RU2535056C2 - Способы лечения бактериальной инфекции легких с использованием фторхинолонов - Google Patents

Способы лечения бактериальной инфекции легких с использованием фторхинолонов Download PDF

Info

Publication number
RU2535056C2
RU2535056C2 RU2011145430/15A RU2011145430A RU2535056C2 RU 2535056 C2 RU2535056 C2 RU 2535056C2 RU 2011145430/15 A RU2011145430/15 A RU 2011145430/15A RU 2011145430 A RU2011145430 A RU 2011145430A RU 2535056 C2 RU2535056 C2 RU 2535056C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bacteria
lungs
bacterial infection
anaerobic conditions
fluoroquinolone
Prior art date
Application number
RU2011145430/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011145430A (ru
Inventor
Майк ДАДЛИ
Дэвид ГРИФФИТ
Ольга РОДНИ
Original Assignee
Мпекс Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43011488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2535056(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мпекс Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Мпекс Фармасьютикалс, Инк.
Publication of RU2011145430A publication Critical patent/RU2011145430A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2535056C2 publication Critical patent/RU2535056C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

Группа изобретений относится к терапии, а именно к пульмонологии, и может быть использована для подавления бактерий Pseudomоnas aeruginosa, растущих в анаэробных условиях, а также для лечения вызванной ими бактериальной инфекции легких. Для этого вводят эффективное количество аэрозоля фторхинолонового антибиотика, выбранного из группы, состоящей из левофлоксацина и офлоксацина, в концентрации 0,125-0,128 мг/л. Использование данных изобретений позволяет воздействовать на указанные бактерии количеством фторхинолонового антибиотика, эффективным для подавления их роста. 2н. и 20 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Область изобретения
Эта заявка относится к областям фармацевтической химии и медицины. В частности, она относится к способам лечения бактериальных инфекций легких.
Описание уровня техники
Патогеном, ассоциированным с большинством хронических инфекций, поражающих больных муковисцидозом (CF), является Pseudomonas aeruginosa. Согласно данным фонда муковисцидоза (CFF), приблизительно 55% больных муковисцидозом колонизированы Р.aeruginosa. Тяжелые легочные обострения являются обычным проявлением хронических инфекций, вызываемых Р.aeruginosa.
Р.aeruginosa может расти в анаэробных условиях, используя нитрат или нитрит для анаэробного дыхания, или путем сбраживания аргинина. Мокрота больных CF содержит средние уровни нитратов 250-350 мкМ, а может содержать уровни вплоть до 1000 мкМ. Поэтому мокрота при CF может обеспечивать клеткам Р.aeruginosa среду, которая способствует колонизации в анаэробных условиях и поддерживает ее.
Было показано, что в густом легочном секрете в легких больных CF существуют участки с низким давлением кислорода. Хотя Р.aeruginosa является типичным аэробом, она может колонизировать и пролиферировать в этих микроаэрофильных средах в мокроте при CF.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые воплощения, раскрытые здесь, относятся к способам лечения бактериальной инфекции легких, включающим введение терапевтически эффективного количества аэрозоля фторхинолонового антибиотика, где бактериальная инфекция легких включает бактерии, способные расти в анаэробных условиях.
Некоторые воплощения включают способ лечения бактериальной инфекции легких, включающий введение терапевтически эффективного количества аэрозоля фторхинолонового антибиотика, выбранного из группы, состоящей из левофлоксацина и офлоксацина, где бактериальная инфекция легких включает бактерии, растущие в анаэробных условиях.
В некоторых воплощениях способ включает анализ бактериальной инфекции легких на присутствие бактерий, растущих в анаэробных условиях. В некоторых воплощениях бактерии растут в анаэробных условиях, используя нитрат или нитрит.
Некоторые воплощения дополнительно включают анализ бактериальной инфекции легких на присутствие бактерий, растущих в анаэробных условиях, используя нитрат или нитрит. В некоторых воплощениях бактерии включают Pseudomonas aeruginosa. В некоторых воплощениях способ включает анализ бактериальной инфекции легких на присутствие Pseudomonas aeruginosa.
В некоторых воплощениях фторхинолоновый антибиотик представляет собой левофлоксацин. В некоторых воплощениях фторхинолоновый антибиотик представляет собой офлоксацин.
В некоторых воплощениях по меньшей мере часть бактерий, вызывающих бактериальную инфекцию легких, растет в анаэробных условиях. В некоторых воплощениях бактериальную инфекцию легких определяют как имеющую по меньшей мере часть указанных бактерий, растущих в анаэробных условиях.
В некоторых воплощениях бактериальная инфекция легких имеется у субъекта с муковисцидозом. В некоторых воплощениях инфекция легких характеризуется наличием мокроты, содержащей уровни нитратов по меньшей мере 250 мкМ. В некоторых воплощениях бактериальную инфекцию легких определяют как имеющую уровни нитратов, содержащихся в мокроте, по меньшей мере 250 мкМ.
В некоторых воплощениях способ лечения бактериальной инфекции легких не включает введение терапевтически эффективного количества антибиотика, выбранного из группы, состоящей из тобрамицина, амикацина и азтреонама.
В некоторых воплощениях никакие другие антибиотики не вводят в терапевтически эффективном количестве для лечения бактериальной инфекции легких. В некоторых воплощениях фторхинолоновый антибиотик вводят посредством внутрилегочной доставки. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество фторхинолона составляет более чем примерно 5 мг. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество фторхинолона составляет не более чем примерно 150 мг.
В некоторых воплощениях предложен способ подавления бактерий, растущих в анаэробных условиях, включающий воздействие на указанные бактерии количеством фторхинолонового антибиотика, эффективным для подавления роста указанных бактерий.
Бактерии в некоторых воплощениях подвергают воздействию смеси, содержащей по меньшей мере примерно 0,75 мг/л фторхинолонового антибиотика. В некоторых воплощениях бактерии включают Pseudomonas aeruginosa. В некоторых воплощениях бактерии определяют как растущие в анаэробных условиях.
Некоторые воплощения способа включают анализ образца указанных бактерий для определения того, растут ли бактерии в анаэробных условиях. В некоторых воплощениях образец бактерий характеризуется уровнями нитратов по меньшей мере 250 мкМ.
В некоторых воплощениях фторхинолоновый антибиотик представляет собой левофлоксацин. В некоторых воплощениях фторхинолоновый антибиотик представляет собой офлоксацин.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг.1 представлена таблица, демонстрирующая определение МПК (минимальной подавляющей концентрации) различных антимикробных препаратов в аэробных и анаэробных условиях.
На Фиг.2А представлена диаграмма распределения значений МПК левофлоксацина (LVX) для Р.aeruginosa в аэробных и анаэробных условиях.
На Фиг.2В представлена диаграмма распределения значений МПК тобрамицина (ТОВ) для Р.aeruginosa в аэробных и анаэробных условиях.
На Фиг.2С представлена диаграмма распределения значений МПК амикацина (АМК) для Р.aeruginosa в аэробных и анаэробных условиях.
На Фиг.2D представлена диаграмма распределения значений МПК азтреонама (ATM) для Р.aeruginosa в аэробных и анаэробных условиях.
На Фиг.3А представлена диаграмма среднего значения log КОЕ/мл Р.aeruginosa за период времени для штамма РАМ1020 дикого типа.
На Фиг.3В представлена диаграмма среднего значения log КОЕ/мл Р.aeruginosa за период времени для штамма РАМ1032 nalB.
На Фиг.3С представлена диаграмма среднего значения log КОЕ/мл Р.aeruginosa за период времени для штамма РАМ1481 nalB gyrA.
На Фиг.3D представлена диаграмма среднего значения log КОЕ/мл Р.aeruginosa за период времени для штамма РАМ1573 nalB gyrA (Thr83lle).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВОПЛОЩЕНИЯ
Муковисцидоз является наследственным заболеванием, которое приводит к частым бактериальным инфекциям легких, требующим лечения антибиотиками. В публикации заявки на патент США №2006/0276483, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей ее полноте, предложены аэрозольные фторхинолоны и их применение для лечения бактериальных инфекций легких.
Некоторые типы бактерий, которые могут присутствовать при бактериальной инфекции легких, могут расти в анаэробных условиях. Было показано, что в густом легочном секрете в легких больных CF существуют участки с низким давлением кислорода. Таким образом, при бактериальной инфекции легких могут присутствовать бактерии, растущие в анаэробных условиях. Гипоксические условия, которые можно обнаружить у больных CF, могут препятствовать эффективности некоторых классов антибиотиков, и поэтому необходимы усовершенствованные способы лечения.
Неожиданно было обнаружено, что фторхинолоны проявляют сходную активность в отношении бактерий, растущих как в аэробных, так и в анаэробных условиях.
Определения
Термин "микроорганизм" относится к микроскопическим организмам, таким как бактерии или грибы. Таким образом, любое раскрытие этого термина также подразумевает признаки, относящиеся к более узкому классу "бактерий". Например, описания, относящиеся к антимикробным соединениям, также подразумевает применение антибиотиков.
Термин "введение" или "вводить" относится к способу применения дозы антимикробной фармацевтической композиции у позвоночного животного. Предпочтительный способ введения может меняться в зависимости от различных факторов, например компонентов фармацевтической композиции, локализации возможной или текущей бактериальной инфекции, вовлеченного микроорганизма и тяжести текущей микробной инфекции.
Термин "млекопитающее" используют в своем обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но также включает многие другие виды.
Термин "микробная инфекция" относится к нежелательной пролиферации или наличию инвазии патогенных микроорганизмов в организм-хозяин. Он включает чрезмерный рост микроорганизмов, которые обычно присутствуют в организме или на теле млекопитающего или другого организма. В более общем смысле микробной инфекцией может быть любой случай, когда присутствие микробной(ых) популяции(й) наносит вред млекопитающему-хозяину. Таким образом, микробная инфекция возникает тогда, когда имеется избыточная численность микробной популяции в организме или на теле млекопитающего или когда присутствие микробной(ых) популяции(й) наносит вред клеткам или другой ткани млекопитающего.
Применительно к реакции микроорганизма, такого как бактерия, на антимикробный агент, термин "чувствительность" относится к восприимчивости микроорганизма к присутствию антимикробного агента. Поэтому, повышение чувствительности означает, что микроорганизм будет подавляться более низкой концентрацией антимикробного агента в среде, окружающей микробные клетки. Это эквивалентно выражению, что микроорганизм более чувствителен к антимикробному агенту. В большинстве случаев минимальная подавляющая концентрация (МПК) этого антимикробного агента будет снижена.
Под термином "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" подразумевают количество фторхинолонового антимикробного агента, которое обладает терапевтическим эффектом. Дозы фторхинолонового антимикробного агента, которые полезны при лечении, представляют собой терапевтически эффективные количества. Таким образом, использованный здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает такие количества фторхинолонового антимикробного агента, которые оказывают желаемый терапевтический эффект, как определено из результатов клинических испытаний и/или исследований на животных моделях инфекции. В конкретных воплощениях фторхинолоновый антимикробный агент вводят в заранее определенной дозе, и, следовательно, терапевтически эффективное количество будет являться количеством вводимой дозы. Это количество и количество фторхинолонового антимикробного агента может быть определено обычным путем специалистом в данной области техники и будет изменяться в зависимости от некоторых факторов, таких как конкретный вовлеченный штамм микроорганизма. Это количество, кроме того, может зависеть от роста больного, массы тела, пола, возраста и истории болезни. Для профилактического лечения терапевтически эффективным количеством является такое количество, которое будет эффективным для предупреждения микробной инфекции.
"Терапевтический эффект" облегчает, до некоторой степени, один или более чем один симптом инфекции и включает излечение инфекции. "Излечение" означает, что симптомы активной инфекции устранены, включая полное или значительное устранение избыточного количества жизнеспособных клеток микроорганизма, вовлеченных в инфекцию, до или ниже предела обнаружения с помощью традиционных измерений. Однако, некоторые длительные или перманентные последствия инфекции могут иметь место даже после наступления излечения (такие как обширное повреждение тканей). Использованный здесь термин "терапевтический эффект" определяют как статистически значимое уменьшение бактериальной нагрузки на организм хозяина, проявление устойчивости или облегчение симптомов инфекции, как определено по результатам клинических испытаний на человеке или исследований на животных.
Термины "лечить", "лечение" или "излечение", использованные в данном описании, относятся к введению фармацевтической композиции с профилактическими и/или терапевтическими целями. Термин "профилактическое лечение" относится к лечению больного, который еще не инфицирован, но который восприимчив к конкретной инфекции или, иными словами, имеет риск возникновения такой инфекции. Термин "терапевтическое лечение" относится к проведению лечения больного, уже страдающего инфекцией. Таким образом, в предпочтительных воплощениях лечение представляет собой введение млекопитающему (либо с терапевтическими, либо с профилактическими целями) терапевтически эффективных количеств фторхинолонового антимикробного агента.
Способ лечения
Некоторые воплощения, раскрытые здесь, представляют способы лечения бактериальной инфекции легких, которые включают введение терапевтически эффективного количества аэрозоля фторхинолонового антимикробного средства, где бактериальная инфекция легких включает бактерии, растущие в анаэробных условиях.
Терапевтически эффективное количество может включать, например, по меньшей мере примерно 5 мг; по меньшей мере примерно 10 мг; по меньшей мере примерно 20 мг или по меньшей мере примерно 50 мг. Аналогично, терапевтически эффективное количество может включать, например, не более чем примерно 150 мг; не более чем примерно 140 мг; не более чем примерно 125 мг или не более чем примерно 100 мг.
Поскольку фторхинолоны проявляют активность в отношении бактерий, растущих в анаэробных условиях, способ может включать анализ бактериальной инфекции легких на присутствие бактерий, растущих или способных расти в анаэробных условиях. Например, при инфекции может быть выделена культура и определен тип присутствующих бактерий. Если присутствуют бактерии, способные расти в анаэробных условиях, может быть использовано лечение, включающее введение фторхинолона. Более того, при применении такого анализа могут быть использованы другие критерии для определения того, целесообразно ли лечение, включающее введение фторхинолона. Фторхинолон может быть целесообразен, когда присутствуют бактерии, растущие в анаэробных условиях, используя нитрит или нитрат, или альтернативно, когда бактерии представляют собой Pseudomonas aeruginosa.
Различные фторхинолоны могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций легких. В одном воплощении фторхинолон выбран из группы, состоящей из левофлоксацина и офлоксацина. В другом воплощении фторхинолон может представлять собой левофлоксацин. В еще одном воплощении фторхинолон может представлять собой офлоксацин. Фторхинолоны могут находиться в аэрозольной форме для обеспечения внутрилегочной доставки.
В некоторых воплощениях способ не включает лечение бактериальной инфекции легких терапевтически эффективным количеством тобрамицина, амикацина или азтреонама. В другом воплощении никакие другие антимикробные средства не вводят в терапевтически эффективном количестве для лечения бактериальной инфекции легких.
Тип инфекций легких, которые подвергают лечению, конкретно не ограничен. Инфекция легких может включать инфекцию, обнаруживаемую у больного муковисцидозом. Также способ может быть использован для лечения бактериальной инфекции легких, которая характеризуется наличием мокроты, содержащей средние уровни нитратов по меньшей мере примерно 250 мкМ или по меньшей мере примерно 500 мкМ. Наконец, способ может быть использован для лечения бактериальной инфекции легких, при которой имеется по меньшей мере часть бактерий, растущих в анаэробных условиях.
Более того, при лечении рассматриваются различные типы бактерий, при условии, что бактерии растут или способны расти в анаэробных условиях. Например, бактерии могут представлять собой Pseudomonas aeruginosa. В одном воплощении лечение включает бактерии, растущие или способные расти в анаэробных условиях, используя нитрат или нитрит.
ПРИМЕРЫ
Воплощения настоящей заявки раскрыты более подробно в следующих примерах, которые не предназначены ограничивать объем изобретения.
Бактериальные штаммы и антибиотики
Сто четырнадцать изолятов Р.aeruginosa от больных CF получали для тестирования чувствительности из CF Referral Center for Susceptibility & Synergy Studies при Колумбийском университете (New York, NY), а также из двух лабораторий CF Therapeutics Development Network (TDN) (Seattle Children's Hospital, Seattle, WA and University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC). Примерно шестьдесят процентов составляли свежие изоляты (2004-2007), а оставшиеся сорок процентов выделены между 1980 и 2004 годами.
Штаммы Р.aeruginosa PAM1020 (дикий тип), РАМ1032 (nalB), РАМ1481 (nalB gyrA (Asp87Tyr)) и РАМ1573 (nalB gyrA (Thr83lle)) представляют специфические механизмы резистентности, связанные с эффлюксом и мутацией гена-мишени, и были использованы в анализах активности левофлоксацина по времени гибели.
Антибиотики, использованные в этих исследованиях, включали тобрамицин, левофлоксацин, амикацин и азтреонам, которые применяются или находятся в разработке в качестве аэрозольной терапии для лечения CF. Для определения антимикробной чувствительности в аэробных условиях левофлоксацина гидрохлорид, тобрамицина сульфат и амикацина дисульфат приобретали в LKT Laboratories (St. Paul, MN), а азтреонам в виде основания приобретали в МР Biomedicals (Solon, ОН). Все антибиотики, использованные для определения антимикробной чувствительности в анаэробных условиях, приобретали в лаборатории фармакопеи США (Rockville, MD).
Тестирование чувствительности
Пограничные значения МПК антибиотиков получали при использовании метода микроразведений в жидкой питательной среде согласно эталонному методу CLSI (Института клинических и лабораторных стандартов). См. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution AntiMnKrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically - Seventh Edition: Approved Standard M7-A7. CLSI, Wayne, PA, USA, 2006. Антибиотики серийно разводили до следующих концентраций для тестирования в аэробных условиях: левофлоксацин и тобрамицин 0,03-32 мг/л, а амикацин и азтреонам 0,125-128 мг/л. Тестирование чувствительности в анаэробных условиях требовало добавления 1% нитрата калия (KNO3) в катион-сбалансированный бульон Мюллера-Хинтона (САМНВ) для обеспечения анаэробного дыхания для Р.aeruginosa. Для тестирования чувствительности в анаэробных условиях замороженные чашки для определения МПК размораживали и помещали в анаэробную камеру на ночь, чтобы обеспечить удаление всего кислорода перед инокуляцией исследуемыми штаммами. Диапазон разбавления для всех антибиотиков составлял 0,125-128 мг/л для определения антимикробной чувствительности в анаэробных условиях. Могло потребоваться продленное инкубирование до 48 часов в анаэробных условиях, и оно было необходимым для 54% изолятов.
Бактерицидная активность
Анализы активности по времени гибели в аэробных и гипоксических условиях проводили для определения бактерицидной активности левофлоксацина в концентрациях в диапазоне 32-1,024 мг/л. Концентрации левофлоксацина изменялись в диапазоне от 16-кратных до 2,048-кратных значений МПК в отношении изогенных штаммов Р.aeruginosa PAM1020 (МПК равно 0,125 мг/л), РАМ1032 (МПК равно1 мг/л), РАМ1481 (МПК равно 4 мг/л) и РАМ1573 (МПК равно 8 мг/л). Культуры, выращенные на бульоне Мюллера-Хинтона (МНВ) в аэробных и гипоксических условиях, разводили до первичного инокулюма 1×107-1×108 КОЕ/мл. Гипоксические условия моделировали посредством доведения объема МНВ до максимума в сосуде для выращивания и исключения перемешивания во время инкубирования при 37°С. Скорости роста при использовании этих условий или МНВ, обработанного ферментной системой Oxyrase (Oxyrase, Inc., Mansfield, ОН), были сходными. Конечный объем культуральной жидкости составлял 10 мл. В моменты времени 0, 10, 20, 40, 80 и 160 минут по 0,5 мл образцов отбирали из каждой культуральной жидкости, немедленно дважды промывали МНВ, чтобы минимизировать остаточные эффекты левофлоксацина, серийно разводили физиологическим раствором и высевали на чашки с агаром Мюллера-Хинтона (МНА). Чашки с агаром инкубировали вплоть до 48 часов при 37°С и оценивали бактерицидную активность. Предел обнаружения составлял 2 log10 КОЕ/мл. Количество бактерий, полученное после инкубирования и в тех и в других условиях, сравнивали с использованием парного t-критерия.
Результаты
Результаты определения МПК в аэробных и анаэробных условиях суммированы в таблице, показанной на Фиг.1. Наблюдалось незначительное изменение активности левофлоксацина в анаэробных условиях; МПК50 возросла только в 2 раза, без увеличения в МПК90. В отличие от этого, при анаэробном инкубировании возросли средние геометрические значения МПК для тобрамицина, амикацина и азтреонама приблизительно в 7, 4 и 6 раз, соответственно, при этом значения МПК50 для тобрамицина и азтреонама возросли в 4 и 16 раз, соответственно, в анаэробных условиях. В отношении более чем 40% изолятов имелось увеличение в значениях МПК больше чем в 4 раза у тобрамицина, амикацина и азтреонама по сравнению с лишь 4% для левофлоксацина.
Фиг.2A-D демонстрируют распределение значений МПК в аэробных и анаэробных условиях для каждого антибиотика в отношении всех 114 изолятов Р.aeruginosa. В анаэробных условиях тобрамицин, амикацин и азтреонам демонстрировали пониженную активность, определяемую по сдвигу в распределении значений МПК. В противоположность этому, распределения значений МПК в аэробных и анаэробных условиях для левофлоксацина были сходными.
Кривые зависимости гибели от времени строили для определения бактерицидной активности высоких концентраций левофлоксацина, достигаемых после аэрозольного введения, в отношении изогенных штаммов Р.aeruginosa в аэробных и гипоксических условиях для моделирования градиента парциального давления кислорода, находящегося в легких больных CF. Быструю и устойчивую бактерицидную активность in vitro в пределах 10 минут наблюдали для каждого штамма при каждой концентрации левофлоксацина при тех и других условиях (р>0,05), как показано на Фиг.3.

Claims (22)

1. Способ лечения бактериальной инфекции легких, включающий введение терапевтически эффективного количества аэрозоля фторхинолонового антибиотика, выбранного из группы, состоящей из левофлоксацина и офлоксацина, где бактериальная инфекция легких включает бактерии Pseudomonas aeruginosa, растущие в анаэробных условиях, причем указанные бактерии Pseudomonas aeruginosa подвергают воздействию указанного фторхинолонового антибиотика в концентрации 0,125-128 мг/л.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий перед введением фторхинолонового антибиотика анализ бактериальной инфекции легких на присутствие бактерий, растущих в анаэробных условиях.
3. Способ по п.1, где бактерии способны расти в анаэробных условиях, используя нитрат или нитрит.
4. Способ по п.3, дополнительно включающий перед введением фторхинолонового антибиотика анализ бактериальной инфекции легких на присутствие бактерий, способных расти в анаэробных условиях, используя нитрат или нитрит.
5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий перед введением фторхинолонового антибиотика анализ бактериальной инфекции легких на присутствие Pseudomonas aeruginosa.
6. Способ по п.1, где фторхинолоновый антибиотик представляет собой левофлоксацин.
7. Способ по п.1, где фторхинолоновый антибиотик представляет собой офлоксацин.
8. Способ по п.1, где указанную бактериальную инфекцию легких определяют как имеющую по меньшей мере часть указанных бактерий, растущих в анаэробных условиях.
9. Способ по п.1, где бактериальная инфекция легких имеется у субъекта с муковисцидозом.
10. Способ по п.1, где инфекция легких характеризуется наличием мокроты, содержащей уровни нитратов по меньшей мере 250 мкМ.
11. Способ по п.1, где указанную бактериальную инфекцию легких определяют как имеющую уровни нитратов, содержащихся в мокроте, по меньшей мере 500 мкМ.
12. Способ по п.1, где указанный способ лечения бактериальной инфекции легких не включает введение терапевтически эффективного количества антибиотика, выбранного из группы, состоящей из тобрамицина, амикацина и азтреонама.
13. Способ по п.1, где никакие другие антибиотики не вводят в терапевтически эффективном количестве для лечения бактериальной инфекции легких.
14. Способ по п.1, где фторхинолоновый антибиотик вводят посредством внутрилегочной доставки.
15. Способ по п.1, где указанное терапевтически эффективное количество фторхинолона составляет более чем примерно 5 мг.
16. Способ по п.1, где указанное терапевтически эффективное количество фторхинолона составляет не более чем примерно 150 мг.
17. Способ подавления бактерий Pseudomonas aeruginosa, растущих в анаэробных условиях, включающий воздействие на указанные бактерии количеством фторхинолонового антибиотика, эффективным для подавления роста указанных бактерий, причем указанные бактерии Pseudomonas aeruginosa подвергают воздействию указанного фторхинолонового антибиотика в концентрации 0,125-128 мг/л.
18. Способ по п.17, где бактерии подвергают воздействию смеси, содержащей по меньшей мере примерно 0,75 мг/л фторхинолонового антибиотика.
19. Способ по пп.17 или 18, дополнительно включающий перед воздействием фторхинолонового антибиотика на указанные бактерии анализ образца указанных бактерий для определения того, растут ли бактерии в анаэробных условиях.
20. Способ по пп.17 или 18, где образец бактерий характеризуется уровнями нитратов по меньшей мере 250 мкМ.
21. Способ по пп.17 или 18, где фторхинолоновый антибиотик представляет собой левофлоксацин.
22. Способ по пп.17 или 18, где фторхинолоновый антибиотик представляет собой офлоксацин.
RU2011145430/15A 2009-04-24 2010-04-22 Способы лечения бактериальной инфекции легких с использованием фторхинолонов RU2535056C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17262509P 2009-04-24 2009-04-24
US61/172,625 2009-04-24
PCT/US2010/032128 WO2010124141A1 (en) 2009-04-24 2010-04-22 Methods of treating a pulmonary bacterial infection using fluoro-quinolones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011145430A RU2011145430A (ru) 2013-05-27
RU2535056C2 true RU2535056C2 (ru) 2014-12-10

Family

ID=43011488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011145430/15A RU2535056C2 (ru) 2009-04-24 2010-04-22 Способы лечения бактериальной инфекции легких с использованием фторхинолонов

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20120035166A1 (ru)
EP (1) EP2421539B1 (ru)
JP (2) JP6179844B2 (ru)
KR (1) KR20120034626A (ru)
CN (2) CN102427815A (ru)
AU (1) AU2010238765B2 (ru)
BR (1) BRPI1006626B8 (ru)
CA (1) CA2759874C (ru)
CL (1) CL2011002649A1 (ru)
CO (1) CO6450642A2 (ru)
CY (1) CY1122525T1 (ru)
DK (1) DK2421539T3 (ru)
ES (1) ES2755754T3 (ru)
HR (1) HRP20191951T1 (ru)
HU (1) HUE046595T2 (ru)
IL (1) IL215777A (ru)
LT (1) LT2421539T (ru)
MX (1) MX339077B (ru)
MY (1) MY178871A (ru)
NZ (1) NZ596245A (ru)
PL (1) PL2421539T3 (ru)
PT (1) PT2421539T (ru)
RU (1) RU2535056C2 (ru)
SG (3) SG10201811494SA (ru)
SI (1) SI2421539T1 (ru)
WO (1) WO2010124141A1 (ru)
ZA (1) ZA201107903B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8524735B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US8815838B2 (en) 2008-10-07 2014-08-26 David C. Griffith Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics
PL2346509T3 (pl) 2008-10-07 2021-03-08 Horizon Orphan Llc Lewofloksacyna w postaci aerozolu dla zmniejszania stanu zapalnego płuc
MX353288B (es) 2009-09-04 2018-01-08 Raptor Pharmaceuticals Inc Uso de levofloxacina aerosolizada para el tratamiento de fibrosis quistica.
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
CN105163785A (zh) * 2013-03-14 2015-12-16 森普拉制药公司 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂
JP6966835B2 (ja) * 2016-02-05 2021-11-17 ホライズン オーファン リミテッド ライアビリティ カンパニー 嚢胞性線維症のためのフルオロキノロン製剤
CN108849939B (zh) * 2018-07-31 2021-02-19 广东省农业科学院植物保护研究所 盐酸左氧氟沙星在制备用于防治烟草青枯病的农药制剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2255757C1 (ru) * 2004-06-22 2005-07-10 Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" Пептидное соединение, восстанавливающее функцию органов дыхания
WO2006125132A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005530704A (ja) * 2002-03-05 2005-10-13 トランセイブ， インク． 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US8834930B2 (en) 2008-05-15 2014-09-16 Novartis Ag Pulmonary delivery of a fluoroquinolone
US8815838B2 (en) 2008-10-07 2014-08-26 David C. Griffith Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2255757C1 (ru) * 2004-06-22 2005-07-10 Санкт-Петербургская Общественная Организация "Санкт-Петербургский Институт Биорегуляции И Геронтологии Сзо Рамн" Пептидное соединение, восстанавливающее функцию органов дыхания
WO2006125132A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ШУВАЛОВА Е.П. под ред. Инфекционные болезни", с.481-508. JENSEN T. et al. "The Efficacy and Safety of Ciprofloxacin and Ofloxacin in Chronic Pseudomonas aeruginosa Infection in Cistic Fibrosis"// Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1987, vol. 20, No. 4, pp. 585-594. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010238765B2 (en) 2014-12-18
HRP20191951T1 (hr) 2021-05-14
EP2421539A4 (en) 2014-01-29
ES2755754T3 (es) 2020-04-23
PL2421539T3 (pl) 2020-02-28
US20120035166A1 (en) 2012-02-09
CN102427815A (zh) 2012-04-25
MX2011011190A (es) 2012-02-13
JP6228580B2 (ja) 2017-11-08
BRPI1006626B8 (pt) 2021-05-25
EP2421539A1 (en) 2012-02-29
IL215777A (en) 2017-09-28
SG175288A1 (en) 2011-11-28
RU2011145430A (ru) 2013-05-27
BRPI1006626B1 (pt) 2021-05-11
JP6179844B2 (ja) 2017-08-16
HUE046595T2 (hu) 2020-03-30
SG10201811494SA (en) 2019-01-30
BRPI1006626A2 (pt) 2020-07-28
KR20120034626A (ko) 2012-04-12
IL215777A0 (en) 2012-01-31
SI2421539T1 (sl) 2019-12-31
ZA201107903B (en) 2013-01-30
SG10201403512TA (en) 2014-08-28
US20210015811A1 (en) 2021-01-21
LT2421539T (lt) 2019-12-10
MX339077B (es) 2016-05-10
CL2011002649A1 (es) 2012-06-22
CY1122525T1 (el) 2021-01-27
DK2421539T3 (da) 2019-11-18
JP2016053041A (ja) 2016-04-14
CA2759874C (en) 2016-11-08
WO2010124141A1 (en) 2010-10-28
PT2421539T (pt) 2019-11-22
CO6450642A2 (es) 2012-05-31
JP2012524811A (ja) 2012-10-18
CA2759874A1 (en) 2010-10-28
EP2421539B1 (en) 2019-10-23
NZ596245A (en) 2013-11-29
CN107050032A (zh) 2017-08-18
MY178871A (en) 2020-10-21
AU2010238765A1 (en) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2535056C2 (ru) Способы лечения бактериальной инфекции легких с использованием фторхинолонов
Bayston et al. An antimicrobial modified silicone peritoneal catheter with activity against both Gram positive and Gram negative bacteria
WO2020143534A1 (zh) 利福霉素-喹嗪酮偶联分子及其药学上可接受的盐的应用
Roveta et al. Activity of moxifloxacin on biofilms produced in vitro by bacterial pathogens involved in acute exacerbations of chronic bronchitis
CN115869306A (zh) Iowh-032用于制备抗革兰氏阳性细菌感染药物中的应用
Pompilio et al. Subinhibitory concentrations of moxifloxacin decrease adhesion and biofilm formation of Stenotrophomonas maltophilia from cystic fibrosis
Kerrn et al. Effects of sulfamethizole and amdinocillin against Escherichia coli strains (with various susceptibilities) in an ascending urinary tract infection mouse model
Akbari-Ayezloy et al. Eradication of methicillin resistant S. aureus biofilm by the combined use of fosfomycin and β-chloro-L-alanine
Zhang et al. Combined with mefloquine, resurrect colistin active in colistin-resistant Pseudomonas aeruginosa in vitro and in vivo
Mimoz et al. Cefepime and amikacin synergy in vitro and in vivo against a ceftazidime-resistant strain of Enterobacter cloacae.
Malmvall et al. Successful interferon-γ therapy in a chronic granulomatous disease (CGD) patient suffering from Staphylococcus aureus hepatic abscess and invasive Candida albicans infection
WO2019178954A1 (zh) 琥珀酸在提高细菌对抗生素敏感性方面的应用
Bayer et al. Chemoprophylactic efficacy against experimental endocarditis caused by beta-lactamase-producing, aminoglycoside-resistant enterococci is associated with prolonged serum inhibitory activity
Brook et al. Quinolone and glycopeptide therapy for infection in mouse following exposure to mixed-field neutron-γ-photon radiation
Tran et al. Efficacy of telavancin alone and in combination with ampicillin in a rat model of Enterococcus faecalis endocarditis
CN110870874A (zh) 具有抗菌效果的药物及其应用
Faustova et al. The effect of local anesthetics against planktonic forms and film formation of S. aureus strains and its dependence on antiseptics activity
Khudhair et al. Determination the prevalence and antimicrobial susceptibility of bacteria isolated from burns and wounds
Mishra et al. Combinations of daptomycin plus ceftriaxone, but not ascending daptomycin dose-regimens, are effective in experimental endocarditis caused by Streptococcus mitis-oralis strains: Target tissue clearances and prevention of emergence of daptomycin-resistance
Langemeyer et al. Treatment of chronic bacterial prostatitis with ciprofloxacin
Soriano et al. 1612. Evaluation of the Use of Ceftolozane/Tazobactam for the Treatment of ESBL-producing Enterobacterales Infections Using International Data from SPECTRA (Study of Prescribing Patterns and Effectiveness of Ceftolozane/Tazobactam Real World Analysis)
MAR et al. HEMODIALYSIS CATHETER-RELATED BLOOD STREAM INFECTION: RATES, RISK FACTORS AND PATHOGENS.
JP2003513047A (ja) 生体適合物質による感染症の予防又は治療
Watanabe et al. Influence of human serum on bactericidal activity of ceftizoxime sodium
Lee et al. Regeneration of Nasal Skeletal Structures After Subperiosteal and Subperichondrial Resection: Experimental Study in Adult Dogs

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20161101