JP2020508318A - 細菌感染症で使用するためのｎ−アセチルシステインとコリスチンの組合せ - Google Patents
細菌感染症で使用するためのｎ−アセチルシステインとコリスチンの組合せ Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、Ｓ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニ株から選択される１つ以上の病原体によって引き起こされる細菌感染、特に、ＣＦを含む慢性気道疾患、非ＣＦ気管支拡張症、およびＣＯＰＤのような気道疾患に関連する細菌感染の治療に使用するための、ＮＡＣとコリスチンの相乗的薬理学的組合せに関する。
Description
発明の分野
本発明は、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））およびアシネトバクター・バウマンニ（Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ））株から選択される、１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染の治療に使用するための、Ｎ−アセチルシステイン（以下、ＮＡＣ）およびコリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）の相乗的薬理学的組合せに関する。
特に、本発明は、特にＳ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染に関連する疾患の治療、特に、気道疾患の治療に使用するための、ＮＡＣおよびコリスチンの相乗的薬理学的組合せに関する。
本発明は、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））およびアシネトバクター・バウマンニ（Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ））株から選択される、１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染の治療に使用するための、Ｎ−アセチルシステイン（以下、ＮＡＣ）およびコリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ）の相乗的薬理学的組合せに関する。
特に、本発明は、特にＳ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染に関連する疾患の治療、特に、気道疾患の治療に使用するための、ＮＡＣおよびコリスチンの相乗的薬理学的組合せに関する。
発明の背景
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｉｘａの特定の菌株によって産生されるポリミキシン抗生物質である、ポリミキシンＥとも呼ばれるコリスチンは、α−アミド結合を介して、脂肪酸によって、Ｎ末端に、アシル化されたトリペプチド側鎖を有するカチオン性環状ヘプタペプチドで構成されている（Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ＣＩＤ ２００５；４０：１０３３−４１）。
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｏｌｙｍｉｘａの特定の菌株によって産生されるポリミキシン抗生物質である、ポリミキシンＥとも呼ばれるコリスチンは、α−アミド結合を介して、脂肪酸によって、Ｎ末端に、アシル化されたトリペプチド側鎖を有するカチオン性環状ヘプタペプチドで構成されている（Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ＣＩＤ ２００５；４０：１０３３−４１）。
コリスチンの２つの形態が、臨床的使用に利用可能である：
腸の汚染除去のために経口投与され、そして、細菌性皮膚感染症の治療用粉末として局所投与される、コリスチン・スルフェート、および、
非経口（静脈内、筋肉内、エアロゾル化およびくも膜下腔内／脳室内）治療用のコリスチメテート・ナトリウム（ＣＭＳ）（また、コリスチンメタンスルフェート、ペンタナトリウム・コリスチメタンスルフェート、およびコリスチンスルホニルメテートとも呼ばれる）。
したがって、コリスチンは、コリスチメテートナトリウムの形態で、プロドラッグとして投与され、それは、容易に加水分解されて（ｉｄｒｏｌｉｚｅｄ）、本薬物の活性形態であるコリスチン・スルフェートと同様にスルフォメチル化誘導体を形成する。
コリスチンは、最近、多剤耐性表現型を発現するグラム陰性病原体（たとえば：非発酵グラム陰性病原体、およびカルバペネム耐性腸内細菌）によって引き起こされる、さまざまなタイプの感染症（たとえば、肺炎、菌血症、尿路感染症）の治療に重要な役割を果たしてきた。）。
嚢胞性線維症または他の慢性呼吸器疾患に罹患した患者では、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または他の多剤耐性非発酵グラム陰性病原体（たとえば：アシネトバクターバウマンニ、ステノトロホモナスマルトフィリア）による感染症の治療によく使用される。
コリスチンは、多剤耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症の治療のための最終薬剤である。
この観点で、多くの場合、汎薬剤耐性表現型（ＰＤＲ）をもたらし、利用可能な治療オプションがない、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）の、コリスチンに対する耐性の上昇傾向から大きな懸念が生じている。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染症の治療は、内因性の多剤耐性により複雑になる。
腸の汚染除去のために経口投与され、そして、細菌性皮膚感染症の治療用粉末として局所投与される、コリスチン・スルフェート、および、
非経口（静脈内、筋肉内、エアロゾル化およびくも膜下腔内／脳室内）治療用のコリスチメテート・ナトリウム（ＣＭＳ）（また、コリスチンメタンスルフェート、ペンタナトリウム・コリスチメタンスルフェート、およびコリスチンスルホニルメテートとも呼ばれる）。
したがって、コリスチンは、コリスチメテートナトリウムの形態で、プロドラッグとして投与され、それは、容易に加水分解されて（ｉｄｒｏｌｉｚｅｄ）、本薬物の活性形態であるコリスチン・スルフェートと同様にスルフォメチル化誘導体を形成する。
コリスチンは、最近、多剤耐性表現型を発現するグラム陰性病原体（たとえば：非発酵グラム陰性病原体、およびカルバペネム耐性腸内細菌）によって引き起こされる、さまざまなタイプの感染症（たとえば、肺炎、菌血症、尿路感染症）の治療に重要な役割を果たしてきた。）。
嚢胞性線維症または他の慢性呼吸器疾患に罹患した患者では、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）または他の多剤耐性非発酵グラム陰性病原体（たとえば：アシネトバクターバウマンニ、ステノトロホモナスマルトフィリア）による感染症の治療によく使用される。
コリスチンは、多剤耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症の治療のための最終薬剤である。
この観点で、多くの場合、汎薬剤耐性表現型（ＰＤＲ）をもたらし、利用可能な治療オプションがない、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）の、コリスチンに対する耐性の上昇傾向から大きな懸念が生じている。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染症の治療は、内因性の多剤耐性により複雑になる。
トリメトプリム−スルファメトキサゾールに基づく第一選択治療が（患者の不耐性または後天的耐性のために）不適切な場合、コリスチンは、第二選択治療の選択肢の一つであり、噴霧によっても投与できるという利点がある。
しかし、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）でのコリスチン耐性率の増加が報告されており、大きな懸念事項となっている。
コリスチメテート・ナトリウムは、負に帯電した分子イオンである、コリスチン・スルホメタートと正のナトリウムイオンの組み合わせである。
コリスチメテート・ナトリウムは、コリスチンと、ホルムアルデヒド、続いて亜硫酸水素ナトリウムとのスルホメチル化反応により製造することができ、コリスチンの第一級アミンにスルホメチル基が付加される（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ａｐｒｉｌ ２００３ ｖｏｌ．４７ ｎｏ．４ １３６４−１３７０）。
コリスチメテート（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ）・ナトリウムは、Ｐｒｏｍｉｘｉｎ ＴＭ（Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ）など、世界中のさまざまなメーカーからさまざまなブランド名で市販されている。
しかし、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）でのコリスチン耐性率の増加が報告されており、大きな懸念事項となっている。
コリスチメテート・ナトリウムは、負に帯電した分子イオンである、コリスチン・スルホメタートと正のナトリウムイオンの組み合わせである。
コリスチメテート・ナトリウムは、コリスチンと、ホルムアルデヒド、続いて亜硫酸水素ナトリウムとのスルホメチル化反応により製造することができ、コリスチンの第一級アミンにスルホメチル基が付加される（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ａｐｒｉｌ ２００３ ｖｏｌ．４７ ｎｏ．４ １３６４−１３７０）。
コリスチメテート（Ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ）・ナトリウムは、Ｐｒｏｍｉｘｉｎ ＴＭ（Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ）など、世界中のさまざまなメーカーからさまざまなブランド名で市販されている。
本発明によれば、用語「コリスチン」は、コリスチンおよび、コリスチン・スルフェート、コリスチメテート・ナトリウム、コリスチン・メタン・スルフェート及びコリマイシン又はコロマイシン（ｃｏｌｏｍｙｃｉｎ）のような、その薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグを含み、全ては、殺菌性シクロペプチド抗生物質である、コリスチン（ｃｏｌｙｓｔｉｎ）または、活性薬物であるコリスチンに変換する、プロドラッグのコリマイシンなどのその前駆体を指すことを意図する。
特定の態様において、本発明の実施例部分における、インビトロ感受性試験における、用語「コリスチン」は、コリスチン・スルフェートを指す（臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）と抗菌薬感受性試験に関する欧州委員会（ＥＵＣＡＳＴ）が提供する抗菌感受性試験のための国際的ガイドラインによれば）。
特定の態様において、本発明の実施例部分における、インビトロ感受性試験における、用語「コリスチン」は、コリスチン・スルフェートを指す（臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）と抗菌薬感受性試験に関する欧州委員会（ＥＵＣＡＳＴ）が提供する抗菌感受性試験のための国際的ガイドラインによれば）。
ＮＡＣは、アミノ酸であるＬ−システインと還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の両方のアセチル化前駆体である。
歴史的には、慢性気管支炎、肺気腫、ＣＯＰＤおよび増悪、嚢胞性線維症、気管支拡張症などの一連の慢性呼吸器疾患における、粘稠または肥厚した気道粘液を有する患者において、抗酸化性および抗炎症特性を持つ粘液溶解剤として、
アセトアミノフェンの過剰摂取による解毒剤として、および、
フリーラジカルによることを特徴とする疾患（酸化的損傷）の潜在的な治療薬として、使用されてきた。
歴史的には、慢性気管支炎、肺気腫、ＣＯＰＤおよび増悪、嚢胞性線維症、気管支拡張症などの一連の慢性呼吸器疾患における、粘稠または肥厚した気道粘液を有する患者において、抗酸化性および抗炎症特性を持つ粘液溶解剤として、
アセトアミノフェンの過剰摂取による解毒剤として、および、
フリーラジカルによることを特徴とする疾患（酸化的損傷）の潜在的な治療薬として、使用されてきた。
ＮＡＣは、場合によっては、抗菌および抗バイオフィルムの特性が組み合わされた、基本的には、非抗生物質と見なすことができる。
たとえば、１９７７年に、ＰａｒｒｙとＮｅｕは、ＮＡＣが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）を含む、グラム陽性およびグラム陰性菌の何れの成長も抑制する特徴を有することを発見した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊａｎ １９７７、ｐ．５８−６１）。
たとえば、１９７７年に、ＰａｒｒｙとＮｅｕは、ＮＡＣが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）を含む、グラム陽性およびグラム陰性菌の何れの成長も抑制する特徴を有することを発見した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊａｎ １９７７、ｐ．５８−６１）。
文献では、抗生物質と、ＮＡＣなどの粘液溶解剤の相互作用に関して、物議を醸す結果が報告されている。
１９８１年、ロバーツとコールは、ＮＡＣの２％〜５％が、緑膿菌に対して抗菌活性を示し、そして、緑膿菌に対するカルベニシリンの効果が、低濃度のＮＡＣによって増強されたことを発見した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ ３、Ｉｓｓｕｅ ４、１９８１年１２月、３５３〜３５９頁）。
２０１６年、Ｌａｎｄｉｎｉらが実施した、呼吸器病原体のコレクションに対する抗生物質活性における、高ＮＡＣ濃度の影響についての研究の結果、高ＮＡＣ濃度は、最も一般的に使用される抗生物質の活性を妨害しないが、ＮＡＣはカルバペネムの活性を損なうことを実証した（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１６ ｖｏｌ．６０ｎｏ．１２ ７５１３−７５１７）。
１９８１年、ロバーツとコールは、ＮＡＣの２％〜５％が、緑膿菌に対して抗菌活性を示し、そして、緑膿菌に対するカルベニシリンの効果が、低濃度のＮＡＣによって増強されたことを発見した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｖｏｌｕｍｅ ３、Ｉｓｓｕｅ ４、１９８１年１２月、３５３〜３５９頁）。
２０１６年、Ｌａｎｄｉｎｉらが実施した、呼吸器病原体のコレクションに対する抗生物質活性における、高ＮＡＣ濃度の影響についての研究の結果、高ＮＡＣ濃度は、最も一般的に使用される抗生物質の活性を妨害しないが、ＮＡＣはカルバペネムの活性を損なうことを実証した（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１６ ｖｏｌ．６０ｎｏ．１２ ７５１３−７５１７）。
ＮＡＣは、たとえばＦｌｕｉｍｕｃｉｌ ＴＭ（Ｚａｍｂｏｎ Ｓｐａ）など、世界中のさまざまなメーカーによって、さまざまなブランド名で市販されている。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染症は、一般的に、呼吸器疾患、特に、慢性呼吸器疾患を伴う。たとえば、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）および気管支拡張症非ＣＦの肺悪化を引き起こす可能性がある。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染は、衰弱し、免疫抑制された個人に、主に、起こるが、排他的ではない。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）は、多剤耐性表現型とバイオフィルムを形成する能力によって特徴付けられる。
これらの特徴のため、それらは、特に、ＣＦや気管支拡張症非ＣＦの免疫系が低下または慢性肺疾患を持つ、個体における慢性肺コロニー化（ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ）に関与し、数ヶ月または数年続くことがあり、そして、現在の抗生物質治療戦略によって根絶することが困難または不可能な場合がある。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）と同様に、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、重要かつ治療が困難な病原体であり、慢性気道疾患を含む気道疾患の影響を受けた患者の気道に感染する可能性がある。
たとえば、肺炎患者、特に、人工呼吸器による肺炎（ＶＡＰ）における、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症の存在は、救命救急施設で発生する最も恐ろしい合併症の１つである。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、ＣＦ集団および気管支拡張症非ＣＦの集団でも同定されていた。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症と菌血症、創傷感染症、尿路感染症および髄膜炎との組合せも記載されている。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染症は、一般的に、呼吸器疾患、特に、慢性呼吸器疾患を伴う。たとえば、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）および気管支拡張症非ＣＦの肺悪化を引き起こす可能性がある。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）感染は、衰弱し、免疫抑制された個人に、主に、起こるが、排他的ではない。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）は、多剤耐性表現型とバイオフィルムを形成する能力によって特徴付けられる。
これらの特徴のため、それらは、特に、ＣＦや気管支拡張症非ＣＦの免疫系が低下または慢性肺疾患を持つ、個体における慢性肺コロニー化（ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ）に関与し、数ヶ月または数年続くことがあり、そして、現在の抗生物質治療戦略によって根絶することが困難または不可能な場合がある。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）と同様に、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、重要かつ治療が困難な病原体であり、慢性気道疾患を含む気道疾患の影響を受けた患者の気道に感染する可能性がある。
たとえば、肺炎患者、特に、人工呼吸器による肺炎（ＶＡＰ）における、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症の存在は、救命救急施設で発生する最も恐ろしい合併症の１つである。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、ＣＦ集団および気管支拡張症非ＣＦの集団でも同定されていた。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症と菌血症、創傷感染症、尿路感染症および髄膜炎との組合せも記載されている。
複数の抗生物質クラスに耐性のあるＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株の数が劇的に増加しており、この病原体の多剤耐性の性質は、院内感染の治療と制御における課題であり、治療は比較的限られたオプションであることに注意する。
たとえば、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含む多剤耐性グラム陰性菌による院内肺炎は、集中治療室（ＩＣＵ）の設定で発生する最も深刻な合併症の１つである。
このタイプの感染により、死亡率、罹患率、および医療費が大幅に増加する。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）やＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などの重要な新興病原体を含む、さまざまな病原体によって引き起こされる、特に気道および／または肺の細菌感染症をうまく処理するための効果的な治療法の研究に多大な時間とエネルギーが費やされているが、優れた治療選択肢が実質的に不足しており、そして、したがって、前記細菌感染症、特に、たとえば、ＣＦ、気管支拡張症非ＣＦおよびＣＯＰＤなどの慢性肺疾患に関連するものの、より良い治療の必要性が残っている。
たとえば、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）を含む多剤耐性グラム陰性菌による院内肺炎は、集中治療室（ＩＣＵ）の設定で発生する最も深刻な合併症の１つである。
このタイプの感染により、死亡率、罹患率、および医療費が大幅に増加する。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）やＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などの重要な新興病原体を含む、さまざまな病原体によって引き起こされる、特に気道および／または肺の細菌感染症をうまく処理するための効果的な治療法の研究に多大な時間とエネルギーが費やされているが、優れた治療選択肢が実質的に不足しており、そして、したがって、前記細菌感染症、特に、たとえば、ＣＦ、気管支拡張症非ＣＦおよびＣＯＰＤなどの慢性肺疾患に関連するものの、より良い治療の必要性が残っている。
発明の概要
したがって、本発明者らは、Ｓ．マルトフィリアおよび／またはＡ．バウマンニから選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染症を治療する問題に直面した。
長い一連の試験と実験の後、本発明者らは驚くべきことに、ＮＡＣとコリスチンの組合せが、一定数のＳ．マルトフィリアおよび／またはＡ．バウマンニ臨床分離株に対して、「相乗的な抗菌効果を有し、殺菌効果をもたらすことさえあることを発見した。
したがって、本発明者らは、Ｓ．マルトフィリアおよび／またはＡ．バウマンニから選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染症を治療する問題に直面した。
長い一連の試験と実験の後、本発明者らは驚くべきことに、ＮＡＣとコリスチンの組合せが、一定数のＳ．マルトフィリアおよび／またはＡ．バウマンニ臨床分離株に対して、「相乗的な抗菌効果を有し、殺菌効果をもたらすことさえあることを発見した。
ＮＡＣとコリスチンの組合せは、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）および／またはＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）のｉｎ ｖｉｔｒｏのバイオフィルムモデルにおいて、相乗的な抗バイオフィルム活性を有することも見出した。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）および／またはＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）のバイオフィルムに対する、ＮＡＣとコリスチンの組合せの抗バイオフィルム活性は、特に、たとえば、慢性気管支炎、肺気腫、ＣＯＰＤおよび増悪、ＣＦ、気管支拡張症非ＣＦ、肺炎、ＶＡＰ、菌血症、創傷感染、尿路感染および髄膜炎、を含む疾患に罹患した入院患者において、前記病原体によるコロニー形成の予防と根絶の両方に使用できる可能性を想定している。
より詳細には、本発明者らは、多剤耐性グラム陰性病原体によって引き起こされる感染症を治療するためのコリスチンの使用の増加に伴い、コリスチンに対する耐性がますます報告されていることに気付いた。
コリスチンは、グラム陰性菌と戦うための最後の治療選択肢の１つであるため、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）および／またはＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などのコリスチン耐性グラム陰性病原体の出現は大きな関心事である。
本発明者らは、コリスチン治療に対する前記病原体の感受性を回復させることができる有効な治療法を特定することに努力を集中することにより、コリスチン耐性グラム陰性病原体（たとえば、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）およびＳマルトフィリア）に対するコリスチンの有効性を、ＮＡＣとともにコリスチンを投与することにより、驚くべきことに、回復させることができることを予想外に発見した。
特に、テストされたすべてのコリスチン耐性株のＭＩＣは、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌの存在下で、感受性ブレークポイント以下に低下した。
特に、テストされたすべてのコリスチン耐性株のＭＩＣは、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌの存在下で、感受性ブレークポイント以下に低下した。
発明の詳細な説明
したがって、本発明の第１の態様は、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される病原体の株の成長の阻害または抑制、および／または死滅に使用するための、ＮＡＣおよびコリスチンの相乗的な薬理学的組合せである。
したがって、本発明の第１の態様は、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される病原体の株の成長の阻害または抑制、および／または死滅に使用するための、ＮＡＣおよびコリスチンの相乗的な薬理学的組合せである。
本発明の別の態様は、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染の治療に使用するためのＮＡＣおよびコリスチンの相乗的薬理学的組合せである。特に、気道疾患（特に、たとえばＣＦ、気管支拡張症の非ＣＦおよびＣＯＰＤなどの慢性気道疾患）と関連する細菌感染症である。
特定の局面において、細菌感染は、コリスチン感受性を発現するか、または耐性表現型のいずれかの、Ｓ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニ株から選択される病原体、特に、コリスチン耐性表現型を発現する、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択された病原体によって引き起こされる。
たとえば、気道疾患（特に、慢性呼吸器疾患）を患う患者（たとえば、特に、ＣＯＰＤ、ＣＦまたは気管支拡張症非ＣＦを患う患者など）において、特に、これらの患者が、免疫システムを弱めた場合、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）株によって引き起こされる細菌感染は、検出できる。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株による細菌感染は、たとえば、肺炎、ＶＡＰ、菌血症、創傷感染症、尿路感染症、ＣＦおよび非ＣＦ気管支拡張症に罹患した患者において、特にこれらの患者が入院患者である場合、検出できる。
本発明のより特定の態様において、Ｓ．マルトフィリアおよびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染に苦しむ患者は、上記のとおり、免疫不全および／または入院患者である。
本発明によるＳ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニイ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染は、バイオフィルム関連の感染であり得る。
上記の側面は、ＮＡＣとコリスチンの間に相乗的な相互作用があり、それが重要な抗菌効果をもたらすという観察に基づく。
本発明のより特定の態様において、Ｓ．マルトフィリアおよびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染に苦しむ患者は、上記のとおり、免疫不全および／または入院患者である。
本発明によるＳ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニイ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染は、バイオフィルム関連の感染であり得る。
上記の側面は、ＮＡＣとコリスチンの間に相乗的な相互作用があり、それが重要な抗菌効果をもたらすという観察に基づく。
本発明によれば、組合せて（同時または連続してのいずれか）使用されるＮＡＣおよびコリスチンの効果に適用される「相乗的」および「相乗的に」という用語は、上記の細菌がＮＡＣまたはコリスチン単独のいずれかによって治療されたときに得られるより大きな抗菌効果を指す。
いくつかの実施形態において、組み合わせて（同時にまたは連続してのいずれかで）使用されるＮＡＣおよびコリスチンの効果は、単独で投与される各薬剤の効果の単純な加算よりも大きい、すなわち、相加効果に基づく期待を上回る効果がある。
いくつかの実施形態において、組み合わせて（同時にまたは連続してのいずれかで）使用されるＮＡＣおよびコリスチンの効果は、単独で投与される各薬剤の効果の単純な加算よりも大きい、すなわち、相加効果に基づく期待を上回る効果がある。
本発明のさらなる態様は、コリスチン耐性Ｓ．マルトフィリアおよびコリスチン耐性Ａ．バウマニイ株から選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染症の治療に使用するためのＮＡＣおよびコリスチンの相乗的な薬理学的組合せであり、ここで、ＮＡＣはコリスチンに対する前記病原体の感受性を回復することを可能にする。
本発明のさらなる態様は、コリスチン感受性Ｓ．マルトフィリアおよびコリスチン感受性Ａ．バウマンニ株から選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染症の治療に使用するためのＮＡＣおよびコリスチンの薬理学的組合せであり、ここで、ＮＡＣは、コリスチン治療中に、コリスチン耐性のｉｎ ｖｉｖｏでの出現を防ぐことができる。
本発明のさらなる態様は、コリスチン感受性Ｓ．マルトフィリアおよびコリスチン感受性Ａ．バウマンニ株から選択される１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染症の治療に使用するためのＮＡＣおよびコリスチンの薬理学的組合せであり、ここで、ＮＡＣは、コリスチン治療中に、コリスチン耐性のｉｎ ｖｉｖｏでの出現を防ぐことができる。
本発明に従う、薬理学的組合せのＮＡＣおよびコリスチンは、同じまたは異なる投与モードを介して、投与の期間を重複または非重複で、別々にまたは同時に、いずれかの順序で投与されてもよい。
たとえば、ＮＡＣとコリスチンは、単一の剤形で同時に投与することができる。または、ＮＡＣとコリスチンは、同じまたは異なる投与モードを介して、投与の期間を重複または非重複で、同時にまたは連続して、いずれかの順序で投与されてもよい。
ＮＡＣとコリスチンの薬理学的組合せの、同時または別々の投与は、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される病原体の株の成長を阻害または抑制および／または殺す効果があり、ＮＡＣまたはコリスチン単独でバクテリアに接触するときに見られるものより、その効果は予想外に驚くほどより大きい。
たとえば、ＮＡＣとコリスチンは、単一の剤形で同時に投与することができる。または、ＮＡＣとコリスチンは、同じまたは異なる投与モードを介して、投与の期間を重複または非重複で、同時にまたは連続して、いずれかの順序で投与されてもよい。
ＮＡＣとコリスチンの薬理学的組合せの、同時または別々の投与は、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される病原体の株の成長を阻害または抑制および／または殺す効果があり、ＮＡＣまたはコリスチン単独でバクテリアに接触するときに見られるものより、その効果は予想外に驚くほどより大きい。
詳細には、本発明者らは、多剤耐性グラム陰性病原体によって引き起こされる感染症を治療するためのコリスチンの使用の増加に伴い、コリスチンに対する耐性がますます報告されていることに気付いた。
コリスチンは、グラム陰性菌と戦うための最後の抗生物質手段の１つであるため、コリスチン耐性グラム陰性病原体の出現は大きな懸念事項である。
コリスチンは、グラム陰性菌と戦うための最後の抗生物質手段の１つであるため、コリスチン耐性グラム陰性病原体の出現は大きな懸念事項である。
本発明者らは、抗生物質の治療に対する前記病原体の感受性を回復させるか、または、コリスチンの治療レジメン中のコリスチン耐性のインビボでの出現を予防することができるように、コリスチン耐性グラム陰性病原体（たとえばＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）およびＳ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）などの）に対する効果的な治療の大きな必要性を強く認識した。
本発明者らは、ＮＡＣとコリスチンとの組合せの投与により、たとえばＡ．バウマンニおよびＳ．マルトフィリアなどのコリスチン耐性グラム陰性病原体に対するコリスチンの有効性が驚くほど回復することを発見した。
特に、コリスチン感受性は、局所投与によっておそらく達成可能なＮＡＣ濃度によって回復する可能性がある。
特に、テストしたすべてのコリスチン耐性株のＭＩＣは、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌの存在下で感受性ブレークポイント以下に低下した。
ＮＡＣとコリスチンの組合せは、１つまたは複数の医薬製剤の形で患者に投与することができる。
本発明の薬学的製剤は、ＮＡＣおよび／またはコリスチンと、１つまたは複数の賦形剤からなる薬学的使用に適した担体とを含む。
たとえば、本発明の医薬製剤は、ＮＡＣとコリスチンの両方を、１つまたは複数の賦形剤からなる医薬用途に適した担体とともに含むことができる。すなわち、
ＮＡＣとコリスチンの両方を同時に投与する医薬製剤、または、
本発明の医薬製剤は、１つ以上の賦形剤からなる、医薬用途に適した担体とともにＮＡＣを含んでもよい、または、
本発明の医薬製剤は、１つまたは複数の賦形剤からなる、医薬用途に適した担体と共にコリスチンを含んでもよい。すなわち、ＮＡＣおよびコリスチンの連続的または同時投与のための別個の医薬製剤である。
特に、コリスチン感受性は、局所投与によっておそらく達成可能なＮＡＣ濃度によって回復する可能性がある。
特に、テストしたすべてのコリスチン耐性株のＭＩＣは、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌの存在下で感受性ブレークポイント以下に低下した。
ＮＡＣとコリスチンの組合せは、１つまたは複数の医薬製剤の形で患者に投与することができる。
本発明の薬学的製剤は、ＮＡＣおよび／またはコリスチンと、１つまたは複数の賦形剤からなる薬学的使用に適した担体とを含む。
たとえば、本発明の医薬製剤は、ＮＡＣとコリスチンの両方を、１つまたは複数の賦形剤からなる医薬用途に適した担体とともに含むことができる。すなわち、
ＮＡＣとコリスチンの両方を同時に投与する医薬製剤、または、
本発明の医薬製剤は、１つ以上の賦形剤からなる、医薬用途に適した担体とともにＮＡＣを含んでもよい、または、
本発明の医薬製剤は、１つまたは複数の賦形剤からなる、医薬用途に適した担体と共にコリスチンを含んでもよい。すなわち、ＮＡＣおよびコリスチンの連続的または同時投与のための別個の医薬製剤である。
本発明によれば、用語「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される任意の不活性物質を示す。
本発明によれば、「担体」という用語は、ＮＡＣおよび／またはコリスチンを適切なインビボまたはインビトロ部位に送達するためのビヒクルとして適切な任意の物質を含む。
薬学的に許容される賦形剤は、対象への投与に適したＮＡＣおよび／またはコリスチンを含む製剤の製造に使用できる、当業者に周知のそれらの化合物である。
本発明による医薬製剤を調製するための許容可能な方法は、当業者に周知である。
本発明によれば、「担体」という用語は、ＮＡＣおよび／またはコリスチンを適切なインビボまたはインビトロ部位に送達するためのビヒクルとして適切な任意の物質を含む。
薬学的に許容される賦形剤は、対象への投与に適したＮＡＣおよび／またはコリスチンを含む製剤の製造に使用できる、当業者に周知のそれらの化合物である。
本発明による医薬製剤を調製するための許容可能な方法は、当業者に周知である。
本発明のさらなる目的は、ＮＡＣおよびコリスチンを含む組合せ（この組み合わせは、相乗的な抗菌効果がある）を投与することを含む、それを必要とする対象における、Ｓ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニイ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染を治療する方法である。
本発明のさらなる目的は、ＮＡＣおよびコリスチンを含む組合せを同時に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニイ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染を治療する方法であり、ここで、組合せは相乗的な抗菌効果がある。
本発明のさらなる目的は、ＮＡＣおよびコリスチンを含む組合せを同時に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニイ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染を治療する方法であり、ここで、組合せは相乗的な抗菌効果がある。
本発明のさらに別の目的は、それを必要とする対象において、Ｓ．マルトフィリアおよびＡ．バウマンニイ株から選択される病原体によって引き起こされる細菌感染を治療する方法であって、ＮＡＣおよびコリスチンを含む組合せを別々に投与することを含み、この組合せには相乗的な抗菌効果がある。
本発明によれば、用語「個体」、「対象」および「患者」は、特定の疾患、障害または状態に苦しんでいる哺乳類種メンバー、好ましくはヒトを指すために互換的に使用される。
本発明によれば、「抗菌」という用語は、増殖を阻害、抑制、および／または殺すことにより、細菌の有害な影響を低減することを意味する。
本発明によれば、用語「抗菌剤」には、ＮＡＣおよびコリスチンが含まれる。
本発明によれば、用語「殺菌性」は、細菌に対して破壊的な殺滅作用を有することを意味する。
本発明によれば、「細菌感染」とは、微生物集団の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えるあらゆる状況を指す。
本発明によれば、用語「個体」、「対象」および「患者」は、特定の疾患、障害または状態に苦しんでいる哺乳類種メンバー、好ましくはヒトを指すために互換的に使用される。
本発明によれば、「抗菌」という用語は、増殖を阻害、抑制、および／または殺すことにより、細菌の有害な影響を低減することを意味する。
本発明によれば、用語「抗菌剤」には、ＮＡＣおよびコリスチンが含まれる。
本発明によれば、用語「殺菌性」は、細菌に対して破壊的な殺滅作用を有することを意味する。
本発明によれば、「細菌感染」とは、微生物集団の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えるあらゆる状況を指す。
したがって、個体がその体内または体表に過剰な数の微生物集団が存在する場合、または微生物集団の存在の影響が、個体の細胞または他の組織を損傷している場合、個体は微生物感染に「罹患している」。
特に、「細菌感染」とは、本明細書に開示されるＮＡＣとコリスチンの相乗的な薬理学的組合せの使用が適切である細菌の株によって引き起こされる感染を指す。
特に、「細菌感染」とは、本明細書に開示されるＮＡＣとコリスチンの相乗的な薬理学的組合せの使用が適切である細菌の株によって引き起こされる感染を指す。
本発明によれば、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）および／またはＡ．バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）の株によって惹き起こされた、細菌感染またはその関係した疾患状態および病状の程度、強度、範囲の減少、減少、制限、または緩和を指し、対象上または対象内での前記細菌の成長、複製、および／または増殖、または死または破壊の減少、阻害、または抑制によって達成される。
本発明によれば、「薬理学的組合せ」という用語は、
１つの単位剤形におけるＮＡＣとコリスチンの固定された組み合わせ、
固定されていない組み合わせ、または、
上記で定義された、ＮＡＣとコリスチンの組み合わせ投与のための部品のキットのいずれかを指し、組み合わせパートナーが相乗効果を示すことを可能にする時間間隔内で、独立して、同時に、または、別々に投与されてもよい。
経口、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）および吸入経路を含む、任意の適切な投与経路を本発明の組成物に使用することができる。
１つの単位剤形におけるＮＡＣとコリスチンの固定された組み合わせ、
固定されていない組み合わせ、または、
上記で定義された、ＮＡＣとコリスチンの組み合わせ投与のための部品のキットのいずれかを指し、組み合わせパートナーが相乗効果を示すことを可能にする時間間隔内で、独立して、同時に、または、別々に投与されてもよい。
経口、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）および吸入経路を含む、任意の適切な投与経路を本発明の組成物に使用することができる。
本発明によれば、「経口」または「経口で」という用語は、身体の部位（口、胃、小腸、および小口腔粘膜の血管）の１つまたは複数で、吸収が起こる、口による身体への導入を指す。
経口投与用の本発明による医薬製剤の非限定的な例には、たとえば、個体による経口摂取のための錠剤、コーティング錠、顆粒、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、懸濁液などが含まれる。
経口投与に適した担体は、当技術分野で周知である。
非経口投与の場合、本発明による医薬製剤は、たとえば、生理学的に適合性の緩衝液または生理学的塩緩衝液などの水溶液で製剤化することができる。
注射用製剤は、たとえばアンプルなどの単位剤形で、または任意で防腐剤が添加された複数用量容器で提供されてもよい。
吸入経路による投与の場合、本発明の医薬製剤は、溶液、懸濁液、および乾燥粉末で製剤化され、従来の手段を使用して送達され、その結果、適切な範囲の粒子サイズの最適量が患者に提供される。
経口投与用の本発明による医薬製剤の非限定的な例には、たとえば、個体による経口摂取のための錠剤、コーティング錠、顆粒、丸剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、懸濁液などが含まれる。
経口投与に適した担体は、当技術分野で周知である。
非経口投与の場合、本発明による医薬製剤は、たとえば、生理学的に適合性の緩衝液または生理学的塩緩衝液などの水溶液で製剤化することができる。
注射用製剤は、たとえばアンプルなどの単位剤形で、または任意で防腐剤が添加された複数用量容器で提供されてもよい。
吸入経路による投与の場合、本発明の医薬製剤は、溶液、懸濁液、および乾燥粉末で製剤化され、従来の手段を使用して送達され、その結果、適切な範囲の粒子サイズの最適量が患者に提供される。
本発明による医薬製剤は、好ましくは気道に投与することができる。
したがって、本発明は、ＮＡＣおよび／またはコリスチンを含むエアロゾル医薬製剤も提供する。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知のプロセスに従って、従来の方法で製造することができる。
本発明による使用のための、ＮＡＣおよびコリスチンの量は、投与経路、選択された種類の組成物、患者の個々の特徴、治療の期間および同時治療の性質に応じて変化し得る。
たとえば、ＮＡＣとコリスチンの薬理学的組合せの相乗的有効量は、細菌感染、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）および／またはＡ．バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）株によって引き起こされる関連する症状の程度、強度、範囲の減少、減少、制限、または軽減をもたらすことができる。
したがって、本発明は、ＮＡＣおよび／またはコリスチンを含むエアロゾル医薬製剤も提供する。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知のプロセスに従って、従来の方法で製造することができる。
本発明による使用のための、ＮＡＣおよびコリスチンの量は、投与経路、選択された種類の組成物、患者の個々の特徴、治療の期間および同時治療の性質に応じて変化し得る。
たとえば、ＮＡＣとコリスチンの薬理学的組合せの相乗的有効量は、細菌感染、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）および／またはＡ．バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）株によって引き起こされる関連する症状の程度、強度、範囲の減少、減少、制限、または軽減をもたらすことができる。
一実施形態によれば、Ａ．バウマンニおよび／またはＳ．マルトフィリアの株によって引き起こされる細菌感染に対して相乗効果を有するのに十分な、ＮＡＣおよびコリスチンの量は、たとえば、患者の身体的特徴、被験者の症状の重症度、感染の形態、細菌の正体、製剤および薬物の投与に使用される手段を考慮して変化し得る。所定の被験者の特定の用量は、通常、担当医の判断によって設定される。
しかしながら、一例として、コリスチンの有効量は、約０．０７５百万ユニットから１２００万ユニット（すなわち、約６ｍｇから９６０ｍｇ）、好ましくは約０．５百万ユニットから１２００万ユニット（すなわち、約４０ｍｇから９６０ｍｇ）であってよい。
ＮＡＣの有効量は、１００〜５８００ｍｇ、好ましくは１００〜４６００ｍｇの間で変化し、単回投与または反復投与で投与される。
投与手段に応じて、静脈内投与または吸入投与などのように、用量を一度にまたは一定期間にわたってゆっくりと投与してもよい。
しかしながら、一例として、コリスチンの有効量は、約０．０７５百万ユニットから１２００万ユニット（すなわち、約６ｍｇから９６０ｍｇ）、好ましくは約０．５百万ユニットから１２００万ユニット（すなわち、約４０ｍｇから９６０ｍｇ）であってよい。
ＮＡＣの有効量は、１００〜５８００ｍｇ、好ましくは１００〜４６００ｍｇの間で変化し、単回投与または反復投与で投与される。
投与手段に応じて、静脈内投与または吸入投与などのように、用量を一度にまたは一定期間にわたってゆっくりと投与してもよい。
本発明によれば、用語「用量」、「単位用量」、「用量」、「有効用量」および関連する用語は、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定量の活性成分を含む物理的に別個の単位を指す。
したがって、単回投与は、患者に投与されるコリスチンまたはＮＡＣの所定量である。
正確な組成、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択できる。
本発明の利益を受けるのに必要な限り、治療は継続されるべきである。
ＮＡＣとコリスチンとの相乗的相互作用の決定は、以下で説明するアッセイから得られた結果に基づくことができる。
ＮＡＣとコリスチンのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌相乗作用はＥＵＣＡＳＴガイドラインに従って決定された。
したがって、単回投与は、患者に投与されるコリスチンまたはＮＡＣの所定量である。
正確な組成、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択できる。
本発明の利益を受けるのに必要な限り、治療は継続されるべきである。
ＮＡＣとコリスチンとの相乗的相互作用の決定は、以下で説明するアッセイから得られた結果に基づくことができる。
ＮＡＣとコリスチンのｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌相乗作用はＥＵＣＡＳＴガイドラインに従って決定された。
特に、総ＦＩＣ（ΣＦＩＣ）は、次のように計算された：
ΣＦＩＣは、Ａ剤のＦＩＣと、Ｂ剤のＦＩＣの和に等しく、ここで、ＡまたはＢ剤のＦＩＣは、他剤が存在する場合における、ＡまたはＢ剤の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＡまたはＢ単独のＭＩＣで除算したものである。
相乗効果は、ΣＦＩＣ値＜０．５として定義されました。
ΣＦＩＣは、Ａ剤のＦＩＣと、Ｂ剤のＦＩＣの和に等しく、ここで、ＡまたはＢ剤のＦＩＣは、他剤が存在する場合における、ＡまたはＢ剤の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、ＡまたはＢ単独のＭＩＣで除算したものである。
相乗効果は、ΣＦＩＣ値＜０．５として定義されました。
実施例１
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対するコリスチンと組合せしたＮＡＣの活性
７つのコリスチン耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）臨床分離株が研究に含まれた（コリスチンＭＩＣは、１６−２５６μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ５０＝６４μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ９０＝１２８μｇ／ｍｌ）。
コリスチン（範囲０．２５−２５６μｇ／ｍｌ）とＮＡＣ（範囲０．５−３２ｍｇ／ｍｌ）の間の潜在的な相乗作用を調査するために、古典的なチェッカーボードアッセイが使用された。
ＦＩＣＩ（画分阻害濃度指数）が計算され、そして、相乗効果は、ＦＩＣＩ値＜０．５として定義された。
コリスチンとＮＡＣの相乗効果は、２つの異なる濃度のコリスチン（それぞれ血清と上皮の内層液（ＥＬＦ）で達成可能な濃度を表す、２および８μｇ／ｍｌ）およびＮＡＣ（１．６８および８ｍｇ／ｍｌ、おそらく局所投与によりＥＬＦで達成可能である）を用いて、１つの分離株を用いたタイムーキルアッセイによっても確認された。
ＮＡＣ分離株のＭＩＣは、２つの分離株で３２ｍｇ／ｍｌ、そして、残りの分離株で＞３２ｍｇ／ｍｌでした。
コリスチンとＮＡＣの相乗作用は、すべてのテストされた分離株のチェッカーボードアッセイで観察された。
特に、ＮＡＣ４ｍｇ／ｍｌおよびＮＡＣ２ｍｇ／ｍｌの存在下で、試験した株の１００％および５２％で、それぞれコリスチン感受性の回復（すなわち、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌ）が観察された。
タイムーキル曲線は、チェッカーボードアッセイによって観察された相乗効果を確認し、サブＭＩＣ濃度でのコリスチン／ＮＡＣの組合せの殺菌効果を、実証する（図１は分離株Ｎ５０を用いて、ＮＡＣ ＭＩＣ＝＞３２ｍｇ／ｍｌとし、そして、コリスチン ＭＩＣ＝１６μｇ／ｍｌとして、得られた曲線を示す。）。
コリスチン耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株に対する、コリスチン／ＮＡＣの組み合わせの相乗作用をさらに調査するために、２つの選択された株（すなわち、Ｚ１６５およびＺ１６７、ＣｏｌＲ）を用いて、ＣＬＳＩガイドラインに従って、タイム−キルアッセイも実施された。
２つのコリスチン濃度（すなわち、２および８μｇ／ｍｌ）、および３つのＮＡＣ濃度（すなわち１．６、３．２および８ｍｇ／ｍｌ）を単独で、およびコリスチンと組み合わせて試験し、生細胞の測定を、曝露の０、２、４、６、８、２４及び４８時間後に行った（検出限界２５ＣＦＵ／ｍｌ）
実験ごと、条件ごとに、各２回繰り返して、２つの独立した実験で、データを得られ、そして、ＮＡＣによって、コリスチン活性の用量依存的な増強を示す。
特に、開始接種物の完全な根絶は、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌを含む組み合わせで、達成された（すなわち、４８時間のインキュベーション後の再成長の欠如）。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対するコリスチンと組合せしたＮＡＣの活性
７つのコリスチン耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）臨床分離株が研究に含まれた（コリスチンＭＩＣは、１６−２５６μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ５０＝６４μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ９０＝１２８μｇ／ｍｌ）。
コリスチン（範囲０．２５−２５６μｇ／ｍｌ）とＮＡＣ（範囲０．５−３２ｍｇ／ｍｌ）の間の潜在的な相乗作用を調査するために、古典的なチェッカーボードアッセイが使用された。
ＦＩＣＩ（画分阻害濃度指数）が計算され、そして、相乗効果は、ＦＩＣＩ値＜０．５として定義された。
コリスチンとＮＡＣの相乗効果は、２つの異なる濃度のコリスチン（それぞれ血清と上皮の内層液（ＥＬＦ）で達成可能な濃度を表す、２および８μｇ／ｍｌ）およびＮＡＣ（１．６８および８ｍｇ／ｍｌ、おそらく局所投与によりＥＬＦで達成可能である）を用いて、１つの分離株を用いたタイムーキルアッセイによっても確認された。
ＮＡＣ分離株のＭＩＣは、２つの分離株で３２ｍｇ／ｍｌ、そして、残りの分離株で＞３２ｍｇ／ｍｌでした。
コリスチンとＮＡＣの相乗作用は、すべてのテストされた分離株のチェッカーボードアッセイで観察された。
特に、ＮＡＣ４ｍｇ／ｍｌおよびＮＡＣ２ｍｇ／ｍｌの存在下で、試験した株の１００％および５２％で、それぞれコリスチン感受性の回復（すなわち、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌ）が観察された。
タイムーキル曲線は、チェッカーボードアッセイによって観察された相乗効果を確認し、サブＭＩＣ濃度でのコリスチン／ＮＡＣの組合せの殺菌効果を、実証する（図１は分離株Ｎ５０を用いて、ＮＡＣ ＭＩＣ＝＞３２ｍｇ／ｍｌとし、そして、コリスチン ＭＩＣ＝１６μｇ／ｍｌとして、得られた曲線を示す。）。
コリスチン耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株に対する、コリスチン／ＮＡＣの組み合わせの相乗作用をさらに調査するために、２つの選択された株（すなわち、Ｚ１６５およびＺ１６７、ＣｏｌＲ）を用いて、ＣＬＳＩガイドラインに従って、タイム−キルアッセイも実施された。
２つのコリスチン濃度（すなわち、２および８μｇ／ｍｌ）、および３つのＮＡＣ濃度（すなわち１．６、３．２および８ｍｇ／ｍｌ）を単独で、およびコリスチンと組み合わせて試験し、生細胞の測定を、曝露の０、２、４、６、８、２４及び４８時間後に行った（検出限界２５ＣＦＵ／ｍｌ）
実験ごと、条件ごとに、各２回繰り返して、２つの独立した実験で、データを得られ、そして、ＮＡＣによって、コリスチン活性の用量依存的な増強を示す。
特に、開始接種物の完全な根絶は、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌを含む組み合わせで、達成された（すなわち、４８時間のインキュベーション後の再成長の欠如）。
２つの単離株における、バイオフィルム崩壊テストは、また、以下のように行われた。バイオフィルムは、毎日更新されたＣＡＭＨＢ（静止状態）内で、７日間、ＮＵＮＣ ＴＳＰリッド（ｌｉｄ）システムで増殖させた（ＭＢＥＣアッセイ）。
次に、事前に形成されたバイオフィルムを、２種類のコリスチン濃度（すなわち、２および８μｇ／ｍｌ）、および３種類のＮＡＣ濃度（すなわち、１．６、３．２および８ｍｇ／ｍｌ）に、単独で、および組み合わせて、２４時間暴露した。
曝露後、バイオフィルムを超音波処理によって破壊し、ペグあたりの平均生細胞数（ｌｏｇ ＣＦＵ／ｐｅｇ）を決定した（検出限界１．３ ｌｏｇ ＣＦＵ／ｐｅｇ）。
データは、少なくとも２回の独立した実験において、実験ごと、条件ごとに少なくとも６回の繰り返しを行って得た。
次に、事前に形成されたバイオフィルムを、２種類のコリスチン濃度（すなわち、２および８μｇ／ｍｌ）、および３種類のＮＡＣ濃度（すなわち、１．６、３．２および８ｍｇ／ｍｌ）に、単独で、および組み合わせて、２４時間暴露した。
曝露後、バイオフィルムを超音波処理によって破壊し、ペグあたりの平均生細胞数（ｌｏｇ ＣＦＵ／ｐｅｇ）を決定した（検出限界１．３ ｌｏｇ ＣＦＵ／ｐｅｇ）。
データは、少なくとも２回の独立した実験において、実験ごと、条件ごとに少なくとも６回の繰り返しを行って得た。
結果は、コリスチン８μｇ／ｍｌ（すなわち、Ｚ１６５およびＺ１６７のそれぞれにつき、０．２５×および０．０６×ＭＩＣを示す）を含む組み合わせの顕著な抗バイオフィルム相乗作用を示し、試験された低ＮＡＣ濃度の存在下（すなわち、１．６ｍｇ／ｍｌ）でも、生存可能なバイオフィルム細胞の顕著な減少が観察された。
実施例２
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に対する、コリスチンと組み合わせたＮＡＣの活性
嚢胞性線維症（ＣＦ）に罹患した患者からの４つの分離株をも含む、２０のＳ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）臨床分離株がテストされた。
２つの分離株は、トリメトプリム−スルファメトキサゾールに対する耐性を示した。
コリスチン（範囲０．２５−２５６μｇ／ｍｌ）とＮＡＣ（範囲０．５−３２ｍｇ／ｍｌ）の相乗作用は、古典的なチェッカーボードアッセイによって調査された。
Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）に対する、コリスチンと組み合わせたＮＡＣの活性
嚢胞性線維症（ＣＦ）に罹患した患者からの４つの分離株をも含む、２０のＳ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）臨床分離株がテストされた。
２つの分離株は、トリメトプリム−スルファメトキサゾールに対する耐性を示した。
コリスチン（範囲０．２５−２５６μｇ／ｍｌ）とＮＡＣ（範囲０．５−３２ｍｇ／ｍｌ）の相乗作用は、古典的なチェッカーボードアッセイによって調査された。
画分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）が計算され、そして、相乗効果は、ＦＩＣＩ値＜０．５として定義された。タイムーキルアッセイは、２つの臨床分離株（トリメトプリム・スルファメトキサゾールに耐性の１つの株とＣＦからの１つの株を含む）を使用して実行された。
この目的のために、２種類の異なる濃度のコリスチン（２および８μｇ／ｍｌは、それぞれ血清および上皮内層液で達成可能な濃度−ＥＬＦを示す。）およびＮＡＣ（１．６および８ｍｇ／ｍｌ、局所投与によりＥＬＦで達成可能）は、単独および組み合わせでテストした。
コリスチンＭＩＣは、０．５μｇ／ｍｌ〜１２８μｇ／ｍｌの範囲であった（ＭＩＣ５０、１６μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ９０、６４μｇ／ｍｌ）。
ＮＡＣのＭＩＣは、９つの分離株で１６ｍｇ／ｍｌ、１つの分離株で＞３２ｍｇ／ｍｌ、および、残りの分離株で３２ｍｇ／ｍｌであった。
コリスチンとＮＡＣ間の相乗作用は、すべてのテストされた分離株のチェッカーボードアッセイで観察された。
特に、ＮＡＣ ８ ｍｇ／ｍｌおよび２ｍｇ／ｍｌは、コリスチンのＭＩＣが２μｇ／ｍｌを超える分離株の１００％および４７％で、それぞれ、コリスチンのＭＩＣを２μｇ／ｍｌ（Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）についての感受性のブレークポイント）以下に下げました（ｎ＝１７）。
この目的のために、２種類の異なる濃度のコリスチン（２および８μｇ／ｍｌは、それぞれ血清および上皮内層液で達成可能な濃度−ＥＬＦを示す。）およびＮＡＣ（１．６および８ｍｇ／ｍｌ、局所投与によりＥＬＦで達成可能）は、単独および組み合わせでテストした。
コリスチンＭＩＣは、０．５μｇ／ｍｌ〜１２８μｇ／ｍｌの範囲であった（ＭＩＣ５０、１６μｇ／ｍｌ、ＭＩＣ９０、６４μｇ／ｍｌ）。
ＮＡＣのＭＩＣは、９つの分離株で１６ｍｇ／ｍｌ、１つの分離株で＞３２ｍｇ／ｍｌ、および、残りの分離株で３２ｍｇ／ｍｌであった。
コリスチンとＮＡＣ間の相乗作用は、すべてのテストされた分離株のチェッカーボードアッセイで観察された。
特に、ＮＡＣ ８ ｍｇ／ｍｌおよび２ｍｇ／ｍｌは、コリスチンのＭＩＣが２μｇ／ｍｌを超える分離株の１００％および４７％で、それぞれ、コリスチンのＭＩＣを２μｇ／ｍｌ（Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）についての感受性のブレークポイント）以下に下げました（ｎ＝１７）。
タイムーキル曲線により、チェッカーボードアッセイで観察された相乗効果が確認され、サブＭＩＣ濃度での、コリスチン／ＮＡＣの組み合わせの殺菌効果が実証された（図２ＡおよびＢ）。
コリスチン／ＮＡＣの組合せの抗バイオフィルム活性を、ＭＢＥＣアッセイを用いて調べ、バイオフィルムの感受性試験のための参照手順を（成熟Ｓ．マルトフィリア（４８時間齢）、単独または組み合わせのいずれかで、ＮＡＣおよびコリスチンで２４時間チャレンジした。
試験した薬物および薬物組み合わせの抗バイオフィルム活性を評価するために、チャレンジしたバイオフィルムの生細胞数を対照と比較した。
コリスチン／ＮＡＣの組合せの抗バイオフィルム活性を、ＭＢＥＣアッセイを用いて調べ、バイオフィルムの感受性試験のための参照手順を（成熟Ｓ．マルトフィリア（４８時間齢）、単独または組み合わせのいずれかで、ＮＡＣおよびコリスチンで２４時間チャレンジした。
試験した薬物および薬物組み合わせの抗バイオフィルム活性を評価するために、チャレンジしたバイオフィルムの生細胞数を対照と比較した。
サブＭＩＣコリスチン／ＮＡＣの組み合わせは、成熟したＳ．マルトフィリアのバイオフィルムに対して、適切な抗バイオフィルム活性を発揮することもわかった。
特に、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌとコリスチン２μｇ／ｍｌは、対照と比較して、３ｌｏｇコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ペグ以上の減少の原因であった（図３）。
結果は、試験したすべてのコリスチン耐性株（すなわち、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ｎ＝１７；Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、ｎ＝７）のＭＩＣが、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌの存在下で、感受性ブレークポイント以下に低下したことを示す。
特に、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌとコリスチン２μｇ／ｍｌは、対照と比較して、３ｌｏｇコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ペグ以上の減少の原因であった（図３）。
結果は、試験したすべてのコリスチン耐性株（すなわち、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ｎ＝１７；Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、ｎ＝７）のＭＩＣが、ＮＡＣ８ｍｇ／ｍｌの存在下で、感受性ブレークポイント以下に低下したことを示す。
Claims (17)
- Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される、１つまたは複数の病原体によって引き起こされる細菌感染の治療に使用するための、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）とコリスチンの相乗的な薬理学的組合せ。
- Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびＡ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株から選択される病原体が、コリスチン耐性表現型を発現する、請求項１に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- 感染症が、バイオフィルム関連感染症である、請求項１または２に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- 細菌感染症が気道疾患を有する患者において検出される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- 呼吸器疾患が、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症非ＣＦおよびＣＯＰＤを含む慢性気道疾患である、請求項４に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）株によって引き起こされる細菌感染が、呼吸器疾患に罹患している患者において検出される、請求項１に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株によって引き起こされる細菌感染が、呼吸器疾患に罹患している患者において検出される、請求項１に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- 患者が、免疫不全および／または入院患者である、請求項４に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- 前記一つ以上の病原体によって引き起こされる細菌感染後に、コリスチン耐性Ｓ．マルトフィリアおよびコリスチン耐性のＡ．バウマンニ菌株における抗生物質治療に対して、感受性の回復において使用するための、ＮＡＣおよびコリスチンの相乗的な薬理学的組合せ。
- ＮＡＣが、コリスチン治療中に、コリスチン耐性がｉｎ ｖｉｖｏでの出現を防ぐことができる、請求項１に記載の相乗的薬理学的組合せ。
- ＮＡＣおよびコリスチンが、投与期間が重複または重複しない投与時期で、いずれかの順序で、別々にまたは同時に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の相乗的薬理学的組合せ。
- ＮＡＣおよびコリスチンが、同じ又は異なる投与経路を介して投与される、請求項１１に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- ＮＡＣおよびコリスチンが、単一の剤形で同時に投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- ＮＡＣおよびコリスチンが、重複するまたは重複しない投与期間で、同時または連続のいずれかの順序で別々の剤形で投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の相乗的薬理学的組合せ。
- ＮＡＣおよびコリスチンは、投与の同じまたは異なるモードを介して投与される、請求項１４に記載の相乗的な薬理学的組合せ。
- 前記一つ以上の病原体によって引き起こされる細菌感染の間に、コリスチン耐性Ｓ．マルトフィリアおよびコリスチン耐性のＡ．バウマンニ株における、抗生物質による治療の感受性を回復するのに使用される、ＮＡＣ。
- 前記一つ以上の病原体によって引き起こされる細菌感染の間に、コリスチン耐性Ｓ．マルトフィリアおよびコリスチン耐性のＡ．バウマンニ株における、バイオフィルム形成を破壊するのに使用される、ＮＡＣ。
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