.５ｇおよびヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩３３.４ｇをエタノール４５０ml中、還流下０.５ｈ沸騰させる。冷却により、生産物が結晶形で沈殿する。それを濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１, ２,４]トリアゾル−１−イル]酢酸エチルがm.p.１７２−１７４℃の無色結晶として残る。実施例３：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−（２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１，３]オキサジン−４−オン１.３８ｇを還流下、０.５ｈ、エタノール２０ml中の２,２,２−トリフルオロエチルヒドラジン１.6ml沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をメタノール／水から結晶化する。乾燥後、３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールがm.p.１５４−１５６℃の無色結晶として残る。実施例４：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ニトロフェニル) −１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１，３]オキサジン−４−オン１.０ｇ、トリエチルアミン０.５mlおよび４−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩０.７ｇを、エタノール１０ml中、還流下、１ｈ沸騰させる。冷却により、生産物が結晶形で沈殿する。それを濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、３,５−ビス( ２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−[1,２,４]トリアゾールがm.p.１８０−１８３℃の無色結晶として残る。実施例５：４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル −１−イル]安息香酸２−(２−ヒドロキシフェニル）ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸３.５ｇをエタノール７５ml中、２ｈ還流下沸騰させる。冷却により沈殿した結晶をエタノールで洗浄する。乾燥後、４−[３,５ -ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸が m.p.２６４−２６５℃の無色結晶として残る。実施例６：{4−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル −１−イル]−フェニル}モルホリン−４−イル−メタノン４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(実施例５)３.０ｇおよび１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１− プロペン−１−アミン[CAS-Reg．No.26189-59-3]１.２５mlを２ｈ)テトラヒドロフラン５０ml中で撹拌する。トリエチルアミン２.２mlおよびモルホリン０.８ml を添加し、混合物を室温で１８ｈ撹拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、{４−[３ ,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−フェニル}モルホリン−４−イル−メタノンが、m.p.１５７−１６０℃の無色結晶として残る。実施例７：{４−[３,５−ビス２−ヒドロキシフェニル）−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−フェニル}−(４−メチルピペラジン−１−イル)−メタノン４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(実施例５)３.０ｇおよび１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１− プロペン−１−アミン１.２５mlを２ｈ、テトラヒドロフラン５０ml中で撹拌する。トリエチルアミン２.２mlおよびＮ−メチルピペラジン１mlを添加し、混合物を室温で４８ｈ撹拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、{４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−フェニル}−(４−メチルピペラジン−１−イル)−メタノンが、m.p.２２６−２２９℃の無色結晶として残る。実施例８：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−メトキシフェニル )−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５ｇ、４ −メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩３.７ｇおよびトリエチルアミン３mlをエタノール７５ml中、還流下２ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、３, ５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−[１, ２，４]トリアゾールがm.p.１７９−１８１℃の無色結晶として残る。実施例９：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(２,４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０g、２,４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩３.９ｇおよびトリエチルアミン３ mlをエタノール２５ml中、還流下２ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノールから結晶化する。乾燥後、３, ５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(２,４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ −[１,２,４]−トリアゾールがm.p.１４４−１４６℃の無色結晶として残る。実施例１０：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−ベンジル−１Ｈ−[１ ,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇを、ベンジルヒドラジン塩酸塩３.４ｇおよびトリエチルアミン５.９mlと共に、エタノール５０ml中、還流下４ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバボレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールがら結晶化する。乾燥後、３, ５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−ベンジル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールがm.p.１６６−１６８℃の無色結品として残る。実施例II：４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル）−[１,２,４]トリアゾル−１−イルメチル]ベンゾニトリル２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇ、４−シアノベンジルヒドラジン塩酸塩３.９ｇおよびトリエチルアミン６mlを、エタノール５０ml中、還流下３ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノール／水から結晶化させる。乾燥後、４ −[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イルメチル]ベンゾニトリルがm.p.１４７−１４９℃の無色結晶として残る。実施例１２：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジエチルアミノベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇを４−ジエチルアミノベンジルヒドラジン塩酸塩５.４ｇおよびトリチルアミン６. ７mlと、エタノール５０ml中、還流下１８ｈ沸騰させる。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣がイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジエチルアミノベンジル)− １Ｈ−[１,２,４]トリアゾールが、m.p.１２５−１２７℃の無色結晶として残る。実施例１３：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ピロリジン−１ −イルベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇを、(４−ピロリジン−１−イル−ベンジル）ヒドラジン塩酸塩５．２ｇおよびトリエチルアミン６.７mlと共に、５０mlエタノール中、還流下１８ｈ沸騰させる。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。乾燥後、３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４ −ピロリジン−１−イルベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールが、m.p.１５３−１５５℃の無色結晶として残る。出発物質は、例えば、下記のように製造できる： a)( ４−ピロリジン−１−イル−ベンジル)ヒドラジン塩酸塩：４−ピロリジノベンズアルデヒド７.０ｇおよびtert−ブチルカルバゼート５.３ｇを、エタノール５０ml中、還流下５ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、エタノールで２５０mlに希釈し、パラジウム／炭素(１０％)１.０ｇを添加し、混合物を水素１モル／出発物質モルが吸収されるまで水素化する。触媒を濾去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固する。残渣を４Ｍ塩化水素／ジオキサン９０mlに取りこみ、室温で２０時間放置する。凍結乾燥後、(４−ピロリジン−１−イル−ベンジル) ヒドラジン塩酸塩が黄色固体として得られる。ＭＳ：１９２(Ｍ⁺＋Ｈ)。実施例１４：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル）ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇを、４−ヒドラジノメチルピリジン塩酸塩[CAS-Reg．No.:89598-56−1]５．９ｇおよびトリエチルアミン１０mlと共に、エタノール５０ml中、還流下４ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールがm.p.１９７−１９９℃の無色結晶として残る。実施例１５：３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン５.０ｇを、３−ヒドラジノメチルピリジン塩酸塩[57616-01-0]６.２ｇおよびトリエチルアミン１３mlと共に、エタノール５０ml中、還流下５ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−３ −イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールがm.p.１７４−１７６℃の無色結晶として残る。実施例１６：３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(２−ヒエドロキシエチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール６−クロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン１５.０ｇを、ヒドロキシエチルヒドラジン４mlと共に、５０m lエタノール中、還流下２ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をエタノール／水から結晶化する。乾燥後、３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル )−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールがm.p.１６６ −１７０℃の無色結晶として得られる。出発物質は、例えば、下記のように製造できる： a)６-クロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン：５−クロロサリチルアミド４０.０ｇおよび５−クロロサリチル酸５４.０ｇを、ピリジン２.５ml添加後キシレン４００ml中還流下沸騰させる。塩化チオニル３８mlを２ｈにわたり添加し、混合物を更に１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下留去する。残渣をエタノール２００mlに懸濁し、濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、６-クロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オンがm.p.２４６−２４８℃のわずかに黄色の結晶として得られる。実施例１７：４−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−[１, ２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸６−クロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン３.０ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸１.７ｇをエタノール４０ml中、還流下２ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、４−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル) −[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸がm.p.２７５−２７８℃の無色結晶として残る。実施例１８：３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール６−クロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン３.０ｇを、２−ヒドラジノメチルピリジン塩酸塩１.７ｇおよびトリエチルアミン３mlと共にエタノール５０ml中、還流下５ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をエタノールで洗浄する。乾燥後、３,５−ビス(５−クロロ −２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−[１,２, ４]トリアゾールがm.p.２２７−２２９℃の無色結晶として残る。実施例１９：３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジメチルアミノベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール６−クロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン３.０gを、４−ジメチルアミノベンジルヒドラジン塩酸塩２. ２ｇおよびトリエチルアミン３mlと共にエタノール５０ml中、還流下４ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をエタノールで洗浄する。乾燥後、３,５−ビス(５ −クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジメチルアミノベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールがm.p.２０５−２０７℃の無色結晶として残る。実施例２０：４−[３,５−ビス(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１, ２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸６−フルオロ−２−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３] オキサジン−４−オン２.５ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸１.６ｇをエタノール２５ml中、還流下３ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させる。乾燥後、４− [３,５−ビス(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル −１−イル]安息香酸がm.p.２５２−２５５℃の無色結晶として残る。出発物質は、例えば、下記のように製造できる： a)６−フルオロ−２−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３] オキサジン−４−オン：５−フルオローサリチルアミド４.３ｇおよび５−フルオロサリチル酸４.７ｇをピリジン０.３mlの添加後、キシレン５０ml中、還流下沸騰させる。塩化チオニル４.４mlを２時間にわたり添加し、混合物を更に１ｈ各版し、溶媒を次いで減圧下留去する。残渣をエタノール３０mlに懸濁し、濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、６−フルオロ−２−(５−フルオロ−２− ヒドロキシフェニル）ベンズ[１,３]オキサジン−４−オンがm.p.２５０−２５２℃のわずかに黄色の結晶として得られる。実施例２１：４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−[１,２ ,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸２−(６−ヒドロキシ−ｍ−トリル)−６−メチル−４Ｈ−[１,３]ベンズオキサジン−４−オン[CAS-Reg．No.：24798-62-7]１.１５ｇおよび４−ヒドラジノ安息香酸０.６ｇを、エタノール１５ml中、還流下２ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、４−[３,５−ビス(２ −ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸がm.p.２６８−２６９℃の無色結晶として残る。実施例２２：[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル− １−イル]酢酸 [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル（実施例２)０.６ｇをメタノール２０mlに、水酸化ナトリウム０.４ｇと共に溶解し、室温で２ｈ撹拌する。それを０.１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した結晶を濾取する。水での洗浄および乾燥後、[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]酢酸がm.p.２３１−２３３℃の無色結晶として残る。実施例２３：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇをエタノール１５mlに溶解し、エタノール中の８Ｍメチルアミン０.８mlで処理する。混合物を６０℃で３ｈ撹拌し、冷却する。こうして沈殿した結晶を濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、２−[３,５- ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−メチルアセトアミドがm.p.２４７−２４９℃の無色結晶として残る。実施例２４：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇをエタノールアミン１０mlに溶解し、室温で２ｈ撹拌する。混合物を真空で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル −１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミドがm.p.２０８−２１１ ℃の無色結晶として残る。実施例２５：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)４.０ｇを２−メトキシエチルアミン３０mlに溶解し、混合物を室温で２ｈ撹拌する。混合物を真空で濃縮乾固し、残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１, ２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−メトキシエチル）アセトアミドがm.p. １８４−１８６℃の無色結晶として残る。実施例２６：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよび（±)３−アミノ−１,２−プロパンジオール２.４ｇを、エタノール１０ml中、６０℃で２ｈ加熱する。冷却して沈殿した結晶を濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)アセトアミドがm.p.１８０−１８１℃の無色結晶として残る。実施例２７：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)５.０ｇおよび４−(２−アミノエチル)モルホリン２.９ml を、テトラヒドロフラン５０ml中、還流下１８ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル）アセトアミドがm.p. １８０−１８２℃の無色結晶として残る。実施例２８：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよびＮ−メチルエタノールアミン８mlを６０℃ で１ｈ加熱する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アセトアミドがm.p.１０１−１０４℃の無色結晶として残る。実施例２９：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよび２−(２−アミノエトキシ)エタノール１０ mlを室温で２ｈ撹拌する。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシエトキシ )エチル]−アセトアミドがm.p.１７３−１７４℃の無色結晶として残る。実施例３０：Ｎ−{２−[ビス(２−ヒドロキシエチル）アミノ]エチル}−２−[３５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよびＮ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン１.０ｇを、エタノール８ml中、還流下２４ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。濃縮および乾燥後、Ｎ−{２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[1,２,４]−トリアゾル−１−イル]アセトアミドが無色泡状物として残る。Ｒｆ値：０.３５(シリカゲル６０、塩化メチレン／メタノール＝９／１)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)：２.５(ｍ,６Ｈ)，３.１(ｍ,２Ｈ)，３.４(ｍ,４Ｈ)，４.２(ｂｓ，２Ｈ)，４.９(ｓ,２Ｈ)，７.０(ｍ,４Ｈ)，７.４(ｍ,３Ｈ)，７.９５(ｄ,１Ｈ)，８.１(ｔ,１Ｈ)，１１.０ppm(ｓ,１Ｈ)。実施例３１：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル）−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよび２−アミノ−１,３−プロパンジオール２. ０ｇを、エタノール８ml中、還流下３ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル)アセトアミドがm.p.２１２−２１４℃の無色結晶として残る。実施例３２：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−エチル]アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)３ｇおよび２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチルアミン２.５ｇを、エタノール４０ml中、還流下２０ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバボレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。濃縮および乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル) −[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１ −イル)−エチル]アセトアミドが無色泡状物として残る。Ｒｆ値：０.１７(シリカゲル６０)塩化メチレン／メタノール＝９／１)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)：２.１(ｓ，３Ｈ)，２.３(ｍ，１０Ｈ)，３.１５( ｍ，２Ｈ），４.９(ｓ，２Ｈ)，７.０(ｍ，４Ｈ)，７.４(ｍ，３Ｈ)，８.０(ｍ，２Ｈ），１１.０ppm(ｓ，１Ｈ)。実施例３３：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇをエタノール性ジエチルアミン(３３％)１５mlに溶解し、溶液を６０℃で２０ｈ撹拌する。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[ １,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドがm.p.１９６−１９７℃の無色結晶として残る。実施例３４：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−モルホリン−４−イルエタノン [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよびモルホリン８mlを、還流下１ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル) −[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−モルホリン−４−イルエタノンがm .p.１４９−１５１℃の無色結晶として残る。実施例３５：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノン [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよび１−メチルピペラジン８mlを、８０℃で３ｈ撹拌する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−(４−メチルピペラジン−１− イル)エタノンがm.p.１９９−２０１℃の無色結晶として残る。実施例３６：Ｎ−ベンジル−２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１, ２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよびＮ−メチルベンジルアミン９mlを、８０℃ で１６ｈ撹拌する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をエタノール／水から結晶化する。乾燥後、Ｎ−ベンジル−２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−メチルアセトアミドがm.p.１７９−１８０℃の無色結晶として残る。実施例３７：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル）−アセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよびジエタノールアミン６.５ｇを、エタノール５ml中、還流下２ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。濃縮および乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル）−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−アセトアミドが無色泡状物として残る。Ｒｆ値：０.２８(シリカゲル６０、塩化メチレン／メタノール＝９／１)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)：３.２−３.６(ｍ，８Ｈ)，４.４−５.１(ｂ，２Ｈ)，５.３５(ｓ，２Ｈ)，７.０(ｍ，４Ｈ)，７.４(ｍ，３Ｈ)，７.９５(ｄ，１Ｈ)，１０.４(ｂｓ，１Ｈ)，１１.０５ppm(ｓ，１Ｈ)。実施例３８：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチルアセトアミド [３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル] 酢酸エチル(実施例２)２.０ｇおよびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン９ mlを、８０℃で５ｈ撹拌する。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス (２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチルアセトアミドがm.p.１７２−１７４℃の無色結晶として残る。実施例３９：２−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２ ,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミド [３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル −１−イル]酢酸エチル(実施例４０)４ｇおよび４−(２−アミノエチル）モルホリン２.６ｇを、エタノール５０ml中、還流下１８ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をイソプロパノールから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[ １,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミドがm.p.２２４−２２６℃の無色結晶として残る。実施例４０：[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−[１,２,４ ]トリアゾル−１−イル]酢酸エチルクロロ−２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン(実施例１６)６.０ｇ、トリエチルアミン３mlおよびヒドラジン酢酸エチル塩酸塩３.３ｇをエタノール６０ml中、還流下２ｈ沸騰させる。冷却により、生産物が結晶形で沈殿する。それを濾取し、エタノールで洗浄する。乾燥後、[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]酢酸エチルがm.p.１９５−２００℃の無色結晶として残る。実施例４１：２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸２−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズ[１,３]オキサジン−４−オン４.８ｇおよび２−ヒドラジノ安息香酸３.５ｇを、エタノール１０ml中、還流下４ｈ沸騰させる。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化する。乾燥後、２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[1,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸がm.p.１３２−１３８℃ の無色結晶として残る。実施例４２：４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸エチル４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−１− イル]安息香酸(実施例５)１０ｇおよび硫酸０.５mlを、エタノール２００ml中、還流下２０ｈ沸騰させる。冷却して沈殿した結晶をイソプロパノール／水から結晶化する。乾燥後、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸エチルがm.p.１４８−１４９℃の無色結晶として残る。実施例ＡからＤ：医薬製剤下記の“活性成分”なる表現は、遊離形または製薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物、特に上記実施例の生産物のタイプ一つである化合物を意味すると理解される。実施例Ａ：各２００mgの活性成分を含む錠剤を、下記のように製造できる：組成(１０,０００錠) 活性成分２０００.０ｇラクトース５００.０ｇジャガイモ澱粉３５２.０ｇゼラチン８.０ｇタルク６０.０ｇステアリン酸マグネシウム１０.０ｇシリカ(高度分散) ２０.０ｇエタノール適量活性成分をラクトースおよびジャガイモ澱粉２９２ｇと混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で加湿し、ふるいを通して粒状化する。乾燥後、残りのジャガイモ澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびシリカを添加し、混合物を圧縮して錠剤重量２９５.０mgおよび、活性成分含量２００mgの錠剤とし、それを必要であれば、用量を細かく調節するために、割線を入れることができる。実施例Ｂ：各４００mgの活性成分を含む被覆錠剤を下記のように製造できる。組成(１,０００錠) 活性成分４００.０ｇラクトース１００.０ｇトウモロコシ澱粉７０.０ｇタルク８.５ｇステアリン酸カルシウム１.５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース２.３６ｇセラック０.６４ｇ水適量ジクロロメタン適量活性成分、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉４０ｇを混合し、混合物を加湿し、トウモロコシ澱粉１５ｇと水で製造したペーストと共に(暖めながら)粒状化する。顆粒を乾燥し、残りのトウモロコシ澱粉、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、顆粒と混合する。混合物を圧縮して錠剤とし、これらをジクロロメタン中のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックの溶液で被覆する：被覆錠剤の最終重量：５８３mg。実施例Ｃ：各５００mgの活性成分を含む硬ゼラチンカプセルを、例えば、下記のように製造できる；組成(１,０００カプセル) 活性成分５００.０ｇラクトース２５０.０ｇ微小結晶性セルロース３０.０ｇラウリル硫酸ナトリウム２.０ｇステアリン酸マグネシウム８.０ｇラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に、０.２mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。両方の成分を完全に混合する。次いで、ラクトースを最初に０.６mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れ、次いで微小結晶性セルロースを０.９mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。その後、成分を再び１０分、完全に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０.８mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。３分の更なる混合後、得られた製剤各７９０mgを適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに分配する。実施例Ｄ：各３００mgの活性成分を含む経口懸濁用粉末を、例えば、下記のように製造できる組成(１投与)：活性成分３００mgヒドロキシプロピルセルロース (Klucel HF) ５０mg 酒石酸１００mg ラウリル硫酸ナトリウム１００mg ラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に、０.２mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。両方の成分を完全に混合する。次いで、微小結晶性セルロースを０.９mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。その後、成分を再び１０分、完全に混合する。最後に、酒石酸を０.8mmのメッシュサイズのふるいを通してふるい入れる。３分の更なる混合後、混合物を少なくとも１０mlの容量の容器に分配する。使用に際し、混合物を水で１０mlとし、激しく振る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年５月８日（１９９８．５．８）【補正内容】９．医薬製剤の製造のための請求項５から８のいずれかに記載の化合物の使用。１０．ヒトまたは動物体内め鉄の過剰を処置するための医薬製剤の製造のための、請求項５から８のいずれかに記載の化合物の使用。１１．動物またはヒトの治療的処置の方法に使用するための、請求項５から８のいずれかに記載の化合物の使用。１２．a)式III 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は請求項５で定義の意味およびＸ^-はアニオン〕の化合物を、式IV Ｒ₃−ＮＨ−ＮＨ₂ （IV）〔式中、Ｒ₃は請求項５で定義の意味〕の化合物またはその塩と反応させる；または b)式Ｖ〔式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅は請求項５で定義の意味〕の化合物またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は請求項５で定義の意味）の化合物またはその塩と反応させる；または c)式VI 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は請求項５で定義の意味〕またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は上記で請求項５の意味)の化合物またはその塩と反応させる；そして次にこの化合物を、必要により、保護基の除去により式IIの化合物に変換し、そして所望により、他の式IIの化合物に変換し、および／または所望により、得られた式IIの化合物の塩を牽離化合物または他の塩に変換し、および／または得られ、塩形成特性を有する式IIの遊離化合物を塩に変換することを含む、請求項５記戟の式IIの化合物およびそれらの塩の製造法。【手続補正書】【提出日】１９９９年７月７日（１９９９．７．７）【補正内容】 (１)明細書 (ｉ)１頁９行に「受賞」とあるを「重症」と訂正する。 (ii)１頁下から３行に「あるいう」とあるを「あるという」と訂正する。 (iii)３頁２行に「カルボニル」とあるを「カルボキシル」と訂正する。 (iv)３頁７行に「アルキルカルボニル」とあるを「アルコキシカルボニル」と訂正する。 (ｖ)３頁１５行、７頁下から６行、１０頁下から５行、１１頁下から２行、１２頁１９行、１３頁４行および６行に「アザ脂環」とあるを「アザ脂環式環」と訂正する。 (vi）5頁９行に「有し、」とある後に「少なくとも」を挿入する。 (２)請求の範囲別紙の通り。（別紙）請求の範囲１．ヒトまたは動物体内の過剰の金属をもたらすまたはもたらされる疾患の処置に使用するための、式Ｉ〔式中、Ｒ₁およびＲ₅は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇ Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する〕の化合物およびこれらの塩。２．ヒトまたは動物体内の鉄過剰をもたらすまたはもたらされる疾病の処置に使用するための、請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃が水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇ Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール−低級アルキル(ただし、置換されている場合の置換基はＮ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノ)、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する少なくとも一つの請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。４．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃が低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリールまたはアリール−低級アルキル(ただし、置換基はＮ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノ)、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する少なくとも一つの請求項１記載の式Ｉの化合物およびこれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。５．式II 〔式中、Ｒ₁およびＲ₅は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃はＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル(ただし、置換されている場合の置換基はＮ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノ)、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるが、ただし、Ｒ₂およびＲ₄ が水素、およびＲ₁およびＲ₅が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルである場合、Ｒ₃はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する〕の化合物およびそれらの塩。６．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃がＲ₆Ｒ₄Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアラルキルであるが、ただし、Ｒ₂ およびＲ₄が水素、およびＲ₁およびＲ₅が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ −低級アルキルまたは低級アルコキシである場合、Ｒ₃はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する請求項５記載の式IIの化合物およびそれらの塩。７．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｒ₂およびＲ₄が水素；Ｒ₃がＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール(カルボキシルまたはＲ₈ Ｒ₉Ｎ−Ｃ(Ｏ)−により置換)、アリール低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)または非置換または置換ヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキルまたはＮ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する；Ｒ⁸およびＲ⁹が同時にまたは互いに独立して、水素または低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環式環を形成する請求項５記載の式IIの化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩。８．{４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル− １−イル]−フェニル}−(４−メチルピペラジン−１−イル)−メタノン； {４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−フェニル}モルホリン−４−イル−メタノン；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−モルホリン−４−イルエタノン；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチルアセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−エチル]アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−メチルアセトアミド；２−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミド；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジエチルアミノベンジル)− ＩＨ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ピロリジン−１−イルベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−（ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−（ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジメチルアミノベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−（ピリジン−２−イルメチル)−ＩＨ−[１,２,４]トリアゾール；４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸；４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]安息香酸；４−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸；４−[３,５−ビス(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸；Ｎ−{２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−２−[３,５−ビス(２ −ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；およびこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。９．請求項５から８のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤の製造法。１０．ヒトまたは動物体内の鉄の過剰を処置するための医薬製剤の製造のための、請求項５から８のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤の製造法。１１．動物またはヒトの治療的処置の方法に使用するための、請求項５から８のいずれかに記載の化合物。１２．a)式III 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は請求項５で定義の意味およびＸ¹はアニオン〕の化合物を、式IV Ｒ₃−ＮＨ−ＮＨ₂ （IV）〔式中、Ｒ₃は請求項５で定義の意味〕の化合物またはその塩と反応させる；または b)式Ｖ〔式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅は請求項５で定義の意味〕の化合物またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は請求項５で定義の意味)の化合物またはその塩と反応させる；または c)式VI 〔式中、Ｒ¹、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は請求項５で定義の意味〕またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は上記で請求項５の意味)の化合物またはその塩と反応させる；そして次にこの化合物を、必要により、保護基の除去により式IIの化合物に変換し、そして所望により、他の式IIの化合物に変換し、および／または所望により、得られた式IIの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または得られ、塩形成特性を有する式IIの遊離化合物を塩に変換することを含む、請求項５記載の式IIの化合物およびそれらの塩の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトまたは動物体内の過剰の金属をもたらす疾患またはそれによりもたらされる疾患の処置に使用するための、式Ｉ〔式中、Ｒ₁およびＲ₅は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ −低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキルカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ −Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環を形成する〕の化合物およびこれらの塩。２．ヒトまたは動物体内の鉄過剰をもたらすまたはそれによりもたらされる疾病の処置に使用するための、請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁およびＲ₃が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃が水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇ Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する少なくとも一つの請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。４．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃が低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ− 低級アルキルアミノまたはビロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ −ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ一低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する少なくとも一つの請求項１記載の式Ｉの化合物およびこれらの塩、ならびに少なくとも一つの製薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。５．式II 〔式中、Ｒ₁およびＲ₅は同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリル；Ｒ₂およびＲ₄は同時にまたは互いに独立して、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたアロイル、または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃はＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、もしくは非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるが、ただし、Ｒ₂およびＲ₄が水素、およびＲ₁およびＲ₅ が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはニトリルである場合、Ｒ₃はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；Ｒ₆およびＲ₇は同時にまたは互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ −低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ, Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル) アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ一低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれが結合する窒素原子と共に、アザ脂環を形成する〕の化合物およびそれらの塩。６．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ−低級アルコキシ；Ｒ₂およびＲ₄が同時にまたは互いに独立して水素または生理学的条件下で除去可能な基；Ｒ₃がＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール、アリール−低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)、または非置換または置換ヘテロアラルキルであるが、ただし、Ｒ₂ およびＲ₄が水素、およびＲ₁およびＲ₅が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ −低級アルキルまたは低級アルコキシである場合、Ｒ₃はフェニルもしくはハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されているフェニルではない；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ− ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する請求項５記載の式IIの化合物およびそれらの塩。７．Ｒ₁およびＲ₅が同時にまたは互いに独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｒ₂およびＲ₄が水素；Ｒ₃がＲ₆Ｒ₇Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、置換アリール(カルボキシルまたはＲ₈ Ｒ₉Ｎ−Ｃ(Ｏ)−により置換)、アリール低級アルキル(Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたはピロリジノにより置換)または非置換または置換ヘテロアラルキル；Ｒ₆およびＲ₇が同時にまたは互いに独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ− 低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ −低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ −低級アルキルまたはＮ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する；Ｒ₈およびＲ₉が同時にまたは互いに独立して、水素または低級アルキル、またはそれらが結合している窒素原子と共に、アザ脂環を形成する請求項５記載の式IIの化合物および製薬学的に許容されるそれらの塩。８．{４−［３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル− １−イル]−フェニル}−(４−メチルピペラジン−１−イル)−メタノン； {４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−フェニル}モルホリン−４−イル−メタノン；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−１−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノン；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]ートリアゾル−１−イル]−１−モルホリン−４−イルエタノン；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル」−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチルアセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−メトキシエチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル]−アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]−Ｎ−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−エチル]アセトアミド；２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]−Ｎ−メチルアセトアミド；２−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)アセトアミド；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジエチルアミノベンジル)− １Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ピロリジン−１−イルベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(４−ジメチルアミノベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−１−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール；４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸；４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル ]安息香酸；４−[３,５−ビス(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−[1,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸；４−[３,５−ビス(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸；Ｎ−{２−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−２−[３,５−ビス(２ −ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]−トリアゾル−１−イル]アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；およびこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。９．医薬製剤の製造のための請求項５から８のいずれかに記載の化合物の使用。１０．ヒトまたは動物体内の鉄の過剰を処置するための医薬製剤の製造のための、請求項５から８のいずれかに記載の化合物の使用。１１．動物またはヒトの治療的処置の方法に使用するための、請求項５から８のいずれかに記載の化合物の使用。１２．a)式III 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義の意味およびＸ^-はアニオン〕の化合物を、式IV Ｒ₃−ＮＨ−ＮＨ₂ （IV）〔式中、Ｒ₃は上記で定義の意味〕の化合物またはその塩と反応させる；または b)式Ｖ〔式中、Ｒ₁、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義の意味〕の化合物またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は上記で定義の意味)の化合物またはその塩と反応させる；または c)式VI 〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は上記で定義の意味〕またはその塩を、式IV(式中、Ｒ₃は上記で定義の意味)の化合物またはその塩と反応させる；そして次にこの化合物を、必要により、保護基の除去により式IIの化合物に変換し、そして所望により、他の式IIの化合物に変換し、および／または所望により、得られた式IIの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または得られ、塩形成特性を有する式IIの遊離化合物を塩に変換することを含む、請求項５記載の式IIの化合物およびそれらの塩の製造法。