CN111616106A - 一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法 - Google Patents

一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，本发明方法的感染条件容易控制，感染成功率高，感染稳定性好，可引起实验动物(大鼠、小鼠)产生典型的骨折相关感染(FRI)症状，为加强对金葡菌感染的免疫防治研究，研制安全、有效的新型金葡菌基因工程疫苗将对有效控制金葡菌耐药性蔓延和临床金葡菌广泛感染具有重要的战略及现实意义。

Description

一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及动物模型的建立，更具体的涉及一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法。
背景技术
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)，以下简称金葡菌，有“嗜肉菌”的别称。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起医院感染和社区感染的一种重要致病菌。感染以急性、化脓性炎症为特征，局部感染可引起皮肤和软组织等的化脓性感染，经久不愈；全身感染可导致骨髓炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、肺炎、脓毒血症等严重感染及并发症，死亡率高达20％。金黄色葡萄球菌已成为目前全世界骨感染最主要的致病菌之一。一项骨感染调查显示：关节置换术后感染率为0.3％-3.0％，闭合骨折术后感染率为1.8％-27％，而高能量下肢开放性骨折术后感染发生率最高达27％，骨髓炎的总体发生率可能继续上升。目前，金黄色葡萄球菌已发展成为多重耐药菌，成为临床上治疗的难点，给病人带来严重的健康威胁和损失。因此，加强对金葡菌感染的免疫防治研究，研制安全、有效的新型金葡菌基因工程疫苗将对有效控制金葡菌耐药性蔓延和临床金葡菌广泛感染具有重要的战略及现实意义。
在疫苗的研发过程中，需要利用合适的动物模型模拟人体致病环境，以研究金黄色葡萄球菌的致病机理、发病过程，通过药理药效实验阐释治疗性药物或疫苗的作用机理，从而研究新的防治金黄色葡萄球菌感染的药物。优秀而标准的同质性动物模型对骨髓炎感染机制的研究、获得新的预防与治疗措施及新技术转化应用于临床实践的科学研究具有重要作用。近年来，国内外研究学者对动物骨折模型展开了大量的实验，分别用犬、羊、猪、猴、大鼠、兔、小鼠等建立模型。猴类的生理结构特征与人类非常接近，作为实验动物最为理想。但由于数量少，价格贵，其应用受到限制，目前国内外多采用啮齿动物作为骨折模型动物。
目前已有关于鼠骨折模型报道，如NISHITANI等(NISHITANI K等，Orthop Res，2015；33(9):1311-1319)用金黄色葡萄球菌亚株污染的不锈钢钢针植入小鼠骨腔内；又如，SHIELS等(SHIELS SM等，BMC Musculoskelet Disord,2015；16:255)将钛克氏针置入大鼠双侧股骨骨髓腔内，于鼠尾静脉中注入细菌。以上方法均可以构建骨折模型。但是这些方法依然存在很大的问题，主要体现在以下方面：1、植入污染的钢针引起的骨感染一般为慢性骨髓炎，试验周期长，耗时耗力；2、植入污染钢针引起的骨髓炎发病机制复杂，且变异度高，常为开放性骨折、内置物、骨缺损、细菌生物膜形成等多种混杂因素共同影响，难以进行单因素横向分析比较；3、鼠种的选择太多，缺乏一个明确的易感模型；4、细菌感染定植不稳定，容易造成模型的不稳定，而感染剂量的稳定与否与造模的成功率息息相关。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，以增加骨损伤的可重复性，菌液感染的准确性，提高感染效率，增强骨折感染模型的稳定性。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：使用金黄色葡萄球菌液注射戊巴比妥钠麻醉的克氏针固定胫骨骨折的小鼠或大鼠。
优选的，小鼠注射金黄色葡萄球的总剂量为1×105～5×105CFU；大鼠注射金黄色葡萄球的总剂量为5×105～5×106CFU。
优选的，小鼠注射金黄色葡萄球浓度为2×106～1×107CFU/mL，注射总量为40～60μL；大鼠注射金黄色葡萄球浓度为1×107～1×108CFU/mL，注射总量为40～60μL。
优选的，小鼠注射金黄色葡萄球的总剂量为1×105。
优选的，所述小鼠是SPF级6-8周龄C57BL/6J小鼠；大鼠是SPF级6-8周龄SD大鼠。
更优选的，注射时将菌液摇匀。
本发明中，戊巴比妥钠麻醉实验；优选1～2％浓度(优选1％)的戊巴比妥钠50～80mg/kg(优选60mg/kg)进行腹腔注射麻醉实验动物(大鼠、小鼠)。
本发明的有益效果在于：本发明通过选择胫骨骨折，克氏针固定，然后再采用注射方式感染，能够更好的控制细菌感染剂量，感染率高，感染稳定，可引起实验动物(大鼠、小鼠)显著的骨折相关感染症状。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为骨折相关性感染手术过程图。
图2为金黄色葡萄球菌感染剂量摸索感染第三天各剂量组大体图。
图3为金黄色葡萄球菌感染剂量摸索感染第三天各剂量组活体成像图。
图4为大鼠胫骨骨折相关金黄色葡萄球菌感染大体图。
图5为金黄色葡萄球菌感染评价大体观察图。
图6为金黄色葡萄球菌感染评价活体成像荧光检测图。
图7为重组金黄色葡萄球菌疫苗在骨折模型中免疫保护效果大体观察图。
图8为重组金黄色葡萄球菌疫苗在骨折模型中免疫保护效果大体观察评分图。
图9为重组金黄色葡萄球菌疫苗在骨折模型中免疫保护效果活体成像荧光检测图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明实施例中所使用的实验材料及主要试剂如下所示：
1、实验动物：6-8周龄雌性C57BL/6J小鼠，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供；6-8周龄雌性SD大鼠，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。
2、菌株(购自ATCC)：金黄色葡萄球菌菌株MRSAxen29(携带荧光素酶报告基因，可自发光)，由本室保种于-80℃冰箱。
3、仪器和试剂：细菌培养箱，离心机，分光光度计，超净工作台，摇床等，均为生物学常规仪器。
TSA培养基(购自北京奥博星生物技术有限责任公司)，TSB培养基(购自北京奥博星生物技术有限责任公司)，卡那霉素(NS，购自西南药业股份有限公司)，戊巴比妥钠(购自山东科源制药有限公司)。
重组金黄色葡萄球菌疫苗，包含HI、SpA5、mSEB和MntC蛋白，HI与SpA5浓度均为50μg/ml；mSEB与MntC浓度均为25μg/ml。
实施例1、金黄色葡萄球菌菌液制备
取冻存的MRSA xen29，采用TSA琼脂平板复苏，37℃需氧培养24h。挑取单个菌落接种10ml TSB液体培养基，37℃需氧静置培养24h。第三天，取混合均匀的菌液500μL至10mLTSB液体培养基中，37℃，150rpm，培养16h，得到细菌浓度为5×106CFU/mL的Xen29菌悬液，4000rpm离心10min收集菌体，生理盐水洗涤两次后用生理盐水重悬浮菌体。
实施例2、小鼠麻醉及手术方案的建立(手术过程见图1)
在金黄色葡萄球菌骨折模型的感染实验中，为保证手术过程的顺利进行，首先采用戊巴比妥钠将小鼠麻醉。麻醉方法：1％浓度的戊巴比妥钠60mg/kg对小鼠进行腹腔注射麻醉，待中途有苏醒迹象补10～20μL。手术过程中骨损伤和克氏针固定的稳定性控制以及注射感染剂量的控制是模型稳定性的保证，为了更好的控制骨折手术的稳定性，同时控制细菌感染剂量，防止菌液溢出，采取了以下措施：(1)骨折手术部位手术前后需用碘伏消毒；(2)用克氏针(0.8mm)在股骨远端开一小口，并将克氏针插入骨髓腔(约0.8cm)，用骨科大力剪剪去多余克氏针；(3)缝合时尽量将伤口处对齐且缝合严实；(4)注射菌液时小鼠应处于麻醉未苏醒状态；(5)每次注射时要将菌液摇匀；(6)进针部位是骨折部位附近且注意菌液不能溢出；(7)通过不同体积的菌液感染发现，控制细菌体积为40～60μL左右，该体积下菌液容易配制且感染时不容易流出。
实施例3、感染剂量摸索
采用生理盐水将实施例1获得的MRSA-xen29菌液调节至三种不同浓度，将实验动物雌性C57BL/6J小鼠随机分为4组，用戊巴比妥钠麻醉小鼠后采用手术后注射菌液的方式感染，每只小鼠感染剂量为50μL，采用同样剂量的生理盐水(NS)作为空白对照。动物的分组和感染情况如表1所示。拍照记录小鼠腿部感染恢复情况，活体成像观察细菌定植情况；观察结束后剩余动物以CO2吸入法安乐处死。
表1、金黄色葡萄球菌骨折模型感染剂量摸索
SA菌株 组 剂量(CFU) 数量 浓度(CFU/mL) 注射量(μL)
MRSA xen29 1 1×10<sup>6</sup> 5 2×10<sup>7</sup> 50
MRSA xen29 2 1×10<sup>5</sup> 5 2×10<sup>6</sup> 50
MRSA xen29 3 5×10<sup>4</sup> 5 1×10<sup>6</sup> 50
不同剂量的金黄色葡萄球菌菌株MRSA xen29感染C57BL/6J小鼠第三天，出现明显感染差异：106CFU细菌感染组小鼠有3只死亡，其余两只小鼠均出现不同程度的坏疽；105CFU细菌感染组和5×104CFU细菌感染组无小鼠死亡(见图2)。由活体动物成像系统检查结果可知，105CFU细菌感染组5只小鼠右后腿手术部位均可见明显的荧光，5×104CFU细菌感染组仅有3只小鼠可见荧光且强度较低(见图3)。感染剂量的选择十分重要，感染剂量过高易导致小鼠的死亡，而感染剂量过低无法检测到荧光。综上选择105CFU作为小鼠骨折相关感染模型的感染剂量。
实施例4、大鼠胫骨骨折相关感染模型的建立
采用实施例2的方法麻醉，手术及感染SD大鼠。具体措施：(1)骨折手术部位手术前后需用碘伏消毒；(2)用克氏针(0.8mm)在胫骨近端开一小口，并将克氏针插入骨髓腔(约0.6cm)，用骨科大力剪剪去多余克氏针；(3)缝合时尽量将伤口处对齐且缝合严实；(4)注射菌液时大鼠应处于麻醉未苏醒状态；(5)每次注射时要将菌液摇匀；(6)进针部位是骨折部位附近且注意菌液不能溢出；(7)注射细菌体积为50μL；(7)感染剂量：参考实施例3，依据体重情况选择106CFU(配制细菌浓度为2×107CFU/mL)作为大鼠骨折相关感染模型的感染剂量。20只SD大鼠随机分成两组，一组骨折手术后注射50μL调制好的感染菌作为对照组，一组手术后注射50μL生理盐水作为阴性对照，动物具体分组见表2：
表2、大鼠胫骨骨折相关感染模型建立
组 组别 注射 剂量(CFU) 数量 浓度(CFU/mL) 注射量(μL)
1 感染组 MRSA xen29 1×10<sup>6</sup> 5 2×10<sup>7</sup> 50
2 NS组 生理盐水 — 5 — 50
感染后第2天，5天，8天拍照观察实验大鼠大体外观感染情况，结果见图4。感染组感染后第二天有轻微的感染症状；第5天出现皮肤肌肉脓肿等明显金葡菌感染症状；第8天感染症状加重，出现皮肤肌肉溃烂。对照组手术后第二天能看到缝合伤口，有轻微肿胀，第5天肿胀消失，伤口处于恢复过程；第8天伤口基本恢复，缝合线脱落，被毛重新长出。由实验结果可知，该方法能建立稳定的典型的大鼠胫骨骨折相关感染模型。
实施例5、感染评价
采用实施例3选择的感染剂量105CFU感染骨折手术后的雌性C57BL/6J小鼠5只；另外5只雌性C57BL/6J小鼠只骨折不感染，注射50μL生理盐水作为阴性对照(NS)。骨折手术及感染方法按实施例2执行。感染后第4天、7天、14天观察实验鼠大体外观感染情况，活体成像观察细菌定植情况，动物分组情况如表3所示。
表3、金黄色葡萄球菌骨折模型感染评价
组 组别 注射 剂量(CFU) 数量 浓度(CFU/mL) 注射量(μL)
1 感染组 MRSA xen29 1×10<sup>5</sup> 5 2×10<sup>6</sup> 50
2 NS组 生理盐水 — 5 — 50
由图5可知，感染组感染后第3天死亡一只，其余4只骨折部位出现了不同程度的金黄色葡萄球菌感染症状：红肿，皮肤肌肉溃烂，影响伤口愈合。对照组没有出现明显感染症状，到7天伤口愈合良好。活体荧光成像检测结果由图6可知：感染组存活的4只小鼠均能检测到明显荧光，说明骨折部位都有感染菌定植，到第14天仍有2只小鼠有较强荧光。由上述可知，MRSA xen29感染后小鼠骨折部位葡萄球菌荧光阳性率为100％，对照组为阴性，证明细菌感染成功且稳定。通过该方法制作的金黄色葡萄球菌感染C57BL/6J小鼠骨折模型可引起显著的骨折相关感染症状。
实施例6、重组金黄色葡萄球疫苗的骨折模型免疫保护评价
重组金黄色葡萄球菌疫苗按照0天、7天两次三针(首次加倍，每针0.6mL)的免疫程序肌肉注射免疫C57BL/6J小鼠，对照组采用同样剂量的磷酸铝溶液(NS)按上述免疫程序进行免疫。首次免疫后5天，用戊巴比妥钠麻醉小鼠，于股骨远端进行骨折手术，手术部位注射2×106CFU/mlMRSAxen29菌液50μL，对照组进行同样的手术和感染操作，动物的分组和感染情况如表4所示。
表4、金黄色葡萄球菌骨折模型不同菌株感染剂量
SA菌株 组 剂量(CFU) 数量 浓度(CFU/mL) 注射量(μL)
MRSA xen29 NS 1×10<sup>5</sup> 5 2×10<sup>6</sup> 50
MRSA xen29 疫苗 1×10<sup>5</sup> 5 2×10<sup>6</sup> 50
拍照记录小鼠腿部感染恢复情况，活体成像观察细菌定植情况；观察周期为13天。观察结束后剩余动物以CO2吸入法安乐处死。
对两组实验小鼠大体观察结果进行肉眼观察评分，评分依据如下表5所示：
表5、骨折相关性感染大体病理评分标准表
Figure BDA0002552160360000061
大体外观观察结果如图7所示，对照组，感染后4天出现明显感染症状，1只小鼠骨折感染部位出现坏疽，4只小鼠手术感染部位出现明显脓肿，皮肤肌肉溃烂；第6天坏疽小鼠死亡；到第13天4只小鼠手术感染部位依然溃烂明显，无明显好转。疫苗组，实验鼠全部存活，第4天手术部位轻微肿胀，无溃烂；第8天只有1只小鼠有很小的手术伤口，其余手术伤口愈合良好。根据评分标准，得出评分如图8所示：对照组每天的评分都显著高于疫苗组，对照组到第13天评分没有明显降低，疫苗组评分到第8天开始显著降低。
活体成像荧光结果如图9所示，对照组，实验鼠均有细菌定植，能观察到较强荧光，一直持续到13天，仍有荧光。疫苗组感染后4天内有3只小鼠能观察到较强荧光，第8天荧光减弱明显，第13天几乎检测不到荧光；另外2只小鼠4天内有微弱荧光，第8天已检测不到荧光。
由此可见，本发明的方法能够有效感染小鼠，成功建立金黄色葡萄球菌感染骨折动物模型。感染后的小鼠模型稳定，适于进行相关金黄色葡萄球菌疫苗的免疫保护评价等研究。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (6)

1.一种骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：使用金黄色葡萄球菌液注射戊巴比妥钠麻醉的克氏针固定胫骨骨折的小鼠或大鼠。
2.根据权利要求1所述骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：小鼠注射金黄色葡萄球的总剂量为1×105～5×105CFU；大鼠注射金黄色葡萄球的总剂量为5×105～5×106CFU。
3.根据权利要求2所述骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：小鼠注射金黄色葡萄球浓度为2×106～1×107CFU/mL，注射总量为40～60μL；大鼠注射金黄色葡萄球浓度为1×107～1×108CFU/mL，注射总量为40～60μL。
4.根据权利要求2所述骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：小鼠注射金黄色葡萄球的总剂量为1×105。
5.根据权利要求1所述骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：所述小鼠是SPF级6-8周龄C57BL/6J小鼠；大鼠是SPF级6-8周龄SD大鼠。
6.根据权利要求1～5任一项所述骨折相关的金黄色葡萄球菌感染动物模型建立方法，其特征在于：注射时将菌液摇匀。
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