BG108537A

BG108537A - Единична доза азитромицин

Info

Publication number: BG108537A
Application number: BG108537A
Authority: BG
Inventors: Michael Dunne
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2001-08-21
Filing date: 2004-01-21
Publication date: 2005-02-28
Also published as: GEP20063812B; IS7092A; HRP20040163A2; MA27059A1; EA200400214A1; EP1418924A2; ECSP044985A; US20040023898A1; IL159585A0; US6987093B2; CA2458135A1; AP2004002968A0; OA12845A; US20050250712A1; US20030148964A1; JP2005501862A; WO2003018031A3; SK1012004A3; MXPA04001605A; HUP0401332A2

Abstract

Изобретението се отнася до използване на азитромицин за лечение на респираторни инфекции при хора чрез прилагане на единична доза азитромицин. а

Description

Област на техниката

Тази заявка е частично продължение на US патентна заявка 60/313,867, подадена на 21. август 2001, която тук е включена за справка в нейната цялост.

Настоящото изобретение се отнася до използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция чрез прилагане на единична доза.

Предшестващо състояние на техниката

Азитромицин е U. S. А. N. (общо наименование) за 9а-аза9а-метил-9-деоксо-9а-хомоеритромицин А, широкоспектърно антимикробно съединение, производно на еритромицин А.

Азитромицин е независимо открит от Bright, US Pat. No.

4,474, 768 и Kobrehel et al., US Pat. No. 4, 517, 359. Тези патенти разкриват, че азитромицин и някои негови производни притежават антибактериални свойства и следователно са полезни като антибиотици.

Азитромицин може да бъде произведен, формулиран и прилаган съгласно методите, описани в следващите US патенти , които са включени тук за справка в тяхната цялост: US пат. No.

6,268,489; 4,963,531; 5,633,006; 5,686,587; 5,605,889;

6,068,859; 4,328,334; и 5,498,699.

•2

Азитромицин се използва за лечение на инфекции, особено на респираторни инфекции и по-специално на респираторни инфекции на бронхиалния тракт, белите дробове и синусите.

Често азитромицин се предписва за акутен отит на средното ухо. Акутен отит на средното ухо е възпаление на областта зад тъпанчето (мембрана на тъпанчето) в кухината, наричана средно ухо. Акутен отит на средното ухо е инфекция, която предизвиква образуването на гной, на течност и възпаление в средното ухо.

Акутен отит на средното ухо може да бъде причинен от множество патогенни фактори, такива като М. catarrhalis, S. pneumoniae, и Н. influenzae. Акутен отит на средното ухо е особено обичаен при бебета и деца. Азитромицин е предписван за лечението на акутен отит на средното ухо по 30 mg/kg телесно тегло обща лечебна доза, която се дава в петдневен режим в САЩ и в тридневен режим в Европа. Многократните дози, предписвани за пълното лечение на инфекцията, предизвикват проблеми със съгласието, по-специално при децата. Даже при възрастните съгласието с режимите на кратните дози не е пълно поради забравяне или други причини. Едно използване за лечение и излекуване на инфекция, по-специално на микробна инфекция, такава като акутен отит на средното ухо, чрез използване на една единична доза азитромицин ще съкрати значително курса на лечение и ще бъде голямо предимство за съдействието на пациента.

Един непрекъснат проблем при лечението с антибиотици е опасността от резистентни микробни щамове. Желателен е метод за лечение на микробни инфекции с намален риск от развитие на резистентни на лечение щамове. Счита се, че лечение с една единична доза осигурява такъв намален риск. Възпалителните клетки способстват транспорта на азитромицин до мястото на инфекцията и осигуряват резервоар на азитромицин на мястото на инфекцията. В резултат на това азитромицинът се характеризира с висока и продължителна концентрация в широк обхват тъкани и особено повишена концентрация на местата на инфекция. Счита се, че лечение с единична доза на азитромицин с осигуряване на висока начална концентрация на мястото на инфекция ще помогне да се предотвратят по-малко възприемчиви субпопулации на присъстващите първоначално патогени от съответно установените.

Също така един режим на единична доза ще доведе до по-голямо съгласие от страна на пациента, което ще допринесе за намаляване на опасността от по-малко възприемчиви щамове.

Приложението на единична доза азитромицин за лечението на негонококов уретрит и цервицит вследствие на С. trachomatis се предписва и е одобрено от US Food and Drug Administration. Изследвано е лечението чрез единична доза на респираторни инфекции при хората с азитромицин. Например, Stan Block et al. съобщава за единична доза азитромицин (30 mg/kg) при акутен отит на средното ухо при бебета и деца на възраст от шест месеца до дванадесет години. S. Block et al.,Single-Dose Azithromycin (30 mg/kg) in Acute Otitis Media , Arguedas

съобщава за лечение c единична доза при отит на средното ухо, като използва азитромицин при бебета и деца.

Arguedas,A.,Single-dose therapy in otitis media, Poster

Presentation at 9 European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Berlin, Germany, March 21-24,1999, Clin. Microbiol. Infect 1999: 5 (Supp. 3 March): 28 (Abstr). B

US Pat. No. 6, 068, 859 се съобщава за даване на единична орална доза от 2 g азитромицин на здрави мъжки субекти при изследвания на стомашно-чревни странични ефекти. Въпреки тези съобщения, съществува нуждата от метод за лечение на респираторни инфекции, такива като акутен отит на средното ухо, с такава единична доза азитромицин, че инфекцията да се излекува.

Техническа същност на изобретението

Кратко описание на изобретението

Настоящото изобретение удовлетворява тази нужда, като осигурява използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция при човек, което използване включва прилагане върху човек, нуждаещ се от това, на единична доза азитромицин, като дозата е около 35mg/kg телесно тегло или по-голяма. В един друг вариант изобретението се отнася до използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция, който включва прилагане върху човек, нуждаещ се от това, на единична доза азитромицин, като дозата е в диапазона от около 0.7 до 3.5 д. Друг вариант се отнася до използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция, причинена от S. pneumoniae изолати, съдържащи mef А ген, при хора, което включва прилагане върху човек, нуждаещ от това, на единична доза азитромицин, като дозата е около 35mg/kg телесно тегло или повече.

Кратко описание на фигурите

Фигури 1а и 1 b показват ликвидирането на Н. influenzae при инфекция на средното ухо в gerbil модел (модел пустинна мишка).

Подробно описание

Изобретението се отнася до използване на единична доза азитромицин за лечение на респираторни инфекции при човек, нуждаещ се от това. Пациентът може да бъде възрастен човек на шестнадесет години или по-възрастен, дете под шестнадесет години или малко дете на дванадесет години или по-малко. Под единична доза се разбира доза, която се прилага само веднъж

При други варианти единичната доза е между около 35 mg/kg и 40 mg/kg, между около 40 mg/kg и 45 mg/kg, между около 45 mg/kg и 50 mg/kg, или между около 50 mg/kg и 60 mg/kg. При един друг вариант единичната доза азитромицин се прилага в доза в диапазона от около 0.7 до 3.5 д, предимно доза в диапазона от около 0.7 to 1.5 g или около 1.5 до 3.1 д. Още повече се предпочита дозата да е в границите от около 1.5 до 1.9 g и попредпочитано да е в границите от около 2.1 до 3.1 д. При други варианти единичната доза е избрана от групата, състояща се от 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2. 7, 2. 8, 2. 9, 3.0 и 3.1 д.

Методите на изобретението могат да се използват за лечение на инфекции, причинени от или предизвикани посредством различни патогени. Патогенът е избран предимно от S. aureaus,

S. pneumoniae, Н. influenzae, M. catarrhalis и S. pyrogenes, и по-предпочитано е избран от S. pneumoniae, Н. influenzae и М. catarrhalis. Изобретението предимно се отнася до лечение на респираторна инфекция, такава като акутен отит на средното ухо, причинен от или предизвикан посредством един от тези спесифицирани патогени.

Примери За изпълнение на изобретението

1.0 Педиатрично изследване на единична доза азитромицин

Опитът се провежда, като се използва единична доза азитромицин 30mg/kg при лечението на отит на средното ухо при детски пациенти с пробито тъпанче. Включени са деца на шест месеца до дванадесет години. От пациентите, които имат патоген, определен изходон от културата, 81 % бяха излекувани чрез лечение с единична доза. Оздравяването се определя чрез клинична оценка на 24-28 ден, включваща пълен анализ на всички белези и симптоми на акутен отит на средното ухо. Скоростта на излекуване е най-висока за М. catarrhalis (10/10; 100%), след това за S. pneumonie(67/76 ; 88%) и Н. influenzae (28/44 ;

64%) .

За дванадесет деца беше открито, че имат инфекция от изолат на S.

pneumoniae, резистентна към макролиди. Пет деца имат инфекция от изолат, който съдържа erm В ген. Само двама от тези пет пациента са излекувани на 28. ден. Седем деца имат инфекция от изолат, който съдържа mef А ген. Шест от тези седем пациента са излекувани на 28. ден. Този пациент, който е

претърпял неуспех, е излекуван от заболяването в ухото, от което е получен изходният изолат, но има друг S. pneumoniae изолат, извлечен на 4. ден от другото ухо. Тази висока ефикасност при пациентите, чийто S. pneumoniae изолат съдържа mef А гена, беше неочаквана и изненадваща.

2.0 Изследвания с единична доза азитромицин при животни

Лабораторните изследвания с азитромицин подсказват, че по-скоро режимът на дозиране на цялото количество лекарство, отколкото режимът на интервали, е този, които определя концентрацията на мястото на инфекцията и води до ефективност.

Акутни миши модели, заразени с S.pneumoniae,

H. influenzae, Е.

faecalis или S. pyrogenes, показват че азитромицин е Найефикасен, когато се дава като единична орална доза, както показват

PD50 измерванията (виж таблица 1).

Таблица 1. Ефектът на режимите на дозиране върху ефикасността на азитромицин при миши модели.

Патогенен фактор	MIC (цд/ml)	Режим на дозиране	Орално PD50 (mg/kg/ден)
Н. influenzae		3 дни 2 дни 1 ден	181.6 (180.1-183.1) 49.9 (41.5-58.5) 25.3 (14.3-36.2)
S. pyogenes	0.06	3 дни 2 дни 1 ден	3.8 (3.8-3.9) 2.5 (1.8-3.3) 1.0 (0.6-1.4)
Е faecalis		3 дни 2 дни 1 ден	59.3 (27.5-91.2) 42.7 (42.2-43.2) 14.8 (10.2-19.5)
S. pneumoniae	0.06	3 дни 2 дни 1 ден	49.4 (28.1-70.8) 27.6 (22.8-32.4) 20.4 (16.4-24.3)

Подобрението в PD50 при лечението на Н. influenzae е особено забележително. При gerbil модел (модел пустинна мишка) на инфекция на средното ухо е показано, че два различни щама на Н. influenzae 54А1100 и 54А1218 се лекуват ефикасно с азитромицин, приложен като единична доза в количество като общата доза, давана в продължение на два или три дни (виж таблица 2). При тези опити образуващите колония единици (CFU) се получават от булозния смив на пет мишки в определения момент. ED50 стойностите отразяват дозата, при която CFU, получени от булозния смив е 50% спрямо нетретираните животни.

• · • · • · •9 * · • · • · · • · · · ·

Таблица

2.

Ефектът на режимите на дозиране върху ефикасността на азитромицин при Gerbil модела (модел пустинна мишка) на инфекция на средното ухо.

Патогенен фактор	MIC (gg/ml)	Режим на дозиране	ED50 (mg/kg/общо)
Н. influenzae	1	3 дни 2 дни 1 ден	162.9 (140-185.9) 138.1 (118.7-157.6) 138.1 (118.7-157.6)

in vivo кинетиките на унищожаване показват, че терапевтичният режим на еднодневната доза води до най-бързото ликвидиране на патогените (фигура 1) и в случая на 54А1100 е единственият режим на дозиране, който води до пълно очистване. Следователно лечението с единична доза има предимства пред един продължителен курс на лечение.

Claims

Патентни претенции

1. Използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция при човек, при което на човек, нуждаещ се от това, се прилага единична доза азитромицин, като дозата е около 35 mg/kg телесно тегло или по-голяма.
2.

Използване съгласно претенция 1, като дозата е между приблизително 3

5mg/kg и 60 mg/kg телесно тегло.
3.

Използване съгласно претенция 2, като дозата е между приблизително 40 mg/kg и 50 mg/kg телесно тегло.
4.

Използване съгласно претенция 2 където човекът е на възраст шестнадесет години или по-възрастен.
5. Използване съгласно претенция 2, където респираторната инфекция е акутен отит на средното ухо.
6. Използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция при човек, при което на човек, нуждаещ се от това, се прилага единична доза азитромицин, като дозата е в диапазона от около 0.7 до 3.5 д.
7. Използване съгласно претенция 6, където респираторната

инфекция е акутен отит на средното ухо. 8. Използване съгласно претенция 6, като дозата е в диапазона от около 0.7 до 1.5 д. 9. Използване съгласно претенция 6, като дозата е в диапазона от около 1.5 до 3.1 д. 10. Използване съгласно претенция 9, като дозата е в диапазона от около 1.5 до 1.9 д. 11. Използване съгласно претенция 9, като дозата е в

диапазона от около 2.1 до 3.1 д.

• ·

• · • 9 9 ·· · . .. • · · · : · ί · · · • 9 9 9 9 9 9 • • • · ···· •99 9 ··· γι ·^:· 9 · • · • • 12. Използване съгласно претенция 9, където човекът е на

възраст шестнадесет години или по-възрастен.

13. Използване на азитромицин за лечение на респираторна инфекция, причинена от S. pneumoniae изолати, съдържащи mef А ген, при човек, при което на човек, нуждаещ се от това, се прилага единична доза азитромицин, като дозата е около 35 mg/kg телесно тегло или по-голяма.

14. Използване съгласно претенция 13, като дозата е между приблизително 35 mg/kg и 60 mg/kg телесно тегло. 15. Използване съгласно претенция 13, като дозата е между приблизително 40 mg/kg и 50 mg/kg телесно тегло.