KR101519675B1 - 균막 형성을 처리하기 위한 트리아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 예를 들어 낭성섬유증 환자에서의, 예컨대 피. 에어루지노사의 균막 형성을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009071232648-pct00005
Figure R1020097024151
낭성섬유증, 균막, 슈도모나스 에어루지노사

Description

균막 형성을 처리하기 위한 트리아졸 화합물 {TRIAZOL COMPOUNDS FOR TREATING BIOFILM FORMATION}
본 발명은, 치사적인 유전적 장애인 낭성섬유증을 앓는 환자의 폐에서 나타나는 종류의 환경 조건하에, 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의한 균막 형성을 억제하거나 파괴시키기 위한, 화학명 4-[3,5-비스-(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산의 화합물 (화학식 I의 화합물)의 용도에 관한 것이다.
낭성섬유증은, 수명을 단축시키는 매우 흔한 소아기-발병 유전성 질환 중 하나이다. 미국에서의 발병률은 1000명 중 1명이다. 오스트레일리아 빅토리아에서의 발병률은 3600명 중 1명이다. 이탈리아 북부의 발병률은 4300명 중 1명이다. 이는 유럽인 및 아쉬케나지 유태인(Ashkenazi Jews) 중에서 가장 흔하며, 유럽 혈통인 사람 22명 중 1명이 CF에 대한 1개의 유전자를 보유하므로, CF는 그들 중에서 가장 흔한 유전적 질환이다.
낭성섬유증 (CF로 약칭, 낭포섬유증(mucoviscidosis)이라고도 불림)은, 전신에 영향을 끼쳐 진행성 장애(disability) 및 조기 사망을 일으키는 유전성 질환이다. 이전에는 췌장 낭성섬유증이라고 알려졌으나, 점점, 간단하게 '낭성섬유증'이 라 불리워졌다. CF는, 낭성섬유증 막횡단 전도 조절자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR)라고 불리는 유전자의 돌연변이에 의해 발병한다. 이러한 유전자의 생성물은 땀, 소화액 및 점액을 생성하는 것을 돕는다. CF가 없는 대부분의 사람이 CFTR 유전자의 2개의 활동성 복제물(working copy)을 가지지만, 낭성섬유증을 예방하기 위해서는 단지 1개만이 요구된다. CF는 유전자가 정상적으로 작동하지 않는 경우 발현된다. 따라서, CF는 상염색체 열성 질환으로 간주된다. 낭성섬유증이라는 명칭은, 췌장내의 특징적인 '섬유화' (조직 흉터형성) 및 낭(cyst) 형성과 관련된 것이며, 1930년대에 최초로 식별되었다. 췌장에서의 이상 호흡 및 불충분한 효소 생성이 가장 흔한 증상이다. 진한 점액 생성 및 면역계 저하는 빈번한 폐 감염을 초래하며, 이는 경구 및 정맥내 항생제 및 기타 의약에 의해 치료된다 (항상 치료되는 것은 아님).
낭성섬유증을 앓는 개체의 폐는 콜로니화되어 있으며, 초기부터 박테리아에 의해 감염되어 있다. 주로 CF를 앓는 개체들 사이에서 퍼지는 이러한 박테리아는 변화된 점액에서 증식하며, 폐의 소기도에 모인다. 이러한 점액은 박테리아 미세환경(microenvironment), 예를 들어 균막 (면역 세포 및 항생제가 침투하기 어려움)의 발생을 조장한다. 폐는 진한 분비물 및 만성 감염에 의한 반복된 손상에 반응하여 점차 하부 기도를 재구성(remodeling)함으로써 (예를 들어, 기관지확장증(bronchiectasis)), 감염을 제거하기 더 어려워진다. 시간이 지남에 따라, CF를 앓는 환자에서 박테리아의 유형 및 그의 개별 특징 모두가 변화한다. 초기에는, 통상적 박테리아, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 헤모필루스 인플루엔자에(Hemophilus influenzae)는 콜로니화되어 폐를 감염시킨다. 그러나, 결국에는 슈도모나스 에어루지노사 및 때때로 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)가 우세해진다. 일단, 폐 내에서 이러한 박테리아가 환경에 적응하면 통상적으로 사용되는 항생제에 내성을 발현한다. 슈도모나스는 거대 콜로니를 형성케하는 특징을 발현할 수 있다 (이러한 균주는 "점액성" 슈도모나스로 알려져 있으며, 낭성섬유증을 앓지 않는 환자에서는 거의 찾아볼 수 없음).
균막은 독특한 구조를 갖는 미생물의 응집체이다. 균막은 작은 도시와 같으며, 여기서 미생물 세포 (각각 길이가 1 μm 또는 2 μm)는 길이가 수백 마이크로미터에 달할 수 있는 탑을 형성한다. 탑 사이의 "길"은 실제로는 체액으로 채워진 채널이며, 이는 살아있는 균막 공동체에 영양소, 산소 및 기타 필요한 물질을 공급한다.
균막은 카테터 선 및 콘택트 렌즈의 표면 상에 형성된다. 이들은 페이스메이커, 심장 판막 대체물, 인공 관절 및 기타 수술적 이식물 상에서 증식한다. CDC (질병 통제 센터)는 65％가 넘는 병원내(nosocomial) (병원-획득성(hospital-acquired)) 감염이 균막으로 인한 것으로 추산한다.
균막 내에서 증식하는 박테리아는 항생제에 대하여, 균막에서 증식하지 않는 동일한 박테리아에 비해 1000배까지의 높은 내성을 나타낸다. 표준 항생제 요법은 대체로 소용이 없으며, 유일하게 의지할만한 것은 오염된 이식물을 제거하는 것일 수 있다.
슈도모나스 에어루지노사는 단축(unipolar) 운동성을 갖는 그람-양성 호기성 막대형 박테리아이다. 또한, 인간 기회감염성 병원체(opportunistic human pathogen)인 피. 에어루지노사(P. aeruginosa)는 식물의 기회감염성 병원체이기도 하다.
피. 에어루지노사는 광범위한 항셍제에 대해 자연적으로 내성을 나타내며, 실패한 치료, 특히 포린(porin)의 조절을 통한 치료 이후 추가 내성을 나타낼 수 있다. 통상적으로, 항생제를 경험적으로 선택하는 것보다는, 실험적 감수성에 따라 치료를 유도하는 것이 가능해야 한다. 항생제를 경험적으로 시작하는 경우, 배양물을 수득하기 위해 모든 노력을 기울여야 하며, 배양 결과에 의해 허용가능한 경우에 사용된 항생제 선택을 검토해야 한다.
피. 에어루지노사에 대해 활성을 나타내는 항생제에는 아미노글리코시드계, 예를 들어 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신; 퀴놀론계, 예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신; 세팔로스포린계, 예를 들어 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬; 우레이도페니실린계, 예컨대 피페라실린, 티카르실린; 카르바페넴계, 예컨대 메로페넴, 이미페넴; 폴리믹신계, 예컨대 폴리믹신 B, 콜리스틴 및 모노박탐계, 예컨대 아즈트레오남이 포함된다.
슈도모나스 에어루지노사 박테리아는 인간 질환에 있어서 다재다능(versatile)하며, 문제성인 병원체이다. 기도에서, 이는 지역사회-획득성(community acquired) 폐렴 및 병원내 폐렴 (병원내 폐렴은 기관지확장증을 가진 환자의 높은 사망률과 관련되어 있음) 둘 모두를 일으키며, 유전적 장애인 낭성섬유증 (CF로 약칭)을 앓는 환자에서 우세한 병원체이다. 이는 또한 화상 및 허혈성 상처에서 감염을 일으키고, 빈번하게 의료 장비를 오염시킨다. 다수의 피. 에어루지노사 감염은 통상 요법, 즉 항생제에 대해 내성을 나타내는데, 이는 유기체가 균막 존재(existence)를 채택할 수 있기 때문이다. CF에서, 예를 들어 피. 에어루지노사는 폐 점액 내에서 엑소폴리사카라이드(exopolysaccharide)가 임베딩된(embedded) 마이크로콜로니(microcolony)로서 증식한다. 이러한 조건하에, 균막을 통한 느린 확산으로 인한 국소적 산소압 저하와 같은 인자에 의해 항생제에 대한 내성이 증진된다. 이러한 인자들 모두로 인해, 만성 균막-관련 감염 상태의 피. 에어루지노사는 거의 치료불가능하게 된다.
따라서, 만성 피. 에어루지노사 감염을 치료하고, 예를 들어 CF 환자에서, 예컨대 피. 에어루지노사의 균막을 제거하기 위한 새로운 전략이 요구된다.
화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 I)은 균막, 예를 들어 낭성섬유증 환자에서의 피. 에어루지노사 균막 형성을 제거하고/거나, 예를 들어 CF 환자에서의 피. 에어루지노사의 균막 형성을 처리하기 위해 사용될 수 있다.
하기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 화합물 I, 즉 하기 화학식을 갖는 유리산 형태의 4-[3,5-비스-(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]벤조산, 그의 염 및 그의 결정질 형태는 미국 특허 제6,465,504 B1호에 개시되어 있다.
Figure 112009071232648-pct00001
이에 따라, 한 측면에서 본 발명은 피. 에어루지노사의 균막 처리를 위한 하기 일반 화학식 I의 철 킬레이터 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009071232648-pct00002
상기 식에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 아로일이거나, 또는 생리적 조건하에 제거될 수 있는 라디칼, 예를 들어 보호기이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자알리시클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명은, R1 및 R5가 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로-저급 알콕시이고; R2 및 R4가 동시에 또는 서로 독립적으로 수소이거나, 또는 생리적 조건하에 제거될 수 있는 라디칼이고; R3이 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환된 아릴, 아릴-저급 알킬 (N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환됨), 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; R6 및 R7이 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알 킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자알리시클릭 고리를 형성하는 것인 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 상기 기재된 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 언급된 용도에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제6,596,750 B2호, US 6,465,504 B1 또는 EP 0914118에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
할로겐은, 예를 들어 염소, 브롬 또는 불소이며, 또한 요오드일 수도 있다.
접두어 "저급"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 지칭한다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄이다. 알킬 그 자체 (예를 들어, 저급 알킬) 또는 다른 기 (예를 들어, 저급 알콕시, 저급 알킬아민, 저급 알카노일, 저급 알킬아미노카르보닐)의 구성성분으로서의 알킬은, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 시클로-저급 알킬, 아자알리시클릴 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환될 수 있으며, 바람직하게는 히드록실에 의해 치환되거나 비치환된다.
저급 알킬은, 예를 들어 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 할로-저급 알킬은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자에 의해 치환된 저급 알킬이다.
저급 알콕시는, 예를 들어 n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로-저급 알콕시는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
카르바모일은 H2N-C(O)- 라디칼이며, N-저급 알킬카르바모일은 저급 알킬-HN-C(O)-이고, N,N-디-저급 알킬카르바모일은 디-저급 알킬-N-C(O)-이다.
저급 알카노일은 HC(O)- 및 저급 알킬-C(O)-이고, 예를 들어 아세틸, 프로파노일, 부타노일 또는 피발로일이다.
저급 알콕시카르보닐은 저급 알킬-O-C(O)- 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 이소아밀옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다.
아릴 그 자체 (예를 들어, 아릴) 또는 다른 기 (예를 들어, 아릴-저급 알킬 또는 아로일)의 구성요소로서의 아릴은, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이며, 이는 치환되거나 비치환된다. 아릴은, 바람직하게는 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디-저급 알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다. 주로, 아릴은 비치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬카르보닐에 의해 치환된 페닐이다.
아로일은 아릴-C(O)- 라디칼이며, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 나프토일 또는 p-메톡시벤조일이다.
아릴-저급 알킬은, 예를 들어 벤질, p-클로로벤질, o-플루오로벤질, 페닐에틸, p-톨릴메틸, p-디메틸아미노벤질, p-디에틸아미노벤질, p-시아노벤질, p-피롤리디노벤질이다.
헤테로시클로알킬은 3개 내지 8개, 특히 5개 내지 7개 이하의 고리 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼을 지칭하며, 고리 원자들 중 적어도 하나는 헤테로원자 (산소, 질소 및 황)인 것이 바람직하다. 아자알리시클릴은 포화된 시클로알킬 라디칼로서 3개 내지 8개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자들을 가지며, 고리 원자들 중 적어도 하나는 질소 원자이다. 아자알리시클릴에는 또한 산소, 질소 또는 황 같은 고리 헤테로원자들이 추가로 포함될 수 있고, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이다. 아자알리시클릴 라디칼은 할로겐이나 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 것인, 고리 질소 원자를 통해 결합된 아자알리시클릴 라디칼은, 알려진대로, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노 등으로 지칭된다.
헤테로아릴 그 자체 (예를 들어, 헤테로아릴), 또는 다른 치환기 (예를 들어, 헤테로아릴-저급 알킬)의 구성요소로서의 헤테로아릴은, 3개 내지 7개 이하, 특히 5개 내지 7개 이하의 고리 원자를 갖는 방향족 라디칼이고, 고리 원자들 중 적어도 하나는 헤테로원자, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피라닐 또는 피리미디닐이다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 1개 이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기, 예컨대 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이 바람직하다.
헤테로아릴-저급 알킬은 저급 알킬 라디칼에서 알킬 쇄에 2개 이상의 탄소 원자가 포함되었을 경우 적어도 하나의 수소 원자가, 바람직하게는 말단의 C 원자에 결합된 것이, 헤테로아릴 기에 의해 대체된 것을 지칭한다.
N-저급 알킬아미노는, 예를 들어 n-프로필아미노, n-부틸아미노, i-프로필아미노, i-부틸아미노, 히드록시에틸아미노, 바람직하게는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. N,N-디-저급 알킬아미노에서, 알킬 치환기는 동일하거나 서로 다를 수 있다. 따라서, N,N-디-저급 알킬아미노는, 예를 들어 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노, N-메틸-N-모르폴리노에틸아미노, N-메틸-N-히드록시에틸아미노 또는 N-메틸-N-벤질아미노이다.
보호기, 그의 도입 및 제거에 대해서는, 예를 들어 문헌 [McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York (1973)], [Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 1571, Georg Thieme, Stuttgart (1974)] 및 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, New York (1981)]에도 설명되어 있다. 보호기의 특징은 쉽게, 즉, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해, 또는 별법으로 생리적 조건 하에 불필요한 부반응을 일으키지 않고 제거할 수 있다는 점이다.
히드록실기는, 예를 들어 쉽게 절단될 수 있는 에스테르 또는 에테르 기의 형태로, 바람직하게는 알카노일 또는 아르알카노일 에스테르 기 또는 시클로헤테로알킬, 아르알킬 또는 알콕시알킬 에테르 기의 형태로 존재할 수 있지만, 실릴 에스테르나 실릴 에테르 기, 특히 아세틸이나 벤조일 에스테르 또는 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 메톡시메틸 에테르의 형태로 존재할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 염들은 제약상 허용되는 염이며, 특히 염기와의 염들, 예컨대 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염들 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염들), 제약상 허용되는 전이금속 염들 (예컨대, 아연 염류), 또는 유기 아민과의 염들 (예컨대, 시클릭 아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예컨대 히드록시-저급 알킬아민, 예를 들어 모노- 디- 또는 트리-히드록시-저급 알킬아민, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민)이다. 시클릭 아민으로는, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘이 있다. 적합한 모노-저급 알킬아민으로는, 예를 들어 에틸- 및 tert-부틸아민; 디-저급 알킬아민으로는, 예를 들어 디에틸- 및 디이소프로필아민; 그리고 트리-저급 알킬아민으로는, 예를 들어 트리메틸- 및 트리에틸아민이 있다. 적당한 히드록시-저급 알킬아민들로는, 예컨대 모노-, 디- 및 트리에탄올아민; 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민으로는, 예를 들어 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노에탄올; 적합한 폴리히드록시-저급 알킬아민으로는, 예컨대 글루코사민이 있다. 그 외의 경우에는, 예컨대 무기산 (예를 들어, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)과 같은 강한 무기산과 함께, 저급 알칸 카르복실산 (예를 들어, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예를 들어, 말론산, 말레산 또는 푸마르산), 히드록시카르복실산 (예를 들어, 타르타르산 또는 시트르산)과 같은 강한 유기 카르복실산과 함께, 또는 저급 알칸- 또는 치환되거나 비치환된 벤젠술폰산 (예를 들어, 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산)과 같은 술폰산과 함께 산 부가염을 형성하는 것도 가능하다. 화학식 I의 화합물로서 산성기 (예를 들어, 카르복실)를 갖는 것과 염기성기 (예를 들어, 아미노)를 갖는 것들은 내부 염의 형태, 즉 양쪽이온성(zwitterionic) 형태로도 존재할 수 있으며, 또는 분자의 일부분은 내부 염으로, 또 다른 부분은 보통의 염으로 존재할 수도 있다.
이 화합물은 (그의 염을 포함), 수화물 또는 용매화물 형태를 취할 수도 있으며, 또는 그의 결정은, 예컨대 결정화에 사용된 용매를 포함할 수도 있다.
화학식 I의 화합물과 그 염들은, 출발 물질과 작업 공정의 선택에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태, 예컨대 입체 이성질체, 호변체, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 얻을 수 있는 순수 이성질체들은, 예컨대 순수 거울상이성질체, 순수 부분입체이성질체 또는 순수 호변체들이다. 따라서, 존재 가능한 이성질체 혼합물들은, 예컨대 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물이다. 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물들은, 예컨대 분별 결정화, 증류 및/또는 크로마토그래피를 이용하는 알려진 방식으로 구성성분들의 물리 화학적 특성의 차이에 근거하여 기존 방식을 써서 구성성분들로 분리할 수 있다. 유리하게는, 더 활성이 높은 이성질체들이 단리된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 포유동물에서의 균막 형성 처리를 위한 치료적 방법이다. 이 방법은 상기 언급된 철 킬레이터 계열을 이용하며, 이는 앞서 (예를 들어, US 6,596,750에 언급된 바와 같이) 제조되어 인간 또는 동물 체내에 철 과잉을 유발하거나 이러한 철 과잉으로 유발되는 질환의 치료를 위해 유용한 것으로 입증되어 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, 화학식 I이 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산인 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물 I을 포함하는 제약 제제는, 예를 들어 하기 국제 특허 출원 WO2004/035026에 개시되어 있다. 화합물 I은 제조자의 지침에 따라 투여할 수 있다.
본 발명은,
(1) 만성 피. 에어루지노사 감염을 치료하기 위한 의약의 제조,
(2) 균막 형성을 처리하기 위한 의약의 제조,
(3) 피. 에어루지노사의 균막 형성을 처리하기 위한 의약의 제조,
(4) 낭성섬유증 환자에서의 피. 에어루지노사의 균막 형성을 처리하기 위한 의약의 제조,
(5) 피. 에어루지노사의 균막 형성을 예방하기 위한 의약의 제조,
(6) 낭성섬유증 환자에서의 피. 에어루지노사의 균막 형성을 예방하기 위한 의약의 제조,
(7) 피. 에어루지노사의 균막의 감소 또는 제거,
(8) 예를 들어, 피. 에어루지노사의 균막 형성 약화,
(9) 예를 들어, 피. 에어루지노사의 확립된 균막 파괴
를 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (별법으로, 아미노글리코시드계, 예를 들어 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신; 퀴놀론계, 예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신; 세팔로스포린계, 예를 들어 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬; 우레이도페니실린계, 예컨대 피페라실린, 티카르실린; 카르바페넴계, 예컨대 메로페넴, 이미페넴; 폴리믹신계, 예컨대 폴리믹신 B, 콜리스틴 및 모노박탐계, 예컨대 아즈트레오남으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제와 조합되어, 예를 들어 고정 조합물의 형태임)의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009071232648-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고;
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 아로일이거나, 또는 생리적 조건하에 제거될 수 있는 라디칼이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아자알리시클릭 고리를 형성하고;
여기서 접두어 "저급"은 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타낸다.
본 발명은, 화합물 I을 의료 장비에 적용하여 의료 장비 (예를 들어, 카테터) 상의 균막 형성을 감소시키고/거나 제거하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 피. 에어루지노사에 대 해 활성인 항생제와의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은, 항생제가 아미노글리코시드계, 예를 들어 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신; 퀴놀론계, 예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신; 세팔로스포린계, 예를 들어 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬; 우레이도페니실린계, 예컨대 피페라실린, 티카르실린; 카르바페넴계, 예컨대 메로페넴, 이미페넴; 폴리믹신계, 예컨대 폴리믹신 B, 콜리스틴 및 모노박탐계, 예컨대 아즈트레오남으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 조합에 관한 것이다. 바람직하게는, 항생제는 겐타마이신 또는 토브라마이신이다.
본 발명은 (a) 상기 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 아미노글리코시드계, 퀴놀론계, 세팔로스포린계, 우레이도페니실린계, 카르바페넴계, 폴리믹신계 및 모노박탐계로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
구성성분 (a) 및 (b)의 조합물 중 어느 것, 상기 두 구성성분을 투여하는 것을 포함하는 온혈동물의 치료방법, 상기 두 구성성분을 포함하는 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제약 조성물, 상기 (1) 내지 (7) 하에 개시된 바와 같은 진행의 지연, 처리 또는 용도, 또는 상기 목적을 위한 제약 제제의 제조를 위한 조합물의 용도 또는 상기 구성성분 (a) 및 (b)의 조합물을 포함하는 상업적 제품, 상기 언급되거나 규정된 모든 것은 이후 또한 본 발명의 조합물로도 지칭될 것이며, 즉 이러한 용어는 이들 실시양태 각각을 지칭하므로 적절한 경우 이러한 용어를 대체할 수 있다.
동시 투여는, 예를 들어 2종 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 고정 조합물의 형태로 수행될 수 있거나, 또는 독립적으로 제형화된 2종 이상의 활성 성분을 동시에 투여함으로써 수행될 수 있다. 순차적 사용, 예를 들어 투여는, 바람직하게는 조합물 중 1종 이상의 구성성분을 하나의 시점에 투여하고, 나머지 구성성분을 다른 시점에, 즉 교대하는 방식으로 투여하여, 바람직하게는 조합물이 독립적으로 투여된 단일 화합물에 비해 더 나은 효능, 예를 들어 특히 상승적효과를 나타내도록 하는 것을 의미한다. 개별 사용, 예를 들어 투여는, 바람직하게는 조합물의 구성성분을 다른 시점에 서로 독립적으로 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 구성성분 (a) 및 (b)의 측정가능한 혈액 수준이, 중복되는 방식으로 (예를 들어, 동시에) 중복되어 존재하지 않도록 두 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
실시예 1:
재료 및 방법:
피. 에어루지노사 증식에 대한 효과
호기성 및 혐기성 조건하에, 철을 첨가하지 않은 경우와 철 농도 10, 30 및 50 μM에서, 화합물 I의 존재 또는 부재하에, 예를 들어 말초 혈액에서 달성된 농도에서의 증식. CF 객담에서 통상적으로 나타나는 철의 중간(median) 농도는 30 μM이다. 표준 방법 (최소배지 (숙시네이트 포함) 중 약 106마리 박테리아의 분취량 (예를 들어, 500 μL)을 보로실리케이트 유리 튜브 (예를 들어, 12 x 75 mm)에 접종하고, 이를 호기성 및 혐기성 조건하에, 예를 들어 37℃에서 인큐베이션하는 것을 포함함)을 이용하여, 박테리아 증식의 효과를 측정하였다. 각 실험을 세 표본으로 수행하고, 각 보로실리케이트 튜브를 일정한 간격에, 예를 들어 0, 4, 8, 12, 16, 20 및 24시간에 제거하고, 570 nm에서의 배양물의 광학 밀도를 증식 수준의 지표로 이용하였다. 혐기성 배양 조건은 언에어로젠(Anaerogen; 상표명) (옥소이드(Oxoid) 제품) 시스템을 이용하여 조성하였다. 혐기성 실험을 위해, 병행 배양(parallel culture)을 실시하여 배양물이 산소에 일시적으로 노출되지 않게 하였다 (즉, 7개의 병행 배양으로 필요한 시기에 샘플링이 가능함).
피. 에어루지노사 운동성에 대한 효과
피. 에어루지노사의 운동성을 문헌 [Singh et al, Nature 2002, 417(6888):552-5]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 추가량의 철 존재하에 모니터링하였다. 증가되어 부조화한 운동성은, 피. 에어루지노사가 생체내에서 응집하고 균막 형성을 개시하지 못하는 것과 상관관계에 있다. 운동성 (예를 들어, 유영(swimming), 유주(swarming) 및 연축(twitching)) 시험을, 예를 들어 철을 첨가하지 않은 경우 또는 철 농도 30 μM에서, 그리고 화합물 I의 존재 또는 부재하에 확립된 방법을 이용하여 한천에서 수행하였다.
피. 에어루지노사 균막에 대한 효과
상기 목적을 위해, 균막 형성의 초기 단계에 해당하는 두 단기간 균막 모델, 보로실리케이트 튜브 및 커버-슬립(cover-slip) 방법을 이용하였다.
두 모델에서, 호기성 또는 혐기성 조건하에, 화합물 I의 존재 또는 부재하 에, 그리고 철을 첨가하지 않은 경우 또는 첨가한 경우에 (즉, 철 농도 0, 10, 30 및 50 μM) 균막 증식을 조사하였다. 화합물 I의 항-균막 효과를 표준 방법, 즉 광학 밀도, 공초점 영상화 소프트웨어(confocal imaging software), 예를 들어 컴스태트(COMSTAT) 프로그램에 따라 관찰하여 3차원 투시도로 균막 구조를 분석하였다. 커버-슬립 실험에서 영상화 시스템 및 백라이트(BacLight) LIVE/DEAD 염색 (몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes) 제품)의 사용으로 박테리아 마이크로콜로니 및 균막 구조 모두에 대한 효과를 관찰하였다.
피. 에어루지노사 항생제 내성에 대한 효과
호기성 및 혐기성 조건하에, 철의 존재 (30 μM) 또는 부재하에, 화합물 I의 존재 또는 부재하에 (예를 들어, 여러 농도의 화합물 I의 존재 또는 부재하에) 아미노글리코시드계 겐타마이신 및 토브라마이신의 최소 억제 농도 (MIC)를 측정하였다.
피. 에어루지노사 발병 인자( virulence factor ) 생성에 대한 효과
철 결핍(starvation)에 의해 몇몇 발병 인자 생성을 유도할 수 있었다. 화합물 I의 존재 또는 부재하에 발병 인자 생성을 유도하는 화합물 I의 잠재력을 하기와 같이 측정하였다.
CF 개체의 객담으로부터 단리한 임상적 피. 에어루지노사 균주에 의한 균막 발현의 약화에 대한 효과, 확립된 균막 파괴에 대한 효과를, 화합물 I과 항생제를 동시에 투여한 장기간 유동 세포 균막 모델을 이용하여 조사하였다.
도 1. 피. 에어루지노사 증식 및 균막 형성에 대한 화합물 I의 효과
호기성 및 혐기성 (A) 증식 및 (B) 균막 수준에 대한 서로 다른 농도의 화합물 I의 효과를 평가하였다. 사용된 배지는, 나타낸 바와 같이 0 또는 10 μM FeCl3를 보충한 MMS였다 (37℃, 24 h). 도시한 값은 실험 당 3개의 튜브로 실시한 하나의 대표 실험의 평균 ± SD를 나타낸다.
도 2. 피. 에어루지노사 증식 및 균막 형성에 대한 고농도의 화합물 I의 효과
호기성 및 혐기성 (A) 증식 및 (B) 균막 수준에 대한 서로 다른 농도의 화합물 I의 효과를 평가하였다. 사용된 배지는 10 μM FeCl3를 보충한 MMS였다 (37℃, 24 h). 도시한 값은 실험 당 3개의 튜브로 실시한 두번의 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. 별표(*)는, 킬레이터가 존재하는 경우에 나타난 것에 비해 유의하게 더 불량한 수준을 나타내는 것이다 (P < 0.05).
도 3. 서로 다른 철 수준에서의 혐기성 균막 발현에 대한 화합물 I의 효과
화합물 I이 없는 경우 (흑색 컬럼) 및 화합물 I (1339 μM)이 있는 경우 (회색 컬럼)에, 서로 다른 철 농도에서의 균막 발현에 대한 화합물 I (1339 μM)의 효과. 도시한 값은 실험 당 3개의 튜브로 실시한 하나의 대표 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. 별표(*)는, 동일한 철 수준에서 화합물 I이 없는 경우의 균막에 비해 유의하게 더 불량한 균막을 나타내는 것이다 (P < 0.05).
도 4. 피. 에어루지노사 균주 PAO1 에 대한 (A) 콜리스틴 및 (B) 토브라마이 신의 MIC 에 대한 화합물 I의 효과
화합물 I (1339 μM)을 보충한 경우 (실선)와 화합물 I을 보충하지 않은 경우 (점선)의 MMS + 10 μM FeCl3에서 MIC를 측정하였다. 도시한 값은 두 표본으로 시험한 각각의 조건에서 대표 실험의 평균 ± SD를 나타내는 것이다.
도 5. 포스포리파제 및 외독소 A 생성에 대한 화합물 I의 효과
배양물을, 나타낸 바와 같은 철 및 화합물 I (1339 μM)의 보충물 (철 + ICL)과 함께 혐기성 조건하에 (24 h) 인큐베이션하였다. 도시한 값은 포스포리파제 생성의 수준 (1회 실험) 및 외독소 A 생성의 평균 수준 ± SD (두 표본으로 시험한, 각 조건에서 실시한 1회 실험)를 나타내는 것이다.
결과:
1. 증식 및 균막 발현에 대한 화합물 I의 효과
플랑크톤 증식 및 균막 발현에 대한 화합물 I의 효과를 단기간 보로실리케이트 유리 튜브 균막 모델로 재평가하였다. 상기 모델에서, 균막을 유리 표면에서 증식시키고, 후속적으로 이를 염색하고, 가용화시켰다. 용액의 광학 밀도 (OD: 570 nm)는 균말 발현의 수준에 상응하였다.
상기 모델을 이용하여, 숙시네이트 (MMS) + 10 μM FeCl3를 보충한 최소배지에서 (호기성 및 혐기성 분위기) 인큐베이션 (24 h, 37℃)한 후 박테리아 증식 및 균막 수준을 측정하였다. MMS 배지 (pH 7.0)에서의 화합물 I의 낮은 용해도는, 최초 실험이 반드시 0 내지 100 μM의 낮은 킬레이터 농도에서 수행되어야 함을 의미 한다. 이러한 낮은 농도에서, 화합물 I은 호기성 또는 혐기성 증식 또는 균막 발현을 약화시키지 않았다 (도 1).
화합물 I을 계면활성제 PEG 400에 용해시킨 다음, MMS 배지에 용해시켜 6695 μM이하의 화합물 I의 농도를 달성하였다. 개별 실험에서, 계면활성제 단독은 증식 또는 균막 수준에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다 (데이터 도시하지 않음). 혐기성 조건하에서는 화합물 I의 농도가 높을수록 피. 에어루지노사 증식 및 균막 수준을 유의하게 약화시킬 수 있었으나 (P < 0.05), 호기성 조건하에서는 그렇지 않았다.
화합물 I이 배지 중 철의 수준을 직접적으로 감소시킴으로써 혐기성 균막 발현을 약화시키는지, 또는 철-독립적 기전으로 작용하는지를 조사하였다. 배양 배지 중 철의 농도를 증가시키면서, 1339 μM 농도의 화합물 I이 지속적으로 혐기성 균막 발현을 약화시키는지 시험하였다. 철 수준이 증가되면서, 화합물 I의 효과는 약해졌으므로, 이는 그의 주요 효과가 철 킬레이션을 통해 매개되는 것이고, 상기 균막 억제가 예상컨대 화합물 I의 결합력을 포화시키는 높은 철 수준에 의해 극복될 수 있음을 시사한다.
2. 화합물 I은 항생제에 대한 피. 에어루지노사의 감수성을 증진시킨다.
평균 억제 농도 (MIC)의 두 항생제, 즉 CF 개체를 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 항생제인 토브라마이신 및 콜리스틴을 피. 에어루지노사에 대해 시험하였다. 호기성 및 혐기성 분위기하에, 화합물 I (1339 μM)의 존재 및 부재하의 MMS + 10 μM FeCl3 중에서 실시하였다 (도 4). 화합물 I의 존재는 MIC를 변화시키지 않았다.
3. 화합물 I은 발병 인자의 생성에 영향을 미친다.
현재까지 조사된 발병 인자는 포스포리파제 C 및 외독소 A (ETA)이다. 혐기성 조건하의 이러한 인자의 생성을, a) MMS 배지 단독, b) 10 μM FeCl3를 보충한 MMS 배지 및 c) 10 μM FeCl3 및 화합물 I (1339 μM) 둘 모두를 보충한 MMS 배지에서 인큐베이션한 후 조사하였다. 동일한 배지에서 철이 없는 경우에 나타난 것에 비해, 보충 철의 존재하에 두 발병 인자의 수준이 증가하였다. 화합물 I이 첨가된 경우 이러한 증가가 나타나지 않은 것으로 보아, 화합물 I이 피. 에어루지노사에 의한 철-관련 발병 인자 생성을 방해할 수 있음을 시사한다 (도 5).
이는 CF 폐에서 나타나는 종류의 환경 조건 (즉, 낮은 산소압 및 유효 철)하에서의 피. 에어루지노사에 대한 화합물 I의 치료 잠재력을 입증하는 것이다.
1. 화합물 I은 혐기성 조건하의 피. 에어루지노사 증식 및 균막 발현을 유의하게 약화시켰다. 이는 피. 에어루지노사에 유효한 철의 수준을 감소시키는 화합물 I과 직접적으로 관련된 것으로 보인다.
2. 화합물 I은 플랑크톤 유기체에 대해 시험한 경우 항생제 토브라마이신 및 콜리스틴의 MIC를 변화시키지 않았다.
3. 화합물 I은 포스포리파제 C 또는 ETA 생성을 자극하지 않았으며, 오히려 철의 존재하에 박테리아 발병 인자의 생성을 감소시켰다.

Claims (7)

  1. 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 낭성섬유증 환자에서의 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)의 균막(biofilm) 형성의 치료 또는 예방을 위한 의약.
  2. (a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬, 피페라실린, 티카르실린, 메로페넴, 이미페넴, 폴리믹신 B, 콜리스틴 및 아즈트레오남으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 포함하는, 낭성섬유증 환자에서의 슈도모나스 에어루지노사의 균막 형성의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 낭성섬유증 환자에서의 만성 슈도모나스 에어루지노사의 균막 형성의 치료 또는 예방을 위한 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 항생제가 토브라마이신인 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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