BRPI1006626B1 - Uso de um antibiotico fluoroquinolona para a produção de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana pulmonar - Google Patents
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Abstract
uso de antibiotico fluoroquinolona para a produção de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana pulmonar aqui são revelados métodos para tratar uma infecção bacteriana pulmonar compreendendo bactérias crescendo sob condições anaeróbicas usando um antibiótico fluoroquinolônico. o antibiótico fluoroquinolônico pode, por exemplo, ser levofloxacina ou ofloxacina. também são revelados métodos para inibir bactérias crescendo sob condições anaeróbicas expondo-se as bactérias a uma quantidade de antibiótico fluoroquinolônico eficiente para inibir o crescimento das ditas bactérias.
Description
Este pedido reivindica o benefício de anterioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos da América ("EUA") número 61/172.625, depositado em 24 de abril de 2009. Todo o documento de anterioridade é aqui incorporado por referência em sua íntegra.
Este pedido relaciona-se aos campos de química farmacêutica e medicina. Em particular, relaciona-se a métodos para tratar infecções bacterianas pulmonares.
O patógeno associado com a maioria das infecções crônicas que afetam pacientes com fibrose cística (FC) é a Pseudomonas aeruginosa. De acordo com a Fundação para Fibrose Cística (CFF), aproximadamente 55% dos pacientes com FC são 20 colonizados com P. aeruginosa.Exacerbações pulmonares graves são uma manifestação comum de infecções crônicas por P. aeruginosa. P. aeruginosapode crescer sob condições anaeróbicas usando nitrato ou nitrito para respiração 25 anaeróbica, ou por fermentação de arginina. Escarro de pacientes com FC contém níveis médios de nitrato de 250 a 350 μM e pode conter níveis de até 1000 μM. Portanto, o escarro de FC pode prover células de P. aeruginosade um ambiente em que promover e sustentar colonização sob condições anaeróbicas.
Foi demonstrado que existem áreas de baixa tensão de oxigênio dentro de secreções pulmonares densas nos pulmões de pacientes com FC. Embora tipicamente aeróbica, a P. aeruginosapode colonizar e proliferar dentro destes ambientes microaerófilos em escarro de FC.
Algumas realizações reveladas aqui se relacionam a 5 métodos para tratar uma infecção bacteriana pulmonar administrando uma quantidade terapeuticamente eficiente de um aerossol de um antibiótico fluoroquinolônico, em que a infecção bacteriana pulmonar também inclui bactérias capazes de crescer sob condições anaeróbicas.
Algumas realizações incluem um método para tratar infecção bacteriana pulmonar incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficiente de um aerossol de um antibiótico fluoroquinolônico selecionado do grupo consistindo de levofloxacina e ofloxacina, em que a infecção 15 bacteriana pulmonar inclui bactérias crescendo sob condições anaeróbicas.
Em algumas realizações, o método inclui analisar a infecção bacteriana pulmonar quanto â presença de bactérias crescendo sob condições anaeróbicas. As bactérias, em algumas 20 realizações, estão crescendo sob condições anaeróbicas usando nitrato ou nitrito.
Algumas realizações adicionalmente incluem analisar a infecção bacteriana pulmonar quanto à presença de bactérias crescendo sob condições anaeróbicas usando nitrato ou u- 25 nitrito; Em algumas realizações, as bactérias incluem Pseudomonas aeruginosa.Em algumas realizações, o método inclui avaliar a infecção bacteriana pulmonar quanto à presença de Pseudomonas aeruginosa. antibiótico fluoroquinolônico, em algumas realizações, é a levofloxacina. 0 antibiótico fluoroquinolônico, em algumas realizações, é a ofloxacina.
Em algumas realizações, pelo menos uma porção da infecção bacteriana pulmonar está crescendo sob condições anaeróbicas. Em algumas realizações, a infecção bacteriana pulmonar é identificada como tendo pelo menos uma porção das ditas bactérias crescendo sob condições anaeróbicas.
Algumas realizações têm a infecção bacteriana 5 pulmonar em um participante de estudo clínico com fibrose cística. Algumas realizações têm a infecção pulmonar caracterizada por escarro incluindo níveis de nitrato de pelo menos 250 μM. Em algumas realizações, a infecção bacteriana pulmonar é identificada como tendo escarro compreendendo 10 níveis de nitrato de pelo menos 250 μM.
Em algumas realizações, o método para tratar a infecção bacteriana pulmonar não inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antibiótico selecionado do grupo consistindo de tobramicina, amicacina e 15 aztreonam.
Em algumas realizações, não são administrados outros antibióticos em uma quantidade terapeuticamente eficiente para tratar a infecção bacteriana pulmonar. Em algumas realizações, o antibiótico fluoroquinolônico é 20 administrado por aplicação intrapulmonar. Em algumas realizações, a quantidade terapeuticamente eficiente de f luoroquinolona é mais do que cerca de 5 mg. Em algumas realizações, a quantidade terapeuticamente eficiente de fluoroquinolona não é mais do que cerca de 150 mg. v- 25 "Algumas realizações têm um método para inibir bactérias crescendo sob condições anaeróbicas compreendendo expor as ditas bactérias a uma quantidade de um antibiótico fluoroquinolônico eficiente para inibir o crescimento das ditas bactérias.
As bactérias, em algumas realizações, são expostas a uma mistura compreendendo pelo menos cerca de 0,75 mg/L do antibiótico fluoroquinolônico. Em algumas realizações, as bactérias incluem Pseudomonas aeruginosa. Em algumas realizações, as bactérias são identificadas como crescendo sob condições anaeróbicas.
Algumas realizações do método incluem avaliar uma 5 amostra das ditas bactérias para determinar se as bactérias estão crescendo sob condições anaeróbicas. Em algumas realizações, uma amostra das bactérias é caracterizada por níveis de nitrato de pelo menos 250 μM. antibiótico fluoroquinolônico, em algumas 10 realizações, é a levofloxacina. O antibiótico fluoroquinolônico, em algumas realizações, é a ofloxacina.
A FIG. 1 é uma tabela mostrando teste MIC aeróbico ou anaeróbico de vários antimicrobianos.
A FIG. 2A é um gráfico das distribuições MIC aeróbica (LVX). aeróbica (TOB). aeróbica aeróbica e anaeróbica de P. aeruginosapara levofloxacina
A FIG. 2B é um gráfico das distribuições MIC e anaeróbica de P. aeruginosapara tobramicina
A FIG. 2C é um gráfico das distribuições MIC e anaeróbica de P. aeruginosapara amicacina (AMK).
A FIG. 2D é um gráfico das distribuições MIC e anaeróbica de P. aeruginosapara aztreonam (ATM).
A FIG. 3A é um gráfico de UFC/mL média de P. aeruginosaao longo do tempo para a linhagem PAM1020, tipo selvagem.
A FIG. 3B é um gráfico de UFC/mL média de P. aeruginosaao longo do tempo para a linhagem PAM1032, nalB.
A FIG. 3C é um gráfico de UFC/mL média de P. aeruginosaao longo do tempo para a linhagem PAM1481, nalB gyrA.
A FIG. 3D é um gráfico de UFC/mL média de P. aeruginosaao longo do tempo para a linhagem PAM1573, nalB gyrA (Thr83Ile).
Fibrose cística é uma doença hereditária que 5 resulta em frequentes infecções bacterianas pulmonares exigindo tratamento com antibióticos. A Publicação dos EUA número 2006/0276483, que é aqui incorporada por referência em sua íntegra, ensina fluoroquinolonas em forma de aerossol e seus usos para tratar infecções pulmonares bacterianas.
Alguns tipos de bactérias que podem estar presentes em uma infecção bacteriana pulmonar podem crescer sob condições anaeróbicas. Foi demonstrado que áreas de baixa tensão de oxigênio existem dentro de secreções pulmonares densas nos pulmões de pacientes com FC. Desta forma, uma 15 infecção bacteriana pulmonar pode tex' crescimento bacteriano sob condições anaeróbicas. Ambientes hipóxicos, que podem ser encontrados em pacientes com FC, podem impedir a potência de algumas classes de antibióticos e, portanto métodos melhorados de tratamento são necessários.
Surpreendentemente, foi descoberto que as fluoroquinolonas exibem atividade similar contra bactérias crescendo tanto em condições aeróbicas quanto anaeróbicas.
O termo "micróbio" refere-se a organismos 25 microscópicos, tais como bactérias ou fungos; Desta forma, qualquer revelação deste termo também contempla traços relacionando-se à classe mais estreita de "bactérias". Por exemplo, descrições relacionando-se a compostos antimicrobianos também contemplam usar antibióticos.
O termo "administração" ou "administrar" refere-se a um método de dar uma dosagem de uma composição farmacêutica antirnicrobiana a um vertebrado. O método preferido de administração pode variar dependendo de vários fatores, por exemplo, os componentes da composição farmacêutica, o local da infecção bacteriana potencial ou real, o micróbio envolvido, e a gravidade de uma infecção microbiana real.
O termo "mamífero" é utilizado em seu sentido 5 biológico usual. Desta forma, inclui especificamente humanos, gado, cavalos, cães, e gatos, mas também inclui muitas outras espécies,
O termo "infecção microbiana"refere-se a uma proliferação indesejada ou presença de invasão de micróbios 10 patogênicos em um organismo hospedeiro. Isto inclui o crescimento excessivo de micróbios que estão normalmente presentes no ou sobre o corpo de um mamífero ou outro organismo. Mais genericamente, uma infecção microbiana pode ser qualquer situação em que a presença de (uma) população(ões) microbiana(s) é danosa para um mamífero hospedeiro. Desta forma, uma infecção microbiana existe quando números excessivos de uma população microbiana estão presentes em ou sobre o corpo de um mamífero, ou quando os efeitos da presença de (uma) população(ões) microbiana(s) 20 está danificando as células ou outro tecido de um mamífero.
No contexto da resposta de um micróbio, tal como uma bactéria, a um agente antimicrobiano, o termo "suscetibilidade"refere-se à sensibilidade do micróbio para a presença do agente antimicrobiano. Assim, aumentar a 25 suscetibilidade significa que o micróbio será inibido pór uma concentração mais baixa do agente antimicrobiano no meio ao redor das células microbianas. Na maioria dos casos a concentração inibitória mínima (MIC) daquele agente antimicrobiano terá sido reduzida.
Por "quantidade terapeuticamente eficiente" ou "quantidade farmaceuticamente eficiente" entenda-se uma quantidade de agente antimicrobiano fluoroquinolônico que tem um efeito terapêutico. As doses de agente antimicrobiano fluoroquinolônico que são úteis em tratamento são quantidades terapeuticamente eficientes. Desta forma, como usado aqui, uma quantidade terapeuticamente eficiente significa aquelas quantidades de agente antimicrobiano fluoroquinolônico que 5 produzem o efeito terapêutico desejado como julgado por resultados de estudos clínicos e/ou estudos de infecção em modelo animal. Em realizações particulares, o agente antimicrobiano fluoroquinolônico são administrados em uma dose pré-determinada, e desta forma uma quantidade 10 terapeuticamente eficiente seria uma quantidade da dose administrada. Esta quantidade e a quantidade do agente antimicrobiano fluoroquinolônico podem ser rotineiramente determinadas por um técnico no assunto, e variará, dependendo de diversos fatores, tais como a linhagem microbiana 15 particular envolvida. Esta quantidade pode adicionalmente depender da altura, peso, sexo, idade e história médica do paciente. Para tratamentos profiláticos, uma quantidade terapeuticamente eficiente é aquela quantidade que seria eficiente para prevenir uma infecção microbiana.
Um "efeito terapêutico" alivia, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da infecção, e inclui curar uma infecção. "Curar" significa que os sintomas de infecção ativa são eliminados, incluindo a eliminação total ou substancial de membros excessivos de micróbio viável daqueles envolvidos 25 na infecção a um ponto em ou abaixo do limiar de detecção por medições tradicionais. Contudo, certos efeitos em longo prazo ou permanentes da infecção podem existir mesmo após uma cura ser obtida (tais como dano tecidual extenso) . Como usado aqui, um "efeito terapêutico" é definido como uma redução 30 estatisticamente significativa da carga bacteriana em um hospedeiro, emergência de resistência, ou melhoria nos sintomas de infecção como medido por resultados clínicos em humanos ou em estudos com animais. "Trato", "tratamento" ou "tratar", como usado aqui se refere a administrar uma composição farmacêutica para fins profiláticos e/ou terapêuticos. O termo "tratamento profilático"refere-se a tratar um paciente que ainda não 5 está infectado, porém que é suscetível a, ou de alguma forma em risco de, uma infecção em particular. O termo "tratamento terapêutico" refere-se a administrar tratamento a um paciente já sofrendo de uma infecção. Desta forma, em realizações preferidas, tratar é a administração a um mamífero (ou para 10 fins terapêuticos ou profiláticos) de quantidades terapeuticamente eficientes de um agente antimicrobiano fluoroquinolônico.
Algumas realizações reveladas aqui são métodos para 15 tratar uma infecção bacteriana pulmonar que incluem administrar uma quantidade terapeuticamente eficiente de um antimicrobiano fluoroquinolônico em aerossol, em que a infecção bacteriana pulmonar compreende bactérias crescendo sob condições anaeróbicas.
A quantidade terapeuticamente eficiente pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 5 mg; pelo menos cerca de 10 mg; pelo menos cerca de 20 mg; ou pelo menos cerca de 50 mg. Similarmente, a quantidade terapeuticamente eficiente pode incluir, por exemplo, não mais do que cerca de 25 150 mg; não. mais_ do que cerca de 140 mg; não mais do que cerca de 125 mg; ou não mais do que cerca de 100 mg.
Pelo fato de que fluoroquinolonas exibem atividade contra bactérias crescendo sob condições anaeróbicas, o método pode incluir avaliar a infecção por bactérias 30 pulmonares quanto à presença de bactérias crescendo, ou capazes de crescer, sob condições anaeróbicas. Por exemplo, uma cultura pode ser tomada da infecção e o tipo de bactérias presentes determinado. Se houver bactérias capazes de crescer sob condições anaeróbicas, um tratamento incluindo administrar uma fluoroquinolona pode ser usado. Além disso, usando tal ensaio, outros critérios podem ser usados para determinar se um tratamento incluindo administrar uma 5 fluoroquinolona é apropriado. Uma fluoroquinolona pode ser apropriada quando houver bactérias crescendo sob condição anaeróbica usando um nitrito ou nitrato, ou alternativamente, quando a bactéria for Pseudomonas aeruginosa.
Várias fluoroquinolonas podem ser usadas para 10 tratar as infecções bacterianas pulmonares. Em uma realização, a fluoroquinolona é selecionada do grupo consistindo de levofloxacina e ofloxacina. Em outra realização, a fluoroquinolona pode ser levofloxacina. Em ainda outra realização a fluoroquinolona pode ser ofloxacina.
As fluoroquinolonas podem estar em forma de aerossol para permitir administração intrapulmonar.
Em algumas realizações, o método não inclui tratar a infecção bacteriana pulmonar com uma quantidade terapeuticamente eficiente de tobramicina, amicacina ou 20 aztreonam. Em outra realização, nenhum outro antimicrobiano é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficiente para tratar a infecção bacteriana pulmonar.
O tipo de infecções pulmonares a serem tratadas não é particularmente limitado. A infecção pulmonar pode incluir 25 uma infecção encontrada em um paciente com fibrose cística. Também, o método pode ser usado para tratar uma infecção bacteriana pulmonar que é caracterizada por escarro compreendendo níveis de nitrato médios de pelo menos cerca de 250 μM ou pelo menos cerca de 500 μM. Finalmente, o método 3 0 pode ser usado para uma infecção bacteriana pulmonar que tenha pelo menos uma porção das bactérias crescendo sob condições anaeróbicas.
Mais ainda, vários tipos de bactérias para tratamento são contemplados, desde que as bactérias estejam crescendo, ou capazes de crescer, sob condições anaeróbicas. Por exemplo, as bactérias podem ser Pseudomonas aeruginosa. Em uma realização, o tratamento inclui bactérias crescendo, ou capazes de crescer, sob condições anaeróbicas usando nitrato e nitrito.
Realizações do presente pedido são reveladas em maiores detalhes nos seguintes exemplos, que não pretendem de qualquer maneira limitar o escopo da invenção.
Cento e catorze isolados de P. aeruginosaforam obtidos para teste de suscetibilidade a partir do Centro de Encaminhamento de FC para Estudos de Suscetibilidade e Sinergia na Universidade de Columbia (Nova Iorque, NY) e também a partir de dois laboratórios da Rede de Desenvolvimento de Terapêutica contra FC (TDN) (Seattle Children's Hospital, Seattle, WA e Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, Chapel Hill, NC) . Ceraa de sessenta por cento eram isolados recentes (2004-2007) com os restantes quarenta por cento isolados entre 1980 e 2004.
Linhagens de P. aeruginosaPAM1020 (tipo selvagem), PAM1032 (nalB), PAM1481 (nalB gyrA {Asp87Tyr}), e PAM1573 (nalB gyrA (Thr83Ile)) representam mecanismos relevantes mediados por efluxo e de resistência à mutação alvo e foram usados nos ensaios de tempo de morte por levofloxacina.
Os antibióticos usados nestes estudos incluíram tobramicina, levofloxacina, amicacina, e aztreonam que estão em uso ou em desenvolvimento como terapias em forma de aerossol para FC. Para testes de suscetibilidade aeróbica, o cloridrato de levofloxacina, sulfato de tobramicina, e dissulfato de amicacina foram adquiridos de LKT Laboratories (Saint Paul, MN) e base de aztreonam foi adquirida de MP
Biomedicals (Solon, OH) . Todos os antibióticos usados para testes de suscetibilidade anaeróbica foram adquiridos da Farmacopeia dos Estados Unidos (Rockville, MD).
Endpoints de MIC dos antibióticos foram obtidos usando o método de microdiluição em caldo de acordo com o método de referência CLSI. Ver Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Suscetibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically - 10 Seventh Edition: Approved Standard M7-A7. CLSI, Wayne, PA, EUA, 2006. Antibióticos foram diluídos em série para as seguintes concentrações para testes aeróbicos: levofloxacina e tobramicina de 0,03 a 32 mg/L e amicacina e aztreonam de 0,125 a 128 mg/L. 0 teste de suscetibilidade anaeróbica 15 exigiu a adição de nitrato de potássio (KNO3) a 1% ao caldo de Mueller-Hinton com ajuste de cations (CAMHB) para permitir respiração anaeróbica de P. aeruginosa.Para o teste anaeróbico, placas de MIC congeladas foram descongeladas e armazenadas na câmara anaeróbica durante a noite para 20 garantir a eliminação de todo o oxigênio antes de inoculação com linhagens de teste. A variação de diluição para todos os antibióticos foi de 0,125 a 128 mg/L para os testes de suscetibilidade anaeróbica. Uma incubação estendida de até 48 horas sob condições anaeróbicas pode ser exigida e foi 25 necessária para 54% dos isolados.
Ensaios de morte aeróbicos e com tempo de hipoxia foram conduzidos para determinar a atividade bactericida de levofloxacina em concentrações variando de 32 a 1,024 mg/L.
As concentrações de levofloxacina variaram de 16 vezes a 2,048 a MIC contra linhagens de P. aeruginosaisogênica PAM1020 (MIC = 0,125 mg/L), PAM1032 (MIC = 1 mg/L), PAM1481 (MIC = 4 mg/L) e PAM1573 (MIC = 8 mg/L). Culturas aeróbica e em caldo Mueller-Hinton (MHB) hipóxico foram diluídas para um inóculo inicial de 1 x 107 a 1 x 10fi unidades formadoras de colônia ("UFC")/ml. Condições hipóxicas foram simuladas maximizando-se o volume de MHB no vaso de crescimento e omitindo agitação durante incubação a 37°C. Taxas de crescimento usando estas condições ou MHB tratado com o sistema de enzima Oxyrase (Oxyrase, Inc., Mansfield, OH) foram similares. O volume de cultura final foi de 10 ml. Em 0, 10, 20, 40, 80 e 160 minutos, amostras de 0,5 ml foram 10 removidas de cada cultura, imediatamente lavadas duas vezes com MHB para minimizar efeitos de carreamento de levofloxacina, diluídas em série com solução salina fisiológica e plaqueadas sobre agar Mueller-Hinton (MHA). Placas de agar foram incubadas por até 48 horas a 37°C e a 15 atividade bactericida foi avaliada. O limite de detecção foi de 2 logioUFC/ml. Contagens bacterianas obtidas após incubação sob qualquer das duas condições foram comparadas usando um teste t pareado.
Os resultados para testes de MIC aeróbicos e anaeróbicas são resumidos na tabela mostrada na FIGURA 1. Houve pequena mudança na potência de levofloxacina sob condições anaeróbicas; a MIC50 apenas aumentou 2 vezes, sem aumento na MIC90. Em contraste, a incubação anaeróbica 25 aumentou as médias geométricas da MIC para tobramicina, amicacina, e aztreonam em aproximadamente 7 vezes, 4 vezes, e 6 vezes, respectivamente, com valores de MICS0 para tobramicina e aztreonam aumentando 4 e 16 vezes, respectivamente sob condições anaeróbicas. Mais de 40% dos isolados tiveram aumento de MICs > 4 vezes para tobramicina, amicacina e aztreonam comparados a apenas 4% para levofloxacina.
As FIGURAS 2A-D mostram a distribuição de resultados de MIC aeróbicos e anaeróbicos para cada antibiótico com todos os 114 isolados de P. aeruginosa.Sob condições anaeróbicas, tobramicina, amicacina, e aztreonam 5 demonstraram potência reduzida, indicadas pela mudança na distribuição de MIC. Em contraste, as distribuições de MIC aeróbica e anaeróbica para levofloxacina foram similares.
Curvas de tempo-morte foram desenvolvidas para determinar a atividade bactericida de altas concentrações de 10 levofloxacina conseguidas após administração de aerossol contra linhagens isogênicas de P. aeruginosasob condições aeróbicas e hipóxicas para simular o gradiente de oxigênio parcial presente nos pulmões de pacientes com FC. Atividade bactericida in vitro rápida e sustentada dentro de 10 minutos 15 foi observada para cada linhagem em cada concentração de levofloxacina sob ambas as condições (p>0,05), como mostrado na FIGURA 3.
Claims (7)
1. USO DE ANTIBIOTICO FLUOROQUINOLONA, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana pulmonar, em que o dito antibiótico fluoroquinolona é um aerossol que tem uma quantidade entre 5 mg a 150 mg de antibiótico fluoroquinolona, em que o dito antibiótico fluoroquinolona é selecionado do grupo consistindo de levofloxacina e ofloxacina, e a infecção bacteriana pulmonar compreende Pseudomonas aeruginosacrescendo sob condições anaeróbicas.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Pseudomonas aeruginosaser capaz de crescer sob condições anaeróbicas usando nitrato ou nitrito.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dita infecção bacteriana pulmonar ser identificada como tendo pelo menos uma porção da dita Pseudomonas aeruginosacrescendo sob condições anaeróbicas.
4. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela infecção bacteriana pulmonar estar em um indivíduo com fibrose cística.
5. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela infecção pulmonar ser identificada pelo escarro compreendendo níveis de nitrato de pelo menos 250 μM.
6. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela dita infecção bacteriana pulmonar ser identificada como tendo escarro compreendendo níveis de nitrato de pelo menos 500 μM.
7. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo antibiótico fluoroquinolona compreender uma forma intrapulmonar.
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