KR20120034626A - 플루오로-퀴놀론을 사용하여 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법 - Google Patents

플루오로-퀴놀론을 사용하여 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법 Download PDF

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마이크 두들리
데이빗 그리피쓰
올가 로드니
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엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 포함하는 폐의 세균성 감염을 플루오로퀴놀론 항생제를 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 플루오로퀴놀론 항생제는, 예를 들어 레보플록사신 또는 오플록사신일 수 있다. 또한, 본 발명은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 상기 세균의 성장을 억제하기에 효과적인 플루오로퀴놀론 항생제의 양에 세균을 노출시켜서 세균의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

플루오로-퀴놀론을 사용하여 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING A PULMONARY BACTERIAL INFECTION USING FLUORO-QUINOLONES}
본원은 2009년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 61/172,625에 대하여 우선권을 주장한다. 우선권의 기초가 된 문서는 전체가 참조로 본원에 포함된다.
본원은 약화학 분야 및 약학 분야와 관련이 있다. 특히, 본원은 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
낭포성 섬유증(CF) 환자에게 영향을 미치는 대부분의 만성 염증과 연관된 병원균은 녹농균이다. 낭포성 섬유증 재단(CFF)에 따르면, CF 환자의 대략 55%는 녹농균으로 군락화된다. 극심한 폐의 악화는 만성 녹농균 감염의 일반적인 징후이다.
녹농균은 혐기성 조건 하에서 혐기성 호흡을 위해 니트레이트 또는 니트라이트를 사용하여 자랄 수 있거나, 아르기닌의 발효에 의해 자랄 수 있다. CF 환자로부터의 가래는 250 내지 350 μM의 평균 니트레이트 수준을 함유하고, 최대 1000 μM의 수준까지 함유할 수 있다. 그러므로, CF 환자의 가래는 혐기성 조건 하에서 군락화를 촉진하고 지속시키는 환경을 녹농균 세포에게 제공할 수 있다.
낮은 산소 분압을 갖는 부분은 CF 환자의 폐 중의 밀한(dense) 폐 분비물 내에 존재한다고 보여졌다. 일반적으로 호기성임에도 불구하고, 녹농균은 CF 환자의 가래 중의 이러한 미호기성 환경 내에서 군락화되고 증식할 수 있다.
본 발명의 목적은 플루오로-퀴놀론을 사용하여 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본원에 개시된 일부 실시예는 플루오로퀴놀론 항생제로 이루어진 연무제를 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장할 수 있는 세균이다.
일부 실시예는 레보플록사신 및 오플록사신으로 구성된 군으로부터 선택되는 플루오로퀴놀론 항생제로 이루어진 연무제를 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장할 수 있는 세균이다.
일부 실시예에서, 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균이 존재하는 동안에 폐의 세균성 감염을 분석(assay)하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 세균은 혐기성 조건 하에서 니트레이트 또는 니트라이트를 이용하여 성장한다.
일부 실시예는 혐기성 조건 하에서 니트레이트 또는 니트라이트를 이용하여 성장하는 세균이 존재하는 동안에 폐의 세균성 감염을 분석하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 세균은 녹농균을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법은 녹농균이 존재하는 동안에 폐의 세균성 감염을 분석하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론 항생제는 레보플록사신이다. 일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론 항생제는 오플록사신이다.
일부 실시예에서, 폐의 세균성 감염의 적어도 일부는 혐기성 조건 하에서 성장한다. 일부 실시예에서, 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장하는 상기 세균의 적어도 일부를 갖는 것으로 식별된다.
일부 실시예는 낭포성 섬유증을 앓는 피험자에 폐의 세균성 감염을 갖는다. 일부 실시예는 적어도 250μM의 니트레이트 농도 포함하는 가래로 특정되는 폐의 감염을 갖는다. 일부 실시예에서, 폐의 세균성 감염은 적어도 250μM의 니트레이트 농도를 포함하는 가래를 갖는 것으로 식별된다.
일부 실시예에서, 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법은 토브라마이신, 아미카신 및 아즈트레오남으로 구성된 군으로부터 선택되는 항생제를 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하지 않는다.
일부 실시예에서, 다른 항생제는 폐의 세균성 감염을 치료하기 위하여 치료적 유효량으로 투여되지 않는다. 일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론 항생제는 폐 내 전달에 의해 투여된다. 일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론의 치료적 유효량은 약 5 mg을 초과한다. 일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론의 치료적 유효량은 약 150 mg을 넘지 않는다.
일부 실시예는 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 억제하는 방법을 갖는데, 상기 방법은 상기 세균의 성장을 억제하기에 효과적인 플루오로퀴놀론 항생제의 양에 상기 세균을 노출시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 세균은 적어도 약 0.75 mg/L의 플루오로퀴놀론 항생제를 포함하는 혼합물에 노출된다. 일부 실시예에서, 세균은 녹농균이다. 일부 실시예에서, 세균은 혐기성 조건 하에서 성장하는 것으로 식별된다.
세균 성장을 억제하는 방법의 일부 실시예는 상기 세균이 혐기성 조건 하에서 성장하는 지를 결정하기 위해 상기 세균의 표본을 분석하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 세균의 표본은 적어도 250μM의 니트레이트 농도로 특정된다.
일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론 항생제는 레보플록사신이다. 일부 실시예에서, 플루오로퀴놀론 항생제는 오플록사신이다.
도 1은 다양한 함균물질의 호기성 및 혐기성 MIC 시험을 보여주는 표이다.
도 2a는 레보플록사신(LVX)에 대한 녹농균의 호기성 및 혐기성 MIC 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2b는 토브라마이신(TOB)에 대한 녹농균의 호기성 및 혐기성 MIC 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2c는 아미카신(AMK)에 대한 녹농균의 호기성 및 혐기성 MIC 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2d는 아즈트레오남(ATM)에 대한 녹농균의 호기성 및 혐기성 MIC 분포를 나타내는 그래프이다.
도 3a는 균주 PAM1020(야생형)에 대한 시간에 따른 녹농균의 평균 log CFU/mL을 나타내는 그래프이다.
도 3b는 균주 PAM1032(nalB)에 대한 시간에 따른 녹농균의 평균 log CFU/mL을 나타내는 그래프이다.
도 3c는 균주 PAM1481(nalB gyrA)에 대한 시간에 따른 녹농균의 평균 log CFU/mL을 나타내는 그래프이다.
도 3d는 균주 PAM1573(nalB gyrA (Thr83Ile))에 대한 시간에 따른 녹농균의 평균 log CFU/mL을 나타내는 그래프이다.
낭포성 섬유증은 항생제 치료가 요구되는 폐의 세균성 감염을 빈번히 유발하는 유전병이다. 미국 공개문헌 번호 2006/0276483은 전체가 참조로 본원에 포함되며, 상기 공개문헌은 세균성 폐의 감염을 치료하기 위한 연무화된 플루오로퀴놀론 및 이의 사용을 교시한다.
폐의 세균성 감염에 존재할 수 있는 세균의 일부 유형은 혐기성 조건 하에서 성장할 수 있다. 낮은 산소 분압이 CF 환자의 폐 중의 밀한 폐 분비물 내에 존재한다고 보여져 왔다. 따라서, 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 가질 수 있다. CF 환자에게서 발견될 수 있는 저산소 환경은 항생제 중 일부 부류의 효능을 저하시킬 수 있어서 개선된 치료 방법이 필요하다.
놀랍게도, 플루오로퀴놀론은 호기성 및 혐기성 조건 모두에서 성장하는 세균에 대항하여 유사한 활성을 보이는 것으로 발견되었다.
정의
용어 "미생물"은 세균 또는 곰팡이와 같은 미생물을 지칭한다. 따라서, 상기 용어의 모든 내용에는 하위 부류인 "세균"과 연관되는 특징을 예기한다. 또한, 예를 들어, 항균제 화합물과 관련된 설명은 항생제 사용을 예기한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 항균성 약학 조성물의 투여량을 척추동물에게 제공하는 방법을 지칭한다. 투여의 바람직한 방법은 다양한 요인, 예를 들어 약학 조성물의 구성성분, 잠재적인 또는 실질적인 세균 감염의 부위, 수반되는 미생물, 및 실제 미생물 감염의 극심함에 따라 변화할 수 있다.
용어 "포유류"는 보통의 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 포유류는 인간, 소, 말, 개 및 고양이를 구체적으로 포함할 뿐만 아니라, 수많은 다른 종도 포함한다.
용어 "미생물 감염"은 숙주 생물에서 병원성 미생물의 원치않는 증식 또는 침투를 지칭한다. 미생물 감염은 포유류 또는 다른 생물의 신체에서 또는 신체 내에 일반적으로 존재하는 미생물의 과다 성장을 포함한다. 더 일반적으로, 미생물 감염은 존재하는 미생물 개체군이 숙주 포유류에 손상을 가하는 임의의 상황일 수 있다. 따라서, 엄청나게 많은 수의 미생물 개체군이 포유류의 신체에 또는 신체 내에 존재하거나, 미생물 개체군의 존재에 따른 영향이 포유류의 세포 도는 다른 조직을 손상시키는 경우에, 미생물 감염은 존재한다.
항균제에 대해 세균과 같은 미생물의 반응과 관련해서, 용어 "민감성"은 항균제의 존재에 대한 미생물의 민감도를 지칭한다. 그래서, 민감성을 증가시키기는 것은 미생물이 미생물 세포를 둘러싸는 배지에서 저농도의 항균제에 의해 억제되는 것을 의미한다. 이는 미생물이 항균제에 더 민감하다고 말하는 것과 동일하다. 대부분의 경우에, 항균제의 최소 억제 농도(MIC)는 감소될 것이다.
"치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 치료상의 효과를 갖는 플루오로퀴놀론 항균제의 양을 의미한다. 치료에 유용한 플루오로퀴놀론 항균제의 투여량은 치료적 유효량이다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 임상 시험 결과 및/또는 모델 동물 감염 연구에 의해 판단되는 소정의 치료상의 효과를 제공하는 플루오로퀴놀론 항균제의 양을 의미한다. 구체적인 실시예에서, 플루오로퀴놀론 항균제는 기결정된 투여량으로 투여되고, 따라서 치료적 유효량은 투여된 기결정된 투여량일 것이다. 상기 치료적 유효량 및 플루오로퀴놀론 항균제의 양은 당해 분야의 통상의 실시자에 의해 손쉽게 결정될 수 있고, 수반되는 특정 미생물 균주와 같은 몇몇의 요소에 따라 변화할 것이다. 이러한 유효량은 환자의 신장, 체중, 성별, 나이 및 병력에 더 의존할 것이다. 예방 치료를 위해, 치료적 유효량은 미생물 감염을 방지하는데에 효과적인 양이다.
"치료상의 효과"는 하나 이상의 감염 증상을 어느 정도 완화시키고 감염을 치유하는 것을 포함한다. "치유(curing)"는 활동성 감염의 증상이 없어지는 것을 의미하며, 상기 치유는 감염과 관련된 독자 생존 가능한 미생물의 과잉 수가 기존의 측정법에 의한 검출 한계치 이하의 지점이 되도록 모두 또는 상당수 제거하는 것을 포함한다. 반면에, 감염의 특정 장기간의 또는 영구적인 영향은 치유를 받은 이후에도 존재할 수 있다(예, 대대적인 조직 손상). 본원에서 사용되는 "치료상의 효과"는 숙주의 세균 부하의 통계학적으로 유의한 감소, 내성의 발생, 또는 인간 임상 결과 또는 동물 연구에 의해 측정된 바와 같은 감염 증상의 개선으로서 정의된다.
본원에서 사용되는 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 치료상의 목적을 위해 약학 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방 치료"는 아직 감염되지 않았지만, 특정 감염에 민감하거나 그렇지 않으면 특정 감염의 위험을 갖는 환자를 치료하는 것을 지칭한다. 용어 "치료상의 치료"는 감염을 이미 앓고 있는 환자에게 치료를 가하는 것을 지칭한다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 치료는 플루오로퀴놀론 항균제를 (치료 또는 예방의 목적 중 어느 하나의 목적으로)포유류에게 치료적 유효량 투여하는 것이다.
치료방법
본원에 개시된 일부 실시예는 플루오로퀴놀론 항균제로 이루어진 연무제를 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법이며, 상기 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 포함한다.
예를 들어, 치료적 유효량은 적어도 약 5 mg; 적어도 약 10 mg; 적어도 약 20 mg; 또는 적어도 약 50 mg을 포함할 수 있다. 유사하게, 치료적 유효량은 예를 들어, 약 150 mg을 넘지 않거나; 약 140 mg을 넘지 않거나; 약 125 mg을 넘지 않거나; 또는 약 100 mg을 넘지 않게 포함할 수 있다.
플루오로퀴놀론이 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균에 대하여 활성을 보이기 때문에, 치료방법은 혐기성 조건 하에서 세균이 성장하는 동안, 또는 성장 가능성을 보이는 동안 폐의 세균성 감염을 분석하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 배양균은 감염될 수 있고 존재하는 세균의 종류가 결정된다. 만일 혐기성 조건 하에서 성장 가능한 세균이 있다면, 플루오로퀴놀론을 투여하는 것을 포함하는 치료는 사용될 수 있다. 게다가, 상기 분석이 사용되지만, 플루오로퀴놀론을 투여하는 것을 포함하는 치료가 적절한지를 결정하는데 다른 조건이 사용될 수 있다. 혐기성 조건 하에서 니트라이트 또는 니트레이트를 이용하여 성장하는 세균이 있는 경우에, 또는 대안적으로 세균이 녹농균인 경우에, 플루오로퀴놀론은 적절할 수 있다.
다양한 플루오로퀴놀론은 폐의 세균성 감염을 치료하는데에 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 플루오로퀴놀론은 리보플록사신 및 오플록사신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 플루오로퀴놀론은 레보플록사신일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 플루오로퀴놀론은 오플록사신일 수 있다. 플루오로퀴놀론은 폐 내 전달이 가능하도록 연무제 형태일 수 있다.
일부 실시예에서, 치료방법은 폐의 세균성 감염을 토브라마이신, 아미카신 또는 아즈트레오남의 치료적 유효량으로 치료하는 단계를 포함하지 않는다. 또 다른 실시예에서, 다른 항균제는 폐의 세균성 감염을 치료하기 위해 치료적 유효량 투여되지 않는다.
치료되는 폐의 감염 유형은 특별히 제한되지 않는다. 폐의 감염은 낭포성 섬유증을 앓는 환자에게서 발견되는 감염을 포함할 수 있다. 또한, 치료방법은 적어도 약 250μM 또는 적어도 약 500μM의 평균 니트레이트 농도를 포함하는 가래로 특정되는 폐의 세균성 감염을 치료하는데에 사용될 수 있다. 마지막으로, 치료방법은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균 중 적어도 일부를 갖는 폐의 세균성 감염에 대해 사용될 수 있다.
게다가, 세균이 혐기성 조건 하에서 성장하거나 성장할 수 있기만 하면, 다양한 세균 유형이 치료를 위해 고려된다. 예를 들어, 세균은 녹농균일 수 있다. 일 실시예에서, 치료는 혐기성 조건 하에서 니트레이트 또는 니트라이트를 이용하여 성장하거나 성장할 수 있는 세균을 포함한다.
실시예
본원의 실시예는 이어지는 실시예에서 더 구체적으로 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위해 어떤 방식으로도 의도되지 않는다.
세균 균주 및 항생제
민감도 시험을 하기 위해 콜롬비아 대학교(뉴욕, NY)의 CF Referral Center for Susceptibility & Synergy Studies로부터 그리고 두 개의 CF Therapeutics Development Network (TDN) laboratories(Seattle Children's Hospital, Seattle, WA and University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC)로부터 104개의 CF 녹농균 단리체를 얻었다. 약 60%는 최근데 단리되었고(2004-2007) 나머지 40%는 1980년 내지 2004년 사이에 단리했다.
녹농균 균주 PAM1020(야생형), PAM1032(nalB), PAM1481(nalB gyrA (Asp87Tyr)), 및 PAM1573(nalB gyrA (Thr83Ile))은 관련 있는 유출-매개 및 표적 돌연변이 내성(resistance) 메커니증을 보이고, 상기 균주를 레보플록사신의 타임-킬(time-kill) 분석에 사용했다.
본 연구에서 사용된 항생제는 CF에 대하여 연무화된 치료제로 사용되거나 개발되는 토브라마이신, 레보플록사신, 아미카신 및 아즈트레오남을 포함했다. 호기성 민감도 시험에 있어서, 레보플록사신 히드로클로라이드, 토브라마이신 설페이트 및 아미카신 디설페이트를 LKT 실험실(St. Paul. MN)로부터 구입했고, 아즈트레오남 염기를 MP Biomedicals(Solon, OH)로부터 구입했다. 혐기성 민감도 시험에 사용된 모든 항생제를 미국 의약 약전(Rockwille, MD)로부터 구입했다.
민감도 시험
CLSI 기준 방법에 따라 미량 희석법(broth microdilution)을 사용하여 항생제 MIC 종말점을 얻었다. Clinical and Laboratory Standard Institute(CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically - Seventh Edition: Approved Standard M7-A7. CLSI, Wayne, PA, USA, 2006 참조. 호기성 시험을 위해 다음의 농도로, 즉 레보플록사신 및 토브라마이신은 0.03 내지 32 mg/L로, 아미카신 및 아즈트레오남은 0.125 내지 128 mg/L로 항생제를 연속하여 희석했다. 혐기성 민감도 시험은 녹농류가 혐기성 호흡을 하도록 양이온 조절된 뮐러-힌턴 브로쓰(cation-adjusted Mueller Hinton broth)(CAMHB)에 1% 질산 칼륨(KNO3)의 첨가가 필요로 했다. 혐기성 시험을 위해서, 시험 균주를 접종하기 이전에 모든 산소를 제거하기 위하여 냉동된 MIC 플레이트를 해동했고 밤새도록 혐기성 챔버에 저장했다. 혐기성 민감도 시험을 위해 모든 항생제의 희석 범위는 0.125 내지 128 mg/L였다. 혐기성 조건 하에서 최대 48시간까지의 배양이 54%의 단리체를 위해 요구될 수 있고 필요했다.
살균 활성
32 내지 1,024 mg/L의 농도에서 레보플록사신의 살균 활성을 결정하기 위하여 호기성 및 저산소 타임-킬 분석을 수행했다. 레보플록사신 농도는 등질 녹농균 균주 PAM1020(MIC = 0.125 mg/L), PAM1032(MIC = 1 mg/L), PAM1481(MIC = 4 mg/L) 및 PAM1573(MIC = 8 mg/L)에 대하여 16 배 내지 2,048 배의 MIC를 갖는다. 호기성 및 저산소 뮐러-힌튼 브로쓰(MHB) 배양균을 1 x 107 내지 1 x 108 CFU/ml의 최초 접종원의 농도로 희석했다. 성장 용기 중의 MHB 부피를 최대화하고 37 ℃에서 배양하는 동안 진탕을 하지 않음으로써 저산소 조건을 모의로 만들었다. 이런 조건 또는 옥시라아제(oxyrase) 효소 시스템(Oxyrase, Inc., Mansfield, OH)으로 처리된 MHB를 사용한 성장 속도는 유사했다. 최종 배양균 부피는 10 ml였다. 0, 10, 20, 40, 80 및 160분에, 0.5 ml 표본을 각각의 배양균에서 제거했고, 레보플록사신 캐리오버 효과(carryover effect)를 최소화하기 위해 바로 MHB로 2회 세척한 후에, 생리 식염슈로 연속하여 희석했고, 뮐러-힌튼 세균 배양액(MHA)에 담았다. 세균 배양액 플레이트를 37 ℃에서 최대 48시간까지 배양했고, 살균 활성을 평가했다. 검출 한계는 2 log10 CFU/ml였다. 어느 하나의 조건 하에서 배양한 후에 얻은 세균 수를 짝 비교 t-검정을 사용하여 비교했다.
결과
호기성 및 혐기성 MIC 시험의 결과는 도 1에서 도시되는 표에 요약된다. 혐기성 조건 하에서 레보플록사신의 효능에 약간의 변화가 있고; MIC50만이 2배 정도 증가했고 MIC90은 증가하지 않았다. 이와 대조적으로, 혐기성 배양은 토브라마이신, 아미카신 및 아즈트레오남에 대한 MIC의 기하 평균을 약 7배, 4배 및 6배 각각 증가시켰고, 혐기성 조건 하에서 토브라마이신 및 아즈트레오남에 대한 MIC50 값을 4배 및 16배 각각 증가시켰다. 단리체의 40% 이상은 레보플록사신에 대해서는 오직 4% 증가한데 비해 토브라마이신, 아미카신 및 아즈트레오남에 대해서는 4배를 초과하여 증가했다.
도 2a 내지 도 2d는 모든 114 녹농균 단리체를 갖는 각각의 항생제에 대한 호기성 및 혐기성 MIC의 분포를 도시한다. 혐기성 조건 하에서, 토브라마이신, 아미카신 및 아즈트레오남은 감소된 효능을 보여주었고, 이는 MIC 분포의 이동을 통해 알 수 있었다. 이와 대조적으로, 레보플록사신에 대한 호기성 및 혐기성 MIC 분포는 유사했다.
CF환자의 폐에서 부분 산소 기울기가 존재하는 모의 환경을 위하여, 호기성 및 저산소 조건 하에서 등질 녹농균 균주에 대하여 연무제를 투여한 후에 수득한 고 농도의 레보플록사신의 살균 활성을 결정하기 위해 세균 활성 타임-킬 곡선을 만들었다. 도 3에서 도시되는 바와 같이, 호기성 및 혐기성 두 가지 조건 모두 하에서(p>0.05), 각각의 레보플록사신 농도에서 각각의 균주에 대한 시험과 안에서 10분 이내의 빠르고 지속된 살균 활성을 관찰했다.

Claims (25)

  1. 레보플록사신 및 오플록사신으로 구성된 군으로부터 선택되는 플루오로퀴놀론 항생제로 이루어진 연무제를 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법에 있어서, 상기 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    혐기성 조건 하에서 성장하는 세균의 존재 하에서 폐의 세균성 감염을 분석(assay)하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 세균은 혐기성 조건 하에서 니트레이트 또는 니트라이트를 이용하여 성장할 수 있는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    혐기성 조건 하에서 니트레이트 또는 니트라이트를 이용하여 성장하는 세균의 존재 하에서 폐의 세균성 감염을 분석하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세균은 녹농균을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    녹농균이 존재하는 동안에 폐의 세균성 감염을 분석하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론 항생제는 오플록사신인 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론 항생제는 오플록사신인 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐의 세균성 감염은 혐기성 조건 하에서 성장하는 상기 세균의 적어도 일부를 갖는 것으로 식별되는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐의 세균성 감염은 낭포성 섬유증을 앓는 피험자에게 있는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐의 감염은 적어도 250μM의 니트레이트 농도를 포함하는 가래에 의해 특정되는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐의 세균성 감염은 적어도 250μM의 니트레이트 농도를 포함하는 가래를 갖는 것으로 식별되는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법은 토브라마이신, 아미카신 및 아즈트레오남으로 구성된 군으로부터 선택되는 항생제를 치료적 유효량 투여하는 단계를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐의 세균성 감염을 치료하기 위해 다른 항생제를 치료적 유효량 투여하지 않는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론 항생제는 폐 내 전달에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론의 치료적 유효량은 약 5 mg을 초과하는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론의 치료적 유효량은 약 150 mg을 넘지않는 것을 특징으로 하는 폐의 세균성 감염을 치료하는 방법.
  18. 혐기성 조건 하에서 성장하는 세균을 억제하는 방법에 있어서, 상기 세균의 성장을 억제하기에 효과적인 양의 플루오로퀴놀론 항생제에 상기 세균을 노출시키는 단계를 포함하는 세균 성장 억제 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 세균은 적어도 약 0.75 mg/L의 플루오로퀴놀론 항생제를 포함하는 혼합물에 노출되는 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    상기 세균은 녹농균을 포함하는 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세균은 혐기성 조건 하에서 성장하는 것으로 식별되는 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
  22. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세균이 혐기성 조건 하에서 성장하는지를 결정하기 위해 상기 세균의 표본을 분석하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
  23. 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세균의 표본은 적어도 250μM의 니트레이트 농도에 의해 특정되는 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
  24. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론 항생제는 레보플록사신인 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
  25. 제 18 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루오로퀴놀론 항생제는 오플록사신인 것을 특징으로 하는 세균 성장 억제 방법.
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