JP6228580B2 - フルオロキノロン類を用いた細菌性肺感染症の治療方法。 - Google Patents
フルオロキノロン類を用いた細菌性肺感染症の治療方法。 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2009年4月24日に出願された米国仮特許出願第61/172,625号の優先権の利益を主張する。この全優先権書類は全体を参照することによってここに組み込まれている。
嚢胞性線維症(CF)の患者に影響を与える殆どの慢性感染症に関連する病原体はシュードモナス・エルギノーザ(緑膿菌)である。嚢胞性線維症財団(CFF)によればCF患者の約55%が緑膿菌に感染している。深刻な肺疾患の増悪は慢性的な緑膿菌感染症の一般的な症状である。
「微生物」という用語は、細菌類や真菌類のように顕微鏡で観察できる生物を意味する。したがって本用語の開示は、より狭義の「細菌」に関する特性をも意図している。例えば、抗菌性化合物に関連する記載は抗生物質の使用も意図している。
本明細書に開示したいくつかの実施例は、細菌性肺感染症の治療方法に関し、この方法は、フルオロキノロン系抗生物質の治療に有効な量のエアロゾルを投与するステップを含み、この細菌性肺感染症は嫌気的な条件下において増殖する細菌を含む。
嚢胞性線維症の緑膿菌単離株114株は、CF Referral Center for Susceptibility & Synergy Studies at Columbia University(New York,NY)と2箇所のCF Therapeutics Development Network(TDN)laboratories(Seattle Children’s Hospital,Seattle,WA and University of North Carolina at Chapel Hill,Chapel Hill,NC)より感受性試験用に入手した。約60%の株は近年(2004−2007)単離され、残りの40%は1980年から2004年の間に単離された。
抗生物質MICのエンドポイントはCLSI参照法による微量液体希釈法により得た。Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically−Seventh Edition:Approved Standard M7−A7.CLSI,Wayne,PA,USA,2006参照。好気的試験用に抗生物質を以下の濃度に連続的に希釈した。レボフロキサシンとトブラマイシンは0.03乃至32mg/L,アミカシンとアズトレオナムは0.125乃至128mg/Lの濃度に希釈した。嫌気性感受性試験は、緑膿菌に嫌気呼吸をさせるためにカチオンを調整したMueller Hinton培養液(CAMHB)に1%の硝酸カリウム(KNO3)の添加が必要であった。嫌気性感受性試験用に、凍結したMICプレートを溶かし、嫌気性チャンバー中に一晩保管して、試験株の接種の前に全ての酸素を確実に除去した。嫌気性感受性試験用の全ての抗生物質の希釈範囲は0.125乃至128mg/Lであった。嫌気条件下での培養は48時間まで延長を要し、54%の単離株が必要であった。
好気性且つ低酸素の時間−殺菌試験を行って32乃至1,024mg/Lの範囲の濃度におけるレボフロキサシンの殺菌力を測定した。レボフロキサシンの濃度は、同系の緑膿菌株であるPAM1020(MIC=0.125mg/L),PAM1032(MIC=1mg/L),PAM1481(MIC=4mg/L)及びPAM1573(MIC=8mg/L)に対して、MICの16倍乃至2,048倍の範囲であった。好気性且つ低酸素Mueller−Hinton培養液(MHB)を初回接種の1×107乃至1×108CFU/mlに希釈した。低酸素条件は、試験管中のMHB容量を最大限にすること、及び37℃での培養を行う間に振とうしないことにより、シミュレーションした。これらの条件、又はOxyrase酵素システム(Oxyrase,Inc.,Mansfield,OH)で処理したMHBを用いた増殖率は同様であった。最終的な培養液量は10mlであった。0分,10分,20分,40分,80分,160分で各培養液から0.5mlのサンプルを取り除き、ただちにMHBで2回洗浄し、レボフロキサシンのキャリーオーバーの作用を最小限に抑えて、次いで生理食塩水で希釈してMueller−Hinton寒天培地(MHA)に平板培養した。寒天培地は37℃で48時間培養し、殺菌活性を測定した。検出限界は2 log10CFU/mlであった。いずれかの条件下で培養した細菌数は対応t検定で比較した。
好気性と嫌気性のMIC試験の結果が図1の表に要約されている。嫌気性条件下ではレボフロキサシンの有効性はほとんど変わらなかった。MIC50はわずか2倍に増加しただけであり、MIC90は増加しなかった。これに対して、嫌気的培養では、トブラマイシン、アミカシン、アズトレナムのMICの幾何平均値は、それぞれ約7倍、約4倍、及び約6倍に増え、嫌気条件下でのアズトレナム、トブラマイシンのMIC50値は、それぞれ4倍、16倍に増加した。単離株の40%以上がトブラマイシン、アミカシン、アズトレナムの4倍以上のMICの増加を示したのに対し、レボフロキサシンではわずか4%であった。
Claims (10)
- 嚢胞性線維症を有する対象中の嫌気性条件下で増殖する肺の緑膿菌感染症を治療するための医薬の製造におけるレボフロキサシンの使用であって、少なくとも50mgのレボフロキサシンのエアロゾルの治療有効量を投与して嫌気性条件下の緑膿菌の増殖を阻害するステップを具えることを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用であって、前記緑膿菌が嫌気性条件下で増殖すると同定されることを特徴とする使用。
- 請求項1又は2に記載の使用であって、フルオロキノロン系抗生物質を投与する前に、前記緑膿菌細菌性感染症の試料をアッセイして前記緑膿菌が嫌気性条件下で増殖するか決定するステップをさらに具えることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の使用であって、前記緑膿菌の試料が少なくとも250μMの硝酸塩レベルにより特徴付けられる使用。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の使用であって、嫌気性条件下で増殖する緑膿菌の存在について前記肺の細菌性感染症のアッセイが行われることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の使用であって、前記緑膿菌が硝酸塩又は亜硝酸塩を用いて嫌気性条件下で増殖可能であることを特徴とする使用。
- 請求項6に記載の使用であって、嫌気性条件下で増殖可能な細菌の存在について前記肺の細菌性感染症のアッセイが行われることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載の使用であって、前記肺の細菌性感染症が、嫌気性条件下で増殖する緑膿菌の少なくとも一部を有することで同定されることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至8の何れか1項に記載の使用であって、前記肺の感染症が少なくとも250μMの硝酸塩レベルを含む痰により特徴付けられる使用。
- 請求項1乃至9の何れか1項に記載の使用であって、前記肺の細菌性感染症が少なくとも250μMの硝酸塩レベルを含む痰を有すると同定されることを特徴とする使用。
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