ES2755754T3 - Métodos para tratar una infección pulmonar bacteriana mediante el uso de fluoroquinolonas - Google Patents

Métodos para tratar una infección pulmonar bacteriana mediante el uso de fluoroquinolonas Download PDF

Info

Publication number
ES2755754T3
ES2755754T3 ES10767800T ES10767800T ES2755754T3 ES 2755754 T3 ES2755754 T3 ES 2755754T3 ES 10767800 T ES10767800 T ES 10767800T ES 10767800 T ES10767800 T ES 10767800T ES 2755754 T3 ES2755754 T3 ES 2755754T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fluoroquinolone antibiotic
bacteria
fluoroquinolone
antibiotic
lung infection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10767800T
Other languages
English (en)
Inventor
Mike Dudley
David Griffith
Olga Rodny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Horizon Orphan LLC
Original Assignee
Horizon Orphan LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43011488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2755754(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Horizon Orphan LLC filed Critical Horizon Orphan LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2755754T3 publication Critical patent/ES2755754T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para el tratamiento de una infección pulmonar bacteriana, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un aerosol del antibiótico de fluoroquinolona; en donde el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino, en donde la infección pulmonar bacteriana comprende bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas, y en donde las bacterias están expuestas a al menos 0,75 mg/l del antibiótico de fluoroquinolona.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar una infección pulmonar bacteriana mediante el uso de fluoroquinolonas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad para la Solicitud Provisional Estadounidense N.° 61/172.625, presentada el 24 de abril de 2009.
Antecedentes
Campo
La presente solicitud se refiere a los campos de la química farmacéutica y de la medicina. En particular, se refiere a levofloxacino para su uso en los métodos para el tratamiento de las infecciones pulmonares bacterianas.
Descripción de la técnica relacionada
El patógeno vinculado con las infecciones más crónicas que afectan los pacientes con fibrosis quística (FQ) es la Pseudomonas aeruginosa. De acuerdo con la Fundación de Fibrosis Quística (FQ), aproximadamente el 55 % de los pacientes con FQ están colonizados con la P. aeruginosa. Las exacerbaciones pulmonares graves son una manifestación común de las infecciones crónicas por P. aeruginosa.
La P. aeruginosa puede desarrollarse en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrato o nitrito para la respiración anaeróbica, o mediante la fermentación de arginina. El esputo de los pacientes con FQ contiene niveles promedio de nitrato de 250-350 pM y puede contener niveles tan elevados como 1000 pM. Por lo tanto, el esputo de la FQ puede proporcionar células de P. aeruginosa con un ambiente en el cual se promueve y sostiene la colonización en condiciones anaeróbicas.
Se ha demostrado que existen áreas de tensión de oxígeno baja dentro de las secreciones pulmonares densas en los pulmones de pacientes con FQ. Si bien típicamente la P. aeruginosa aeróbica puede colonizar y proliferar dentro de estos ambientes microaerofílicos en el esputo de FQ.
El documento WO 2006/125132 A2 se refiere a formulaciones de fluoroquinolonas adecuadas para la aerosolización y el uso de estas formulaciones para la administración en aerosol de antimicrobianos de fluoroquinolona para el tratamiento de infecciones pulmonares bacterianas. En particular, se describe el levofloxacino para inhalación formulada y administrada específicamente para infecciones bacterianas de los pulmones.
El documento US 2004/009126 A1 se refiere al tratamiento de infecciones pulmonares mediante la administración de agentes antibacterianos o agentes antivirales por inhalación.
Jensen, T. et al, “The efficacy and safety of ciprofloxacin and ofloxacin in chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 20, N.° 4, 1987, páginas 585-594, sugiere el uso de ciprofloxacino y ofloxacino como agentes para el tratamiento intermitente de la infección pulmonar por P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística.
Lee, C.K.K. et al, “Levofloxacin pharmacokinetics in adult cystic fibrosis, Chest., vol. 131, N.° 3, 2007, páginas 796-802 discute la farmacocinética de levofloxacino en pacientes adultos con fibrosis quística.
El documento WO 2009/140587 A1 se refiere a una composición para la administración pulmonar que comprende una fluoroquinolona betaína, como por ejemplo, la ciprofloxacino betaína. Se reafirma que la composición es útil en el tratamiento de una infección endobronquial, como por ejemplo, por la Pseudomonas aeruginosa, y se reafirma que es particularmente útil en el tratamiento de fibrosis quística.
El documento WO 2010/042553 se refiere al uso de fluoroquinolonas en aerosol formuladas con cationes divalentes o trivalentes para el tratamiento y el manejo de las infecciones bacterianas del pulmón y de las vías respiratorias superiores.
King, P. et al, “Effect of oxygen limitation on the in vitro activity of levofloxacin and other antibiotics administered by the aerosol route against Pseudomonas aeruginosa from cystic fibrosis patients”, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, vol. 66, N.°2, 2010, páginas 181-186, discute la actividad de levofloxacino contra la P. aeruginosa en condiciones anaeróbicas o hipóxicas.
Compendio
En un primer aspecto, la invención se refiere a un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para el tratamiento de una infección pulmonar bacteriana que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un aerosol del antibiótico de fluoroquinolona, en el cual el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino, en el cual la infección pulmonar bacteriana incluye las bacterias Pseudomonas aeruginosa capaces de desarrollarse en condiciones anaeróbicas, y en el cual las bacterias están expuestas, al menos, a 0,75 mg/l del antibiótico de fluoroquinolona.
En algunas realizaciones, el método incluye el ensayo de la infección pulmonar bacteriana para detectar la presencia de bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas. Las bacterias, en algunas realizaciones, se desarrollan en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrato o nitrito.
Algunas realizaciones incluyen, además, el ensayo de la infección pulmonar bacteriana para detectar la presencia de bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrato o nitrito. En algunas realizaciones, el método incluye el ensayo de la infección pulmonar bacteriana para detectar la presencia de las Pseudomonas aeruginosa.
En algunas realizaciones, al menos una parte de la infección pulmonar bacteriana se desarrolla en condiciones anaeróbicas. En algunas realizaciones, la infección pulmonar bacteriana se identifica como que tiene, al menos, una parte de dicha bacteria que se desarrolla en condiciones anaeróbicas.
Algunas realizaciones tienen la infección pulmonar bacteriana en un sujeto con fibrosis quística. Algunas realizaciones tienen la infección pulmonar caracterizada por esputo que incluye niveles de nitrato de, al menos, 250 pM. En algunas realizaciones, la infección pulmonar bacteriana es identificada como que tiene esputo que comprende niveles de nitrato de, al menos, 250 pm.
En algunas realizaciones, el método para el tratamiento de la infección pulmonar bacteriana no incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico que se selecciona del grupo que consiste en tobramicina, amikacina y aztreonam.
En algunas realizaciones, ningún otro antibiótico se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la infección pulmonar bacteriana. En algunas realizaciones, el antibiótico de fluoroquinolona es administrado por administración intrapulmonar. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de fluoroquinolona es más que aproximadamente 5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz es no más que aproximadamente 150 mg.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para la inhibición de las bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas, que comprende la exposición de dichas bacterias a una cantidad eficaz de un antibiótico de fluoroquinolona para inhibir el desarrollo de dichas bacterias, en donde las bacterias están expuestas a una mezcla que comprende, al menos, 0,75 mg/l del antibiótico de fluoroquinolona, en el cual el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino.
Algunas realizaciones del método incluyen el ensayo de una muestra de dichas bacterias para determinar si las bacterias se están desarrollando en condiciones anaeróbicas. En algunas realizaciones, una muestra de las bacterias está caracterizada por los niveles de nitrato de, al menos, 250 pm.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para la inhibición de las bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas, que comprende la exposición de dichas bacterias a una cantidad eficaz de un antibiótico de fluoroquinolona para inhibir el desarrollo de dichas bacterias, en el cual el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino a una concentración que oscila desde 0,125 mg/l hasta 128 mg/l.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una tabla que muestra la prueba de CMI (concentración mínima inhibidora) aeróbica y anaeróbica de varios antimicrobianos.
La figura 2A es un gráfico de las distribuciones de CMI aeróbicas y anaeróbicas contra la P. aeruginosa de levofloxacino (LVX).
La figura 2B es un gráfico de las distribuciones de CMI aeróbicas y anaeróbicas contra la P. aeruginosa de tobramicina (TOB).
La figura 2C es un gráfico de las distribuciones de CMI aeróbicas y anaeróbicas contra la P. aeruginosa de amikacina (AMK).
La figura 2D es un gráfico de las distribuciones de CMI aeróbicas y anaeróbicas contra la P. aeruginosa de aztreonam (ATM).
La figura 3A es un gráfico de la media logarítmica de UFC/ml de la P. aeruginosa en el transcurso del tiempo para la cepa PAM1020, natural.
La figura 3B es un gráfico la media logarítmica de UFC/ml de la P. aeruginosa en el transcurso del tiempo para la cepa PAM1032, na1B.
La figura 3C es un gráfico de la media logarítmica de UFC/ml de la P. aeruginosa en el transcurso del tiempo para la cepa PAM1481, na1B gyrA.
La figura 3D es un gráfico de la media logarítmica de UFC/ml de la P. aeruginosa en el transcurso del tiempo para la cepa PAM1573, na1B gyrA (Thr83Ile).
Descripción detallada de la realización preferida
La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que da lugar a infecciones pulmonares bacterianas frecuentes que requieren el tratamiento con antibióticos. La Publicación Estadounidense N.° 2006/0276483 enseña las fluoroquinolonas aerosolizadas y sus usos para el tratamiento de las infecciones pulmonares bacterianas.
Algunos tipos de bacterias que pueden estar presentes en una infección pulmonar bacteriana pueden desarrollarse en condiciones anaeróbicas. Se ha demostrado que existen áreas de tensión de oxígeno baja dentro de las secreciones pulmonares densas en los pulmones de pacientes con FQ. De este modo, una infección pulmonar bacteriana puede tener bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas. Los ambientes hipóxicos, los cuales se pueden hallar en pacientes con FQ, pueden impedir la potencia de algunas clases de antibióticos y, por lo tanto, son necesarios métodos mejorados de tratamiento.
Sorprendentemente, se ha hallado que las fluoroquinolonas exhiben una actividad similar contra las bacterias que se desarrollan en ambas condiciones, aeróbicas y anaeróbicas.
Definiciones
El término “microbio” se refiere a organismos microscópicos, como bacterias u hongos. De este modo, cualquier divulgación de este término contempla, además, las características que se refieren a la clase más estrecha de “bacterias” Por ejemplo, las descripciones que se refieren a los compuestos antimicrobianos contemplan, además, el uso de antibióticos.
El término “administración” o “que se administra” se refieren a un método para la administración de una dosificación de una composición farmacéutica antimicrobiana a un vertebrado. El método de administración preferido puede variar según diversos factores, por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica, el lugar de la posible o real infección bacteriana, el microbio involucrado y la gravedad de una infección microbiana real.
El término “mamífero” se utiliza en su sentido biológico. De este modo, incluye específicamente, seres humanos, ganado, caballos, perros y gatos, pero además, incluye muchas otras especies.
El término “ infección microbiana” se refiere a la proliferación no deseada o a la presencia de la invasión de microbios patogénicos en un organismo hospedante. Esto incluye el desarrollo excesivo de microbios que normalmente están presentes en o sobre el cuerpo de un mamífero u otro organismo. En general, una infección microbiana puede ser cualquier situación en la cual la presencia de una población o poblaciones microbianas están dañando a un mamífero hospedante. De este modo, existe una infección microbiana cuando el número excesivo de una población microbiana está presente en o sobre el cuerpo de un mamífero, o cuando los efectos de la presencia de una población o poblaciones microbiana(s) están dañando las células u otro tejido de un mamífero.
En el contexto de la respuesta de un microbio, como por ejemplo, una bacteria, a un agente antimicrobiano, el término “susceptibilidad” se refiere a la sensibilidad del microbio ante la presencia del agente antimicrobiano. Por lo tanto, “ incrementar la susceptibilidad” significa que el microbio será inhibido por una concentración inferior del agente antimicrobiano en el medio que rodea a las células microbianas. Esto es equivalente a decir que el microbio es más sensible al agente antimicrobiano. En la mayoría de los casos, la concentración mínima inhibidora (CMI) de ese agente antimicrobiano habrá sido reducida.
Por “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad farmacéuticamente eficaz” significa una cantidad de agente antimicrobiano de fluoroquinolona, el cual tiene un efecto terapéutico. Las dosis del agente antimicrobiano de fluoroquinolona, el cual es útil en el tratamiento, son cantidades terapéuticamente eficaces. De este modo, como se utiliza en la presente memoria, una cantidad terapéuticamente eficaz significa esas cantidades de agente antimicrobiano de fluoroquinolona que producen el efecto terapéutico deseado, a juzgar por los resultados del ensayo clínico y/o los estudios modelos de infección animal. En realizaciones particulares, el agente antimicrobiano de fluoroquinolona se administra en una dosis predeterminada, y de este modo, una cantidad terapéuticamente eficaz sería una cantidad de la dosis administrada. Esta cantidad y la cantidad de agente antimicrobiano de fluoroquinolona la puede determinar, de manera rutinaria, un experto en la técnica, y variará, según varios factores, como por ejemplo, la cepa microbiana particular involucrada. Esta cantidad puede depender, además, de la altura del paciente, el peso, el sexo, la edad y los antecedentes médicos. Para tratamientos profilácticos, una cantidad terapéuticamente eficaz es esa cantidad que sería eficaz para prevenir una infección microbiana.
Un “efecto terapéutico” alivia, en cierta medida, uno o más de los síntomas de la infección, e incluye la cura de una infección. Por “cura” se entiende que los síntomas de la infección activa son eliminados, incluso la eliminación total o sustancial del exceso de miembros de microbios viables de los que están involucrados en la infección hasta un punto del umbral o por debajo del umbral de detección mediante las mediciones tradicionales. No obstante, ciertos efectos a largo plazo o permanentes de la infección pueden existir, incluso después de que se obtiene la cura (como por ejemplo, el daño al tejido extenso). Como se utiliza en la presente memoria, un “efecto terapéutico” se define como una reducción estadísticamente significativa en la carga bacteriana en un hospedante, la aparición de resistencia o la mejora en los síntomas de la infección, según se mide por los resultados clínicos humanos o estudios de animales.
“Tratar”, “tratamiento” o “que trata”, como se utiliza en la presente memoria, se refiere a la administración de una composición farmacéutica a los fines profilácticos y/o terapéuticos. El término “tratamiento profiláctico” se refiere a tratar un paciente quien aún no está infectado, pero quien es susceptible, o de otro modo, está en riesgo de una infección particular. El término “tratamiento terapéutico” se refiere a la administración del tratamiento a un paciente que ya está sufriendo de una infección. De este modo, en realizaciones preferidas, que trata es la administración a un mamífero (ya sea a los fines terapéuticos o profilácticos) de las cantidades terapéuticamente eficaces de un agente antimicrobiano de fluoroquinolona.
Levofloxacino para su uso en un método de tratamiento
En un primer aspecto, la invención se refiere a un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para el tratamiento de una infección pulmonar bacteriana que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un aerosol del antibiótico de fluoroquinolona, en el cual el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino, en donde la infección pulmonar bacteriana comprende las bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas, y en donde las bacterias están expuestas, al menos, a 0,75 mg/l del antibiótico de fluoroquinolona.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede incluir, por ejemplo, al menos, aproximadamente 5 mg; al menos aproximadamente 10 mg, al menos aproximadamente 20 mg; o al menos aproximadamente 50 mg. De manera similar, la cantidad terapéuticamente eficaz, puede incluir, por ejemplo, no más de aproximadamente 150 mg, no más de aproximadamente 140 mg, no más de aproximadamente 125 mg o no más de aproximadamente 100 mg.
Dado que las fluoroquinolonas exhiben actividad contra las bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas, el método puede incluir el ensayo de la infección pulmonar por bacterias para detectar la presencia de bacterias que se desarrollan, o que son capaces de desarrollarse en condiciones anaeróbicas. Por ejemplo, se puede tomar un cultivo de la infección y se puede determinar el tipo de bacteria. Si hay bacterias capaces de desarrollarse en condiciones anaeróbicas, se puede utilizar un tratamiento que incluye la administración de una fluoroquinolona. Además, mediante el uso de un ensayo, se pueden utilizar otros criterios si un tratamiento que incluye la administración de una fluoroquinolona es apropiado. Una fluoroquinolona puede ser apropiada cuando hay bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrito o nitrato, o de forma alternativa, cuando las bacterias son Pseudomonas aeruginosa.
La fluoroquinolona es levofloxacino. El levofloxacino está en forma de aerosol para permitir la administración intrapulmonar.
En algunas realizaciones, el método no incluye el tratamiento de la infección pulmonar bacteriana con una cantidad terapéuticamente eficaz de tobramicina, amikacina o aztreonam. En otra realización, ningún otro antimicrobiano se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la infección pulmonar bacteriana.
El tipo de infección pulmonar a ser tratada no está limitado, en particular. La infección pulmonar puede incluir una infección que se encuentra en un paciente con fibrosis quística. Además, el método se puede utilizar para tratar una infección pulmonar bacteriana que se caracteriza por esputo que comprende los niveles de nitrato promedio de al menos aproximadamente 250 pM o al menos aproximadamente 500 pM. Finalmente, el método se puede utilizar para una infección pulmonar bacteriana que tiene al menos una parte de las bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas.
En una realización, el tratamiento incluye las bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan, o tienen la capacidad de desarrollarse, en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrato o nitrito.
Ejemplos
Las realizaciones de la presente solicitud se divulgan en mayor detalle en los siguientes ejemplos, los cuales no están destinados, de ninguna manera, a limitar el alcance de la invención. Solo los ejemplos que se relacionan con la exposición de las Pseudomonas aeruginosa a levofloxacino son realizaciones de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
Cepas bacterianas y antibióticos
Ciento catorce aislados de P. aeruginosa con FQ se obtuvieron para la prueba de susceptibilidad del Centro de Referencia de FQ para los estudios de susceptibilidad y sinergia en la Universidad de Columbia (New York, NY), y además, de dos laboratorios de la Red de Desarrollo Terapéutico (TDN) contra la FQ (Hospital de Niños Seattle, Seattle, WA y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC). Aproximadamente el sesenta por ciento fueron aislados recientes (2004-2007) siendo el cuarenta por ciento restante entre 1980 y 2004.
Las cepas P. aeruginosa PAM1020 (natural), PAM1032 (na1B), PAM1481 (na1B gyrA (Asp87Tyr)) y PAM1573 (na1B gyrA (Thr83Ile)) representan mecanismos relevantes mediados por el eflujo y de resistencia a la mutación específica, y se utilizaron en los ensayos de Time Kill (tiempo muerto) de levofloxacino.
Los antibióticos utilizados en estos estudios incluyeron tobramicina, levofloxacino, amikacina y aztreonam, los cuales están en uso o en desarrollo como tratamientos aerosolizados para la FQ. Para las pruebas de susceptibilidad aeróbicas, se adquirieron clorhidrato de levofloxacino, sulfato de tobramicina y disulfato de amikacina de LKT Laboratories (St. Paul, MN) y la base de aztreonam se adquirió de MP Biomedicals (Solon, OH). Todos los antibióticos utilizados para las pruebas de susceptibilidad anaeróbica se adquirieron de la Farmacopea Estadounidense (Rockville, MD).
Prueba de susceptibilidad
Los criterios de valoración de CMI del antibiótico se obtuvieron mediante el uso del método de microdilución del caldo, de acuerdo con el método de referencia CLSI. Véase Clinical and Laboratory Standards Institute (Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio). “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically” - séptima edición: Norma aprobada M7-A7. CLSI, Wayne, PA, EE. UU, 2006. Los antibióticos se diluyeron en serie a las siguientes concentraciones para prueba aeróbica: levofloxacino y tobramicina de 0,03 - 32 mg/l y amikacina y aztreonam de 0,125 -128 mg/l. La prueba de susceptibilidad anaeróbica requería la adición de 1 % de nitrato de potasio (KNO3) al caldo Mueller-Hinton ajustado por catión (CAMHB) para permitir el registro anaeróbico de la P. aeruginosa. Para la prueba anaeróbica, las placas de c M i congeladas se descongelaron y se almacenaron en la cámara anaeróbica durante toda la noche para asegurar la eliminación de todo el oxígeno antes de la inoculación con las cepas de la prueba. El intervalo de dilución para todos los antibióticos fue 0,125 - 128 mg/l para las pruebas de susceptibilidad anaeróbicas. La incubación extendida de hasta 48 horas en condiciones anaeróbicas puede ser necesaria, y se necesitó para el 54 % de los aislados.
Actividad bactericida
Los ensayos de time-kill aeróbicos e hipóxicos se llevaron a cabo para determinar la actividad bactericida de levofloxacino a concentraciones que oscilan desde 32 - 1.024 mg/l. Las concentraciones de levofloxacino oscilaron desde 16 veces hasta 2.048 veces las CMI contra las cepas de P. aeruginosa isogénicas PAM1020 (CMI = 0,125 mg/l), PAM1032 (CMI = 1 mg/l), PAM1481 (CMI = 4 mg/l) y PAM1573 (CMI = 8 mg/l). Los cultivos de caldo Mueller-Hinton (MHB) aeróbicos e hipóxicos se diluyeron a una inoculación inicial de 1 x 107 - 1 X 108 UFC/ml. Las condiciones hipóxicas se simularon maximizando el volumen de MHB en el recipiente de desarrollo y omitiendo la agitación durante la incubación a 37 °C. Los índices de crecimiento usando estas condiciones o MHB tratados con el sistema enzimático Oxyrase (Oxyrase, Inc., Mansfield, OH) fueron similares. El volumen de cultivo final fue de 10 ml. A 0, 10, 20, 40, 80 y 160 minutos, se retiraron muestras de 0,5 ml de cada cultivo, se lavaron inmediatamente dos veces con MHB para minimizar los efectos de arrastre del levofloxacino, se diluyeron en serie con solución salina fisiológica y se plaquearon sobre agar Mueller-Hinton (MHA). Las placas de agar se incubaron hasta 48 horas a 37 °C y se evaluó la actividad bactericida. El límite de detección fue la media logarítmica de 2 UFC /ml. Los conteos bacterianos que se obtuvieron después de la incubación en cualquiera de las condiciones se compararon mediante el uso de una prueba t emparejada.
Resultados
Los resultados para la prueba de CMI aeróbica y anaeróbica se resumen en la tabla que se muestra en la figura 1. Hubo poco cambio en la potencia de levofloxacino en condiciones anaeróbicas; la CMI50 solo aumentó 2 veces, sin incremento en la CMI90. Por el contrario, la incubación anaeróbica aumentó la media geométrica de la CMI para tobramicina, amikacina y aztreonam en aproximadamente 7 veces, 4 veces y 6 veces, respectivamente, con valores de la CMI50 para la tobramicina y aztreonam que aumentaron 4 y 16 veces, respectivamente en condiciones anaeróbicas. Más del 40 % de los aislados tuvieron incrementos de la CMI de >4 veces para tobramicina, amikacina y aztreonam en comparación con solo el 4 % para levofloxacino.
Las figuras 2A-D muestran la distribución de los resultados de las CMI aeróbica y anaeróbica para cada antibiótico con los 114 aislados de P. aeruginosa. En condiciones anaeróbicas, tobramicina, amikacina y aztreonam mostraron potencia reducida, lo que se indica por el desplazamiento en la distribución de CMI. Por el contrario, las distribuciones de CMI aeróbicas y anaeróbicas para levofloxacino fueron similares.
Se desarrollaron curvas de time-kill para determinar la actividad bactericida de altas concentraciones de levofloxacino que se obtuvieron después de la administración en aerosol contra las cepas de P. aeruginosa isogénicas en condiciones aeróbicas e hipóxicas para simular el gradiente de oxígeno parcial en los pulmones de pacientes con FQ. Se observó actividad bactericida in vitro rápida y sostenida dentro de los 10 minutos para cada cepa en cada concentración de levofloxacino en las condiciones del caldo (p > 0,05), como se muestra en la figura 3.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para el tratamiento de una infección pulmonar bacteriana, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un aerosol del antibiótico de fluoroquinolona; en donde el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino, en donde la infección pulmonar bacteriana comprende bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas, y en donde las bacterias están expuestas a al menos 0,75 mg/l del antibiótico de fluoroquinolona.
2. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según la reivindicación 1, dicho método comprende además, antes de administrar el antibiótico de fluoroquinolona, llevar a cabo el ensayo de la infección pulmonar bacteriana para detectar la presencia de bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas.
3. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde las bacterias son capaces de desarrollarse en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrato o nitrito.
4. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según la reivindicación 3, en donde dicho método comprende además, antes de administrar el antibiótico de fluoroquinolona, llevar a cabo el ensayo de la infección pulmonar bacteriana para detectar la presencia de bacterias capaces de desarrollarse en condiciones anaeróbicas mediante el uso de nitrato o nitrito.
5. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además llevar a cabo el ensayo de la infección pulmonar bacteriana para detectar la presencia de Pseudomonas aeruginosa.
6. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha infección pulmonar bacteriana es identificada como que tiene al menos una parte de dichas bacterias que se desarrollan en condiciones anaeróbicas.
7. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la infección pulmonar bacteriana es en un sujeto con fibrosis quística.
8. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la infección pulmonar está caracterizada por esputo que comprende niveles de nitrato de al menos 250 pM.
9. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha infección pulmonar bacteriana está caracterizada por esputo que comprende niveles de nitrato de al menos 500 pM.
10. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el método para el tratamiento de la infección pulmonar bacteriana no incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antibiótico seleccionado del grupo que consiste en tobramicina, amikacina y aztreonam.
11. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde ningún otro antibiótico se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la infección pulmonar bacteriana.
12. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el antibiótico de fluoroquinolona se administra mediante administración por vía intrapulmonar.
13. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de fluoroquinolona es de más de 5 mg.
14. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de fluoroquinolona es de no más de 150 mg.
15. Un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para la inhibición de bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas que comprende exponer dichas bacterias a una cantidad eficaz de un antibiótico de fluoroquinolona para inhibir el desarrollo de dichas bacterias, en donde las bacterias están expuestas a una mezcla que comprende al menos 0,75 mg/l del antibiótico de fluoroquinolona; en donde el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino.
16. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según la reivindicación 15, comprendiendo dicho además llevar a cabo el ensayo de una muestra de dichas bacterias para determinar que dichas bacterias se están desarrollando en condiciones anaeróbicas, antes de administrar el antibiótico de fluoroquinolona.
17. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según cualquiera de la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en donde una muestra de las bacterias está caracterizada por niveles de nitrato de al menos 250 pM.
18. Un antibiótico de fluoroquinolona para su uso en un método para la inhibición de bacterias Pseudomonas aeruginosa que se desarrollan en condiciones anaeróbicas que comprende exponer dichas bacterias a una cantidad eficaz de un antibiótico de fluoroquinolona para inhibir el desarrollo de dichas bacterias, en donde el antibiótico de fluoroquinolona es levofloxacino en una concentración que oscila desde 0,125 mg/l hasta 128 mg/l.
19. El antibiótico de fluoroquinolona para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el antibiótico de fluoroquinolona es administrado a un paciente con una infección pulmonar bacteriana originada por bacterias Pseudomonas aeruginosa, por ejemplo en donde el antibiótico de fluoroquinolona es administrado a un paciente con fibrosis quística con una infección pulmonar bacteriana originada por bacterias Pseudomonas aeruginosa.
ES10767800T 2009-04-24 2010-04-22 Métodos para tratar una infección pulmonar bacteriana mediante el uso de fluoroquinolonas Active ES2755754T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17262509P 2009-04-24 2009-04-24
PCT/US2010/032128 WO2010124141A1 (en) 2009-04-24 2010-04-22 Methods of treating a pulmonary bacterial infection using fluoro-quinolones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2755754T3 true ES2755754T3 (es) 2020-04-23

Family

ID=43011488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10767800T Active ES2755754T3 (es) 2009-04-24 2010-04-22 Métodos para tratar una infección pulmonar bacteriana mediante el uso de fluoroquinolonas

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20120035166A1 (es)
EP (1) EP2421539B1 (es)
JP (2) JP6179844B2 (es)
KR (1) KR20120034626A (es)
CN (2) CN107050032A (es)
AU (1) AU2010238765B2 (es)
BR (1) BRPI1006626B8 (es)
CA (1) CA2759874C (es)
CL (1) CL2011002649A1 (es)
CO (1) CO6450642A2 (es)
CY (1) CY1122525T1 (es)
DK (1) DK2421539T3 (es)
ES (1) ES2755754T3 (es)
HR (1) HRP20191951T1 (es)
HU (1) HUE046595T2 (es)
IL (1) IL215777A (es)
LT (1) LT2421539T (es)
MX (1) MX339077B (es)
MY (1) MY178871A (es)
NZ (1) NZ596245A (es)
PL (1) PL2421539T3 (es)
PT (1) PT2421539T (es)
RU (1) RU2535056C2 (es)
SG (3) SG175288A1 (es)
SI (1) SI2421539T1 (es)
SM (1) SMT201900645T1 (es)
WO (1) WO2010124141A1 (es)
ZA (1) ZA201107903B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524735B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
CA2739897C (en) 2008-10-07 2017-10-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics
CA2739893C (en) 2008-10-07 2016-10-04 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation
SI2473170T1 (sl) 2009-09-04 2019-10-30 Horizon Orphan Llc Uporaba aerosoliziranega levofloksacina za zdravljenje cistične fibroze
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
WO2014152326A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6966835B2 (ja) * 2016-02-05 2021-11-17 ホライズン オーファン リミテッド ライアビリティ カンパニー 嚢胞性線維症のためのフルオロキノロン製剤
CN108849939B (zh) * 2018-07-31 2021-02-19 广东省农业科学院植物保护研究所 盐酸左氧氟沙星在制备用于防治烟草青枯病的农药制剂中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005530704A (ja) * 2002-03-05 2005-10-13 トランセイブ， インク． 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム
RU2255757C1 (ru) * 2004-06-22 2005-07-10 Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" Пептидное соединение, восстанавливающее функцию органов дыхания
MX359219B (es) * 2005-05-18 2018-09-19 Raptor Pharmaceuticals Inc Fluoroquinolonas aerosolizadas y sus usos.
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
JP5727927B2 (ja) * 2008-05-15 2015-06-03 ノバルティス アーゲー フルオロキノロンの肺送達
CA2739897C (en) * 2008-10-07 2017-10-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016053041A (ja) 2016-04-14
HUE046595T2 (hu) 2020-03-30
KR20120034626A (ko) 2012-04-12
US20210015811A1 (en) 2021-01-21
SI2421539T1 (sl) 2019-12-31
RU2011145430A (ru) 2013-05-27
EP2421539A4 (en) 2014-01-29
DK2421539T3 (da) 2019-11-18
NZ596245A (en) 2013-11-29
SMT201900645T1 (it) 2020-01-14
MY178871A (en) 2020-10-21
CA2759874C (en) 2016-11-08
CN107050032A (zh) 2017-08-18
MX339077B (es) 2016-05-10
LT2421539T (lt) 2019-12-10
JP6179844B2 (ja) 2017-08-16
ZA201107903B (en) 2013-01-30
CL2011002649A1 (es) 2012-06-22
BRPI1006626B8 (pt) 2021-05-25
PT2421539T (pt) 2019-11-22
SG10201811494SA (en) 2019-01-30
SG175288A1 (en) 2011-11-28
JP6228580B2 (ja) 2017-11-08
HRP20191951T1 (hr) 2021-05-14
EP2421539B1 (en) 2019-10-23
BRPI1006626A2 (pt) 2020-07-28
CA2759874A1 (en) 2010-10-28
CN102427815A (zh) 2012-04-25
WO2010124141A1 (en) 2010-10-28
JP2012524811A (ja) 2012-10-18
CO6450642A2 (es) 2012-05-31
AU2010238765A1 (en) 2011-11-10
BRPI1006626B1 (pt) 2021-05-11
US20120035166A1 (en) 2012-02-09
CY1122525T1 (el) 2021-01-27
EP2421539A1 (en) 2012-02-29
MX2011011190A (es) 2012-02-13
PL2421539T3 (pl) 2020-02-28
SG10201403512TA (en) 2014-08-28
IL215777A (en) 2017-09-28
IL215777A0 (en) 2012-01-31
AU2010238765B2 (en) 2014-12-18
RU2535056C2 (ru) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2755754T3 (es) Métodos para tratar una infección pulmonar bacteriana mediante el uso de fluoroquinolonas
Mulcahy et al. Pseudomonas aeruginosa biofilms in disease
Martin et al. Heat and moisture exchangers and vaporizing humidifiers in the intensive care unit
Rashad et al. Honey as topical prophylaxis against radiochemotherapy-induced mucositis in head and neck cancer
Yu et al. Harnessing iron-oxide nanoparticles towards the improved bactericidal activity of macrophage against Staphylococcus aureus
Hannan et al. Nanoparticles as Potent Allies in Combating Antibiotic Resistance: A Promising Frontier in Antimicrobial Therapy.
Wang et al. Beyond surface modification strategies to control infections associated with implanted biomaterials and devices-addressing the opportunities offered by nanotechnology
Brook et al. Quinolone therapy in the prevention of mortality after irradiation
CN110711192A (zh) 色氨酸增强对革兰氏阴性菌杀菌作用的应用
JP2020508318A (ja) 細菌感染症で使用するためのｎ−アセチルシステインとコリスチンの組合せ
US20200061103A1 (en) Inhibition of neurological disease
Brook et al. Treatment of wound sepsis in irradiated mice
NEGUŢ et al. Bacteriophages–novel biotechnology tools available in clinical practice in Romania
Brook et al. The treatment of irradiated mice with polymicrobial infection caused by Bacteroides fragilis and Escherichia coli
US20240000739A1 (en) Composition for use in treatment of a biofilm in a subject
Schranz et al. 717. Lefamulin (LEF) vs. Moxifloxacin (MOX) in Patients With Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP) at Risk for Poor Efficacy or Safety Outcomes: Pooled Subgroup Analyses From the Lefamulin Evaluation Against Pneumonia (LEAP) 1 and LEAP 2 Phase 3 Noninferiority Clinical Trials
Sasvary et al. Randomized prospective study of the comparative efficacy of spectinomycin and gentamicin in urinary tract infections
JP2020502096A (ja) 抗バクテリア剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）として使用するためのｎ−アセチルシステイン
Cohn How I treat severe bacterial pneumonia.
MANSOUR et al. Helicobacter pylori ran away furazolidone-based quadruple therapy!
Leclerc et al. Relationship between intrarenal distribution and efficacy of fleroxacin in the treatment of Escherichia coli pyelonephritis in rats
van Saene et al. A Possible Explanation for the Success of SDD
BR112018071433A2 (pt) composições antibacterianas
Jones et al. Ceftazidime plus tobramycin, twice vs thrice daily in the treatment of respiratory exacerbations in adult cystic fibrosis patients
Glonti et al. An ex vivo sputum model to evaluate antibacterial treatments in CF patients chronically colonized with Pseudomonas aeruginosa