MXPA04001605A

MXPA04001605A - Azitromicina en una sola dosis para tratar infecciones respiratorias.

Info

Publication number: MXPA04001605A
Application number: MXPA04001605A
Authority: MX
Inventors: William Dunne Michael
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-08-21
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2004-07-08
Also published as: PL367888A1; CA2458135A1; WO2003018031A2; US6987093B2; EP1418924A2; ECSP044985A; AP2004002968A0; AP1729A; IL159585A0; YU8804A; CZ2004232A3; HRP20040163A2; GEP20063812B; BR0211830A; EA200400214A1; US7067493B2; WO2003018031A3; MA27059A1; BG108537A; OA12845A

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento de infecciones respiratorias en humanos administrando una dosis sencilla de azitromicina.

Description

0 0 Published: For two-leíter codes and other abbreviatíons, refer to the "Guid- — with international search report ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing atthe begin- ning ofeach regular issue of 'the PCI Gazette. (88) Date of publication of the international search report: 2 October 2003 1 AZITROMICINA EN UNA SOLA DOSIS PARA TRATAR INFECCIONES RESPIRATORIAS Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente de los Estados Unidos 60/313.867, presentada el 21 de agosto de 2001 , que se incorpora en su totalidad a la presente memoria descriptiva como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una infección respiratoria administrando una sola dosis de azitromicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Azitromicina es la denominación U.S.A.N. (nombre genérico) para 9a-aza-9a-metil-9-desoxo-9a-homoeritromicina A. La azitromicina fue descubierta, independientemente, por Bright, patente de los Estados Unidos n° 4,474,768 y Kobrehel et al., patente de los Estados Unidos n° 4,517,359. Estas patentes describen que la azitromicina y ciertos derivados de la misma poseen propiedades antibacterianas y, por lo tanto, son útiles como antibióticos. La azitromicina se puede preparar, formular y administrar según 2 los procedimientos descritos en las siguientes patentes de los Estados Unidos, todas las cuales se incorporan en su totalidad a la presente memoria descriptiva como referencia: patentes de los Estados Unidos n° 6,268,489, 4,963,531 , 5,633,006, 5,686,587, 5,605,889, 6,068,859, 4,328,334 y 5,498,699. La azitromicina se administra para el tratamiento de infecciones, particularmente infecciones respiratorias, y más particularmente, infecciones respiratorias de los bronquios, pulmones y cavidades nasales. Frecuentemente, la azitromicina se prescribe para la otitis media aguda. La otitis media aguda es una inflamación de la zona detrás del tímpano (membrana timpánica) en la cámara denominada oído medio. La otitis media aguda es una infección que produce pus, fluido e inflamación en el oído medio. La otitis media aguda puede estar provocada por diversos patógenos, como por ejemplo M. catarrhalis, S. pneumoniae y H. influenzae. La otitis media aguda es particularmente común en niños y jóvenes. La azitromicina se ha prescrito para el tratamiento de la otitis media aguda con una dosis de tratamiento de 30 mg/kg de peso corporal, dada como régimen de cinco días en los Estados Unidos y como régimen de tres días en Europa. Las dosificaciones múltiples prescritas para la cura completa de la infección han provocado problemas de conformidad, en particular en pacientes pediátricos. Incluso entre la población adulta, la conformidad con regímenes de dosificación múltiples no es completa por los olvidos y otras razones. Un 3 procedimiento de tratamiento y curación de la infección, particularmente una infección microbiana como por ejemplo otitis media aguda, administrando una sola dosis de azitromicina, acortaría significativamente la duración de la terapia y sería una gran ventaja para la conformidad del paciente. Un problema continuo con la terapia con antibióticos es la aparición de cepas microbianas resistentes. Es deseable un procedimiento de tratamiento de infecciones microbianas con un riesgo reducido de desarrollar cepas resistentes al tratamiento. Las células inflamatorias proporcionan un modo de transporte de azitromicina al sitio de la infección y proporcionan un depósito para azitromicina en el sitio de la infección. Como resultado, la azitromicina se caracteriza por concentraciones altas y sostenidas en un amplio intervalo de tejidos y, una concentración particularmente elevada en los sitios de la infección. Se cree que una terapia de una sola dosis con azitromicina, proporcionando una concentración inicial mayor en el sitio de infección, puede ayudar a prevenir subpoblaciones menos susceptibles de los patógenos presentes inicialmente de establecerse. También, un régimen de una sola dosis da como resultado una mayor conformidad del cliente, que podría contribuir a reducir la aparición de cepas menos susceptibles. La administración de una sola dosis de azitromicina para el tratamiento de uretritis y cervicitis no gonocóquica debidas a C. Trachomatis se ha prescrito y es una terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos. Se ha ensayado el tratamiento con una sola dosis de infecciones respiratorias en humanos con azitromicina. Por ejemplo, 4 Stan Block et al. Presentaron en dosis simple de azitromicina (30 mg/kg) en otitis media aguda en niños y jóvenes de seis meses a doce años de edad. S. Block et al., "Single-Dose Azltrhomycin (30 mg/kg) ¡n Acute Otitis Media", Arguedas presentó una terapia de una sola dosis en otitis media usando azitromicina en niños y jóvenes. Arguedas, A., "Single-dose therapy in otitis media", Presentación Poster en el 9o Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, Berlín, Alemania, 21-24 marzo, 1999, Clin. Microbiol. Infecí. 1999:5 (Sup. 3 marzo):28 (Resumen). Se administró una dosis oral sencilla de 2 g de azitromicina a sujetos masculinos que gozaban de buena salud en ensayos con efectos gastrointestinales secundarios presentados en la patente de los Estados Unidos n° 6.068.859. A pesar de estos informes, existe una necesidad general de un procedimiento de tratamiento de infecciones respiratorias como por ejemplo otitis media aguda con una sola dosis de azitromicina para que la infección se cure.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención satisface estas necesidades proporcionando un procedimiento de tratamiento de una infección respiratoria en un ser humano que comprende administrar a un humano que lo necesite una dosis simple de azitromicina, siendo la dosis de aproximadamente 35 mg/kg de peso corporal o mayor. En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una infección respiratoria en un humano 5 que comprende administrar a un humano que lo necesite una dosis sencilla de azitromicina, estando la dosis en el intervalo de aproximadamente 0.7 a 3.5 g. Otra realización más se refiere a un procedimiento de tratamiento de una infección respiratoria provocada por aislados de S. pneumoniae que contienen un gen mef A en un humano que comprende administrar a un humano que lo necesite una dosis sencilla de azitromicina, siendo la dosis de aproximadamente 35 mg/kg peso corporal o mayor.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1 a y 1 b muestran la erradicación de H. influenzae en modelo de jerbo de infección del oído medio.

ANALISIS DETALLADO La invención proporciona un procedimiento de tratamiento de infecciones respiratorias en un humano que lo necesite, administrando una dosis sencilla de azitromicina. El paciente humano puede ser un adulto de dieciséis años o mayor, un joven de menos de dieciséis años o un niño de doce años o menor. Por "dosis sencilla" se entiende una dosificación que se administra una sola vez en un periodo de 28 días. La dosificación se puede administrar en una forma de dosificación sencilla, como por ejemplo una cápsula o comprimido, o se puede dividir, por ejemplo, estando constituido por 6 más de una forma de dosificación como por ejemplo múltiplas cápsulas o comprimidos que se toman al, o aproximadamente al mismo tiempo. Se puede usar cualquier tipo de forma de dosificación, como por ejemplo una cápsula, comprimido, suspensión líquida para administración oral o un líquido para administración intravenosa. La "dosis sencilla" de la invención se formula para liberación inmediata y no se formula para liberación controlada, sostenida o retrasada. Por ejemplo, una dosis sencilla de azitromicina administrada oralmente según la presente invención es preferible en una forma que libere la azitromicina al tracto gastrointestinal humano a una velocidad que la cantidad total de azitromicina liberada en su interior sea más de 4 mg de azitromicina por kg de peso del paciente en los primeros quince minutos después de la ingestión y, más preferiblemente, mayor de 40 mg de azitromicina por kg de peso en las primeras seis horas después de la ingestión. Se puede usar azitromicina en sus sales farmacéuticamente aceptables y también anhidra así como sus formas hidratadas, como por ejemplo los di- y monohidratos. Todas estas formas están en el alcance de esta invención. La azitromicina utilizada es, preferiblemente, el dihidrato, que se describe en la solicitud de patente europea publicada n° 0 298 650 A2. Con los procedimientos de la invención, las infecciones respiratorias en humanos se tratan administrando azitromicina en una dosis sencilla de aproximadamente 35 mg/kg de peso corporal o mayor. Preferiblemente, la dosis sencilla está entre aproximadamente 35 mg/kg y 60 7 mg/kg de peso corporal y, aún más preferiblemente, entre aproximadamente 40 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis sencilla está entre aproximadamente 35 mg/kg y 40 mg/kg, entre aproximadamente 40 mg/kg y 45 mg/kg, entre aproximadamente 45 mg/kg y 50 mg/kg, entre aproximadamente 50 mg/kg y 60 mg/kg. En otra realización, la dosis sencilla de azltromicina se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.7 a 3.5 g, preferiblemente una dosis en el intervalo de aproximadamente 0.7 a 1.5 g o aproximadamente 1.5 a 3.1 g. Aún más preferiblemente, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 1.5 a 1.9 g, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2.1 a 3.1 g. En otras realizaciones, la dosis sencilla se selecciona del grupo constituido por 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1 , 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0 y 3.1 g. Los procedimientos de la invención se pueden usar para tratar infecciones provocadas o mediadas por diferentes patógenos. Preferiblemente, el patógeno se selecciona entre S. aureaus, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis y S. pyrogenes, y más preferiblemente se selecciona entre S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis. La invención se refiere, preferiblemente, al tratamiento de una infección respiratoria como por ejemplo otitis media aguda provocada o mediada por uno de estos patógenos especificados. 8 EJEMPLOS 1.0 Ensayo pediátrico con una dosis sencilla de azitromicina Se llevó a cabo un ensayo usando una dosis sencilla de 30 mg/kg de azitromicina en el tratamiento de la otitis media en pacientes pediátricos sometidos a un diagnóstico de timpanocentesis. Se incluyen niños de seis meses a doce años. De los pacientes en los que se identificó un patógeno en la línea basal mediante cultivo, el 81% se curó con la terapia de dosis sencilla. Se definió la cura mediante la determinación clínica en el día 24-28 mostrando la resolución completa de todos los signos y síntomas de otitis media aguda. Las velocidades de curación fueron mayores para M. catarrhalis (10/10; 100%) seguido de S. pneumoniae (67/76; 88%) y H. influenzae (28/44; 64%). Se encontró que doce niños estaban infectados con un aislado de S. pneumoniae resistente a macrólidos. Cinco niños estaban infectados con un aislado que contenía el gen erm B. Sólo dos de estos cinco pacientes se curó en el día 28. Siete niños estaban infectados con un aislado que contenía el gen mef A. Seis de los siete pacientes se curaron en el día 28. El paciente que no se curó padecía la enfermedad en el oído, a partir del que se obtuvo la línea basal del aislado, pero tenía un S. pneumoniae diferente aislado recuperado en el día 4 del oído contrario. Fue inesperada y sorprendente la elevada eficacia de los pacientes en los que se encontró que su aislado S. pneumoniae contenía el gen mef A. 9 2.0 Ensayo en animales con una dosis sencilla de azitromicina Los experimentos en laboratorio con azitromicina sugieren que es la cantidad total de fármaco más que el intervalo del régimen de dosificación los que determina la concentración en el sitio de infección y resulta eficaz. Modelos de ratón agudos ensayados con S. pneumoniae, H. influenzae, E. faecaüs o S. pyrogenes mostraron que la azitromicina tenía una eficacia superior cuando se da como dosis oral sencilla, según se determina por medidas DP50 {véase el cuadro 1).

CUADRO 1 Efecto del régimen de dosificación en la eficacia de la azitromicina en modelos de ratón La mejora de DP50 para tratamiento de H. influenzae fue especialmente notable. En un modelo de jerbo con infección en el oído medio, 10 se mostraron dos cepas de H. influenzae, 54A1100 y 54A 218 tratadas eficazmente con azitromicina administrada como dosis sencilla, dándose la misma dosis total a los dos o tres días (véase el cuadro 2). En estos experimentos, se determinaron las unidades formadoras de colonia (CFU) a partir del lavado de la bulla timpánica de cinco jerbos en cada momento. Los valores de DE50 reflejaron la dosis en la que la CFU recuperable del lavado de bulla timpánica es del 50% de los animales no tratados.

CUADRO 2 Efecto del régimen de dosificación en la eficacia de la azitromicina en un modelo de infección del oído medio en jerbo La cinética de defunción in vivo demostró que el régimen terapéutico de dosificación una vez al día resultó el más rápido para erradicar los patógenos (Figuras 1a y 1 b) y, en el caso de 54A1100, fue el único régimen de dosificación que condujo a una eliminación completa. Por lo tanto, una terapia de dosis sencilla tiene ventajas sobre una terapia de duración más prolongada.

Claims

11 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de una dosis sencilla de azitromicina, siendo la dosis de aproximadamente 35 mg/kg de peso corporal o mayor para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección respiratoria en un humano.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la dosis está entre aproximadamente 35 mg/kg y 60 mg/kg de peso corporal.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la dosis está entre aproximadamente 40 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el humano es un adulto de dieciséis años o mayor.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la infección respiratoria es otitis media aguda.

6. - El uso de una dosis sencilla de azitromicina, estando la dosis en el intervalo de aproximadamente 0.7 a 3.5 g, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección respiratoria en un humano.

7. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la infección respiratoria es otitis media aguda.

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la dosis está en el intervalo de aproximadamente 0.7 a 1.5 g. 12

9. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la dosis está en el intervalo de aproximadamente 1 ,5 a 3.1 g.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la dosis está en el intervalo de aproximadamente 1.5 a 1.9 g.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la dosis está en el intervalo de aproximadamente 2.1 a 3.1 g.

12. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el humano es un humano de dieciséis años o mayor.

13. - El uso de una dosis sencilla de azitromicina, siendo la dosis de aproximadamente 35 mg/kg de peso corporal o mayor, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección respiratoria provocada por aislados de S. pneumoniae que contienen un gen mef A en un humano.

14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde la dosis está entre aproximadamente 35 mg/kg y 60 mg/kg de peso corporal.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde la dosis está entre aproximadamente 40 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal