TW202245752A - 用於減少抗生素抗性出現之方法 - Google Patents

用於減少抗生素抗性出現之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202245752A
TW202245752A TW111106601A TW111106601A TW202245752A TW 202245752 A TW202245752 A TW 202245752A TW 111106601 A TW111106601 A TW 111106601A TW 111106601 A TW111106601 A TW 111106601A TW 202245752 A TW202245752 A TW 202245752A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
combination
formula
compound
kit
antibacterial agent
Prior art date
Application number
TW111106601A
Other languages
English (en)
Inventor
威廉 Ｇ 洛福
威廉姆斯 威廉 里斯
Original Assignee
英商德斯特寧製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商德斯特寧製藥有限公司 filed Critical 英商德斯特寧製藥有限公司
Publication of TW202245752A publication Critical patent/TW202245752A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

提供一種如本文所定義之式（I）或式（II）之化合物抑制暴露於另一抗菌劑（例如，莫螢菌素（mupirocin））之細菌中出現抗生素抗性的用途。亦提供一種組合，其包括如本文所定義之式（I）或式（II）之化合物及用於治療或預防細菌感染之第二抗菌劑（例如，莫螢菌素），其中使用該組合抑制抗生素抗性之出現。此類細菌感染可由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌，例如MRSA引起。

Description

用於減少抗生素抗性出現之方法
本發明係關於卟啉化合物在抑止細菌中出現抗生素抗性方面之新穎用途。本發明尤其係關於此用途在醫學（以及獸醫學及馴養環境）中之應用，其中抗生素抗性之盛行對生命呈現重大的威脅。
人類中之細菌感染相對常見且嚴重程度可在輕度至危及生命的範圍內。細菌感染可根據其位置、類型、甚至受影響個體之年齡而呈現許多不同形式。
大部分細菌性皮膚感染係由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起。金黃色葡萄球菌亦為人類身體其他部分（包含軟組織、骨骼、血流及呼吸道）之細菌感染的常見病因。與此類細菌相關之特定病狀包含腹膜炎（一種腹部內膜感染）及膿皰。
選擇用於金黃色葡萄球菌感染 之治療為青黴素，然而，金黃色葡萄球菌治療之病史的特點係針對每一新類別之抗葡萄球菌的抗微生物藥（包含青黴素、磺醯胺、四環素、糖肽及其他）之抗性發展，從而使療法變複雜。
認為越來越多的微生物產生對抗生素之抗性係世界範圍內的健康問題（Tunger等人，2000，《國際抗菌劑雜誌（Int .J Microb.Agents）》15: 131-135；及Jorgensen 等人, 2000, 《臨床傳染病（Clin.Infect.Dis.）》30:799-808）。因此，迫切需要研發用於殺滅微生物之新穎方法。最普遍的耐藥性細菌菌株之一係抗甲氧西林金黃色葡萄球（MRSA）。
金黃色葡萄球菌攜載常見於人類群體中。雖然不同的身體區域可被移生，但此等細菌通常發現於鼻前庭中。大致20%至30%之健康成人為持久性載體，約50%為短暫的載體，且20%不曾移生有金黃色葡萄球菌。移生有金黃色葡萄球菌為葡萄球菌感染之主要風險因素。據估計，大致80%之葡萄球菌敗血症具有內源性起源。鼻攜載、毛囊感染（癤腫）或持續骨骼發炎可呈現為敗血症之起源。葡萄球菌感染亦可由直接或間接接觸載體引起（外源性感染）（參見Kwiatkowski p.等人, 《分子學（Molecules）》 2019, 24, 3105）。
許多全球組織已製作了關於去移生程序之指南。世界衛生組織在2016年首次引入去移生指南，在2018年進行了更新；專家小組建議已知具有金黃色葡萄球菌之鼻攜載的經歷心胸及整形外科手術的患者應在手術期間接受與或不與CHG沐浴乳組合的2%莫螢菌素（mupirocin）軟膏之鼻內應用（WHO，2016；世界衛生組織，2018）。
為了消除鼻部金黃色葡萄球菌攜載以及減少內源性感染之次數，將莫螢菌素（一種藉由螢光假單胞菌產生的抗生素）軟膏施用於鼻黏膜。自鼻前庭有效根除金黃色葡萄球菌減少了移生皮膚表面之細菌量。此降低了葡萄球菌術後傷口感染之發生率且同時減少了轉移至醫療人員之手中的細菌量。
當基於莫螢菌的類鼻部去移生方案已用作控制地方流行性金黃色葡萄球菌感染及一般住院病人群體中之傳播的常規及持續性策略時，通常會（但並非普遍地）觀測到莫螢菌素抗性之出現。特定而言，抗性似乎容易在具有不受限制策略之健康照護機構中出現，該等不受限制策略允許廣泛的莫螢菌素使用較長時段，尤其在允許施用於褥瘡性潰瘍及其它皮膚病變時（參見Patel, J.B.等人, 《臨床傳染疾病》 2009, 49:935-41）。FFarrell D.J.等人, 《抗微生物劑及化學療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）》, 2011年3月, 第1177-1181頁展示在將細菌重複暴露於莫螢菌素之後快速獲得莫螢菌素抗性率。相比之下，在相同的條件下觀測到對XF-73（含卟啉之化合物，又稱為「化合物10」、「依泊氯銨（exeporfinium chloride）」及「5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物」具有極少抗性。國際專利申請第WO 2004/056828號、第WO 2006/000765號、第WO 2007/074340號及第WO 2010/046663號揭示相同的及其他的含卟啉之化合物且顯示抗菌特性。
Kwiatkowski,P.等人（2019）《微生物抗藥性（Microbial Drug Resistance）》，25(10),第1424-1429頁描述低於抑制濃度的反式茴香腦（tA）對莫螢菌素針對耐莫螢菌素金黃色葡萄球菌菌株之抗菌特性的影響。作者展示tA能夠增加彼等菌株對莫螢菌素之易感性。然而，未表明tA可延緩或抑制莫螢菌素抗性之出現。
Kwiatkowski, P.等人（2019）《皮膚病學及變態反應學之進展（Advances in Dermatology and Allergology）》, 36(3), 第308-314頁揭示了對茴香精油（FEO）及反式茴香腦（tA）對於莫螢菌素針對金黃色葡萄球菌菌株之抗菌活性的影響的研究。FEO及tA皆展示影響莫螢菌素功效。沒有資料顯示莫螢菌素及FEO或tA之組合能夠限制莫螢菌素抗性之出現。
Kwiatkowski, P.等人（2019）《分子》, 24(17), 第3105頁評估了精油化合物（EOC）對於莫匹羅星針對MupS之抗菌活性（莫螢菌素易感性）及MupRL（誘導低水平的莫螢菌素抗性）金黃色葡萄球菌菌株之影響。鑑別一些EOC及莫螢菌素之組合針對某些金黃色葡萄球菌菌株（包含MupS）之協同活性，但無跡象表明可抑制MupS中出現抗生素抗性。
在對抗生素之抗性增加的年代，仍需要用於降低金黃色葡萄球菌菌株之毒力且促進其根除的新穎方法。
本說明書中對顯然在之前公開的文獻的列舉或論述不應視為承認所述文獻係目前先進技術的一部分或係公共常識。
吾等現已出人意料地發現某些含卟啉之化合物似乎具有可降低在彼等化合物與一或多種其他抗菌劑一起用作輔助療法之一部分時產生抗菌劑抗性之速率的特性。此研究結果可允許更有效的治療細菌感染，尤其在臨床環境中，及/或有助於降低對研發用於細菌感染之新穎療法的需求。
根據本發明之第一態樣，提供一種第一抗菌劑之用途，該第一抗菌劑為式（I）或式（II）之化合物，
Figure 02_image002
其中： R 1為C 1至C 6伸烷基； R 2、R 3及R 4獨立地為C 1至C 4烷基；及 M為金屬元素或類金屬元素， 其用於抑制暴露於第二抗菌劑之細菌中出現抗生素抗性。
在本發明之替代性第一態樣中，提供一種抑制暴露於第二抗菌劑之細菌中出現抗菌劑抗性的方法，該方法包括將細菌暴露於第一抗菌劑，該第一抗菌劑為如本文所定義的式（I）或式（II）之化合物。
本發明之第一態樣之用途及方法在本文中可被稱作「本發明之方法」。
細菌群體中之突變抗生素抗性通常在彼群體暴露於抗生素且能夠存活及再生時產生。若使細菌能夠在抗生素暴露下存活的特徵傳遞至其後代，則產生的細菌群體可能展示對彼抗生素之抗性增加。本發明之方法抑制細菌中出現抗生素抗性。藉由使用術語「抑制」（及相關術語，諸如「延緩」、「降低」或「抑制（inhibit）」），吾等意指相對於在不存在式（I）或式（II）之化合物的情況下但在相同條件下將出現的抗生素抗性之速率，降低了突變抗生素抗性產生的速率。
物質針對既定細菌菌株之抗菌功效可經由測定該物質針對該菌株之最低抑制濃度（MIC）來評估。在物質針對菌株之MIC隨時間推移增加時，證明抗性增加。現已展示，當將細菌重複暴露於式（I）或（II）之化合物及莫螢菌素之組合時，本發明之方法減緩（或延緩）了莫螢菌素在實驗室條件下之MIC的增加速率。咸信，藉由將細菌暴露於式（I）或（II）之化合物及第二抗生素（例如，莫螢菌素）之組合，將至少部分地抑制出現對第二抗生素之突變抗性，且此將適用於臨床及獸醫學環境。
術語「出現」在抗性之上下文中係指MIC自起始下限值增加至更高值。取決於菌株之MIC是否高於或低於已確立之臨限值，可將該菌株歸類為對既定抗菌劑具有抗性或易感性。當細菌菌株受到與治療成功之較高可能性相關的一定濃度之此藥物的活體外抑制時，通常稱其對既定抗生素具有易感性，且在細菌菌株受到與治療失敗之較高可能性相關的一定濃度之此藥物的活體外抑制時，通常稱其對既定抗生素具有抗性。因此在一些實施例中，基於藥劑之功效是否下降至低於既定臨限值（例如，若MIC已增加至高於既定臨限值），可認為已出現細菌菌株對抗菌劑之抗性。因此，在本發明之第一態樣之一個實施例中，該方法或用途減緩了抗菌劑之MIC增加的速率。
出人意料發現，式（I）及（II）之化合物可抑制暴露於另一抗菌劑之細菌中出現抗生素抗性，有效於治療或預防尤其臨床環境中的細菌感染。根據本發明之第二態樣，因此提供一種組合，其包括如本文所定義的式（I）或式（II）之化合物及用於治療或預防細菌感染之第二抗菌劑，其中使用該組合抑制抗生素抗性之出現。
在本發明之替代性第二態樣中，提供一種治療或預防細菌感染之方法，該方法包括向需要此療法之個體（亦即，患有該細菌感染或處於患有該細菌感染之風險下的個體）投與包括如本文所定義的式（I）或式（II）之化合物及第二抗菌劑之組合以抑制抗生素抗性之出現。
在本發明之另一替代性第二態樣中，提供一種包括如本文所定義的式（I）或式（II）之化合物及第二抗菌劑的組合在製造用於治療或預防細菌感染之藥劑中的用途，其中使用該組合抑制突變抗生素抗性之出現。
本發明之第二態樣的供使用之組合、方法及用途連同本發明之第一態樣一起在本文中亦稱為「本發明之方法」。
本發明之方法涉及將細菌暴露於如第一態樣中所定義的式（I）或式（II）之化合物。式（I）或式（II）之化合物在本文中可稱作「本發明之化合物」。
除非另外說明，否則本文中定義的術語C 1-q烷基及C 1-q伸烷基（其中q為範圍之上限）可為直鏈，或在存在足夠數目個碳原子時為分支鏈。
可由R 1表示之特定基團包含直鏈C 1至C 6伸烷基，較佳地選自由以下組成之群：亞甲基、伸乙基、伸正丙基及伸正丁基。在一尤其較佳實施例中，R 1為伸正丙基。
R 2、R 3及R 4中之每一者可相同或不同。在較佳實施例中，R 2、R 3及R 4係相同的。可由R 2、R 3及R 4表示之特定基團獨立地包含直鏈C 1至C 4烷基，較佳地選自由甲基、乙基及正丙基組成之群。在一尤其較佳實施例中，R 2、R 3及R 4均相同且表示乙基或尤其甲基。
式（I）及（II）之化合物各自含有兩個-O-R 1-N +-(R 2)(R 3)R 4部分。該等部分經由單獨的苯基環結合至中心卟啉核。-O-R 1-N +-(R 2)(R 3）R 4部分可經由必備苯環上之任何碳原子連接。較佳地，該部分連接於苯環上相對於卟啉核之連接點的3-位置、4-位置或5-位置中之一者（亦即間位或對位）。在一尤其較佳實施例中，每一-O-R 1-N +-(R 2)(R 3)R 4部分以相對於卟啉之連接點的對位結合至相關苯環。
本發明之化合物由於存在兩個-O-R 1-N +-(R 2)(R 3)R 4部分而攜載淨正電荷，例如+2的電荷。本領域中熟習此項技術者應瞭解式（I）及（II）之化合物可藉由相對陰離子配衡。例示性相對陰離子包含但不限於鹵離子（例如，氟離子、氯離子及溴離子）、硫酸根（例如，癸基硫酸根）、硝酸根、過氯酸根、磺酸根（例如，甲烷磺酸根）及三氟乙酸根。其他適合之相對陰離子將為本領域中熟習此項技術者所熟知。因此，涉及式（I）及（II）之化合物在醫藥學上及/或獸醫學上可接受之衍生物（諸如鹽及溶劑合物）的方法及用途亦包含於本發明之範疇內。可提及之鹽包含：酸加成鹽，例如與無機酸（諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸）、與羧酸或與有機磺酸形成之鹽。
技術人員應進一步理解式（I）及（II）之化合物可展現出互變異構性。所有互變異構形式及其混合物均包含在本發明之範疇內。
術語「金屬元素」意欲包含二價或三價金屬元素。較佳地，金屬元素為反磁性的。更佳地，金屬元素係選自Zn (II)、Cu (II)、La (III)、Lu (III)、Y (III)、In (III)、Cd (II)、Mg (II)、Al(III)、Ru(II)、Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)及Pd (II)。較佳地，金屬元素為Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)或Pd (II)。可提及之特定三價金屬元素為Fe(III)。
術語「類金屬」意欲包含具有諸如能夠導電之物理及化學特性的元素，其為金屬與非金屬兩者之彼等者的中間物。術語「類金屬元素」包含視情況經一個或多個配位體取代之矽（Si）及鍺（Ge）。
應瞭解，術語金屬元素及類金屬元素包含具有正氧化態之金屬元素或類金屬元素，其皆可經一個或多個選自氟、OH、OR X之配位體取代，其中R X為C 1至C 4烷基。
可用於本發明之第一及第二態樣中的較佳式（I）化合物包含以下： （a）   5,15-雙-[4-(3-三乙銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物；
Figure 02_image004
較佳地，此化合物係以二氯化物鹽的形式提供。 （b）   5,15-雙-[3-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物；
Figure 02_image006
較佳地，此化合物係以二氯化物鹽的形式提供。 （c）   5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物（「XF-73」）；
Figure 02_image008
較佳地，此化合物係以二氯化物鹽的形式提供。
應瞭解，以上化合物可替代地以金屬化形式提供，亦即其可在卟啉環內包括螯合金屬元素或類金屬元素。在此態樣中可提及之特定化合物為5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-鐵(III)-卟啉鎓三氯化物。
在一個實施例中，式（I）或(II)之化合物為5、15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物、5,15-雙-[3-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物或5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-鐵(III)-卟啉鎓三氯化物。
式（I）及（II）之化合物可根據此項技術中已知之方法合成,例如，如WO 2004/056828、WO 2006/000765及WO 2007/074340中所描述，其內容以引用的方式併入。合成程序，包含形成金屬卟啉之彼等程序，揭示於《卟啉第I卷（Porphyrins Volume I）》，David Dolphin編，美國學術出版社（Academic Press），1978（尤其參見第10章-J.W.Buchler之金屬卟啉之合成及特性（Synthesis and Properties of Metalloporphyrins））中。
已知式（I）及（II）之化合物具有抗菌活性。因此，式（I）或（II）之化合物稱為「第一抗菌劑」。本發明之方法抑制暴露於第二抗菌劑之細菌中出現抗菌劑抗性。第二抗菌劑可為不同於第一抗菌劑的式（I）或（II）之化合物。較佳地，第二抗菌劑不為式（I）或（II）之化合物。
如本文中所使用之術語「抗菌劑」係指能夠抑制細菌生長及/或繁殖，或能夠在與生物體進行活體內或活體外接觸之後殺滅細菌的物質。儘管術語「抗生素」通常係指殺滅或抑制微生物之生長的藥劑，但術語「抗菌劑」與主要係指細菌之「抗生素」在本發明之上下文中可互換使用。
本發明之方法涉及將細菌暴露於抗菌劑，例如「第二」抗菌劑。雖然暴露可使得細菌獲得對該抗菌劑之一定程度的抗性，但藉由此等方法會抑制彼抗性之出現（亦即，將其減緩或遲延）。該等方法尤其適合於抑制對局部抗生素，尤其有效於控制通常與皮膚相關之細菌感染的抗生素的抗性。因此，在本發明之方法之一個實施例中抗菌劑（例如，「第二」抗菌劑）為局部抗生素。在另一實施例中，第二抗菌劑為適用於治療皮膚感染之抗生素。
藉由本發明之方法抑制其出現的抗性形式可對細菌所暴露之該等抗菌劑中之一者（尤其第二抗菌劑）具有抗性。然而，可能的係亦可抑制出現對其他抗菌劑之抗性，例如結構上或功能上類似於細菌所暴露之抗菌劑的藥劑。本發明之方法可尤其有效於抑制出現對局部抗生素，諸如適用於治療皮膚感染之抗生素的突變抗性。本發明之方法尤其適合於與局部療法一起使用，因為其更易於確保式（I）或（II）之化合物在細菌暴露於第二抗菌劑的同時經遞送至感染部位。
在此態樣中可提及之特定局部抗生素包含瑞他帕林（retapamulin）、梭鏈孢酸及較佳地莫螢菌素。在尤其較佳實施例中，本發明之方法抑制對一種或多種異白胺酸-tRNA合成酶抑制劑（尤其莫螢菌素）的抗性。
已知不同形式之莫螢菌素抗性，且其可根據其遺傳性質進行區分。高水平的莫螢菌素抗性通常與編碼替代性IleS酶之 mupA基因的存在相關[Hurdle JG, O'Neill AJ, Ingham E, Fishwick C, Chopra I.2004.藉由分子遺傳及結構模擬技術對金黃色葡萄球菌中之莫螢菌素抗性及適應性的分析（Analysis of mupirocin resistance and fitness in Staphylococcus aureusby molecular genetic and structural modelling techniques）.《抗微生物劑與化學療法》48:4366-4376]。低水平的莫螢菌素亦經描述且通常歸因於選擇了固有 ileS基因內之一個或多個特異性突變（Hurdle等人， 同上；Antonio M, McFerran N, Pallen MJ.2002.影響isoleucyl-tRNA合成酶之羅斯曼摺疊（Rossman fold）的突變與金黃色葡萄球菌中低水平的莫螢菌素抗性相關（Mutations affecting the Rossman fold of isoleucyl-tRNA synthetase are correlated with low - level mupirocin resistance in Staphylococcus aureus）.《抗微生物劑與化學療法》，46:438-442）。在一特定實施例中，抗生素抗性為對莫螢菌素之低水平抗性。
吾等已展示，當莫螢菌素與含卟啉化合物（5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物，在本文中稱為「XF-73」）組合投與至金黃色葡萄球菌時，實現出現莫螢菌素抗性之降低。在不希望受理論束縛的情況下，咸信本發明之方法尤其適合於抑制莫螢菌素易感性細菌中出現抗性。對莫螢菌素具有易感性的革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌之實例經揭示於Sutherland R等人，《抗微生物劑與化學療法》，1985;27(4):495-498中，因此本發明特別適用於抑制彼等細菌中出現抗性。在一個實施例中，細菌係選自但不限於由以下組成之群：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌及鏈球菌屬。
此外，咸信本發明之方法尤其適合於抑制亦對XF-73及/或類似含卟啉化合物具有易感性的莫螢菌素易感性細菌中出現抗性。因此，在又一實施例中，細菌係選自由以下組成之群：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌及鏈球菌屬。
本發明之方法之上下文中可提及的特定細菌為葡萄球菌屬及鏈球菌屬，尤其金黃色葡萄球菌及化膿性鏈球菌。
本發明之方法尤其適用於抑制已對習知抗生素治療產生抗性之細菌中出現抗性。藉此，吾等意謂該等方法尤其適用於抑制對一種或多種其他抗生素（亦即不同於上文提及之「第一」及「第二」抗生素的抗生素）具有抗性的細菌中出現抗性。本文所描述之研究證明，可在抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）中實現抑制抗性之出現。
在一個實施例中，細菌感染為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染。
在本發明之第一態樣之方法中，將抑制抗性出現的細菌暴露於至少兩種抗菌劑。藉由在此上下文中使用術語「暴露」，吾等意謂使細菌與該抗菌劑進行實體接觸。獲得實體接觸所藉以之精確方法可視細菌之位置而定。舉例而言，在真皮細菌感染中，細菌可位真皮於內。暴露可藉由將抗菌劑施用至感染部位上方之皮膚表面，使得藥劑可隨後穿透表皮且由此到達細菌來達成。
本發明之方法可適用於抑制在治療或預防個體或患者之感染期間引起的抗性之出現。如本文中所使用，提及「患者」將係指將治療之活性個體，包含哺乳動物（尤其人類）患者，且因此「患者」亦可稱為「個體」，且反之亦然。提及「患者」（且因此亦提及「個體」）亦應視為係指未顯示相關病狀之症狀的個體，對於該個體，本發明之方法可用作預防性或防治性措施（如本文所定義）。
為避免疑問，提及「患者」亦可包含提及動物，諸如非哺乳動物類動物（例如，鳥類）及尤其哺乳動物類動物（例如，貓、狗、兔、嚙齒動物、馬、綿羊、豬、山羊、牛、靈長類及類似者）。因此，本發明之方法可用於中臨床或獸醫學環境中。
本發明之方法可涉及向患有局部細菌感染之個體（例如，人類患者）投與式（I）或式（II）之化合物，例如作為治療該感染之方法之一部分。在細菌之存在對身體組織造成損壞時，考慮個體患有局部細菌感染。此通常與感染部位之急性發炎相關。
本發明之方法亦適用於預防性措施，尤其在個體似乎不具有感染但對感染之獲取具有增加之易感性（例如，移生之結果）的情況下。舉例而言，認為大約三分之一的一般群體移生有金黃色葡萄球菌，其中MRSA移生之合併盛行率為約1.3%[Salgado CD等人，《臨床傳染病》2003;36:131-9]。在人類中，金黃色葡萄球菌移生的最常見部位為前鼻，但此類細菌亦通常存在於咽喉、腋窩、直腸、腹股溝及會陰中。因此，抗生素抗性出現之可能性在進行抗生素療法之個體中較高。本發明之方法可適用於預防罹患細菌感染（尤其抗生素抗性感染）的移生有細菌且進行抗生素療法之個體（例如，人類）。
本文提及之「處於患有細菌感染之風險下」的個體包含移生有該細菌但不經其感染之個體。
個體可移生有本文所描述之細菌中之任一者或經其感染。在一個實施例中，細菌為葡萄球菌屬或鏈球菌屬，尤其金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌。
因此，本發明之方法可用以抑制治療及預防性情況中出現抗生素抗性，亦即作為治療或預防細菌感染之部分。因此，在本發明之第一態樣中，可向患有細菌感染或移生有細菌之個體投與式（I）或式（II）之化合物。較佳地，向患有細菌感染或移生有細菌之個體投與式（I）或式（II）之化合物及第二抗菌劑，且其可分別或同時投與。
本領域熟習此項技術者應理解，本文對特定病狀之治療（或類似於「治療」彼病狀）之提及在醫學領域中採用其標準含義。特定言之，該等術語可指實現一種或多種與病狀相關之臨床症狀之嚴重程度降低。
本領域熟習此項技術者應理解，對特定病狀之治療（或類似於治療彼病狀）之提及在本領域中採用其標準含義。特定言之，此等術語可指代實現罹患相關病狀或與相關病狀相關之症狀的可能性降低（例如與基線水平相比降低至少10%，諸如降低至少20%，或更具體地降低至少30%）。類似地，術語「預防」亦可稱為相關病狀之「防治」，且反之亦然。
抗性之出現可經偵測且經由量測最低抑制濃度（MIC）及觀測其中之增加來定量。抗微生物劑針對特定微生物之MIC定義為未觀測到生物體之明顯可見生長的抗菌劑之最小濃度（最低抑制濃度之FDA定義）。MIC通常使用以傳統方法衍生自連續兩倍稀釋液之濃度來測定（M07Ed11.用於有氧生長之細菌之稀釋抗微生物易感性測試的方法（Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically）；審批通過之標準：第十一版，臨床與實驗室標準研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute））。若微生物中之抗性出現受抑制，則既定抗菌劑（亦即第二抗菌劑）針對微生物之MIC可保持不變或可增加小於將另外出現的量。對於本發明之方法，若既定時間段內之增加比在類似時間段內在不存在式（I）或式（II）之化合物的情況下發生的第二抗菌劑之MIC的增加小（例如，減少20%，諸如減少50%），則將認為其減少了。
本發明之方法可尤其適合用於患有細菌感染之風險增加的個體。若個體正經歷外科或美容手術，則可認為該個體患有細菌感染之風險增加。在此態樣中可提及之特定個體包含經歷外科或美容手術之個體及移生有病原菌（諸如葡萄球菌屬或鏈球菌屬）之個體。因此，在本發明之一個實施例中，向患有細菌感染（例如，葡萄球菌屬或鏈球菌屬之感染）之風險增加的個體投與式（I）或式（II）之化合物。
本發明之方法可宜用於外科或美容手術，其涉及穿透皮膚或治療傷口或燒傷。此程序對於熟習此項技術者將為已知的且包含需要使用導管、縫線或外科引流管之手術。某些臨床手術涉及使用導管穿透皮膚以便將流體轉移至身體中及轉移出身體。此情況之一個實例為腹膜透析，其涉及將導管插入穿過腹壁一在腹部內進行流體交換。導管可在適當位置保持延長時段，通常幾個月，且由導管之存在引起之感染風險係顯著的。接受腹膜透析之個體中最常出現之感染包含出口部位感染，亦即導管周圍之皮膚區域的感染及腹腔中可引起腹膜炎（亦即腹膜發炎）之感染。因此，本發明之方法可特別適用於預防由腹膜透析引起之出口部位感染或腹膜炎。該等方法亦可適用於（例如，由手術或損傷引起）傷口癒合之情況下，其中插入皮膚會增加個體對獲得細菌感染之易感性。因此，本發明之方法可特別適用於預防術後傷口感染及治療燒傷，尤其葡萄球菌感染。
在此態樣中可提及之美容手術包含人體穿孔（尤其鼻穿孔）及涉及插入、調整或移除美容植入物的手術。
移生於鼻道之諸如金黃色葡萄球菌的細菌亦可為患者提供感染源。因此，進行手術之患者可得益於先前細菌的鼻部去移生，因為此將降低產生需要醫療干預之感染的可能性。可使用醫療專業人士已知之任何方法，例如使用鼻用軟膏進行去移生，旨在明顯地減少駐存於身體中或身體上（尤其鼻道中）之細菌的數目。當已知或懷疑患者移生有抗生素抗性細菌之菌株，諸如抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）時，通常推薦去移生。當患者因另一醫學病狀（諸如癌症、糖尿病或減弱免疫系統之病狀）而具有增加的感染風險時，亦可推薦去移生。使用本發明之方法進行去移生不僅可明顯地減少存在的細菌量，而且降低細菌獲得其他抗生素抗性及保留在患者體內或患者身體上的可能性。此有利於患者且降低感染（其可包含抗性細菌菌株）在更寬群體中擴散之風險。因此，在本發明之方法之一個實施例中，尤其預防細菌感染之方法涉及葡萄球菌屬之鼻部去移生。較佳地，經由向患者同時投與式（I）或式（II）之化合物及第二抗菌劑來達成鼻部去移生。
無論患者是否經歷外科手術，可對患者進行去移生，尤其鼻部去移生。作為更廣泛去移生程式之一部分，可能需要去移生以降低患者中之細菌感染，尤其抗生素抗性感染，諸如MRSA之盛行率，或降低此菌株在醫療實踐（尤其醫院）、護理院、獸醫手術中之擴散。
因此，在第二態樣之另一實施例中，本發明係關於一種預防細菌感染之方法，該方法包括向移生有細菌（例如，MRSA）之個體投與包括如本文所定義的式（I）或式（II）之化合物及第二抗菌劑的組合以使個體去移生。
莫螢菌素常用於細菌去移生，尤其MRSA去移生。可商購的含莫螢菌素的產品包含百多邦(Bactroban®)鼻用軟膏，其含有濃度等於2% w/w莫螢菌素游離酸軟膏之莫螢菌素鈣。此為含有甘油酯（通常雙-二甘油基多醯基己二酸酯-2）之石蠟類鼻用軟膏。其他含莫螢菌素的產品包含指示用於局部治療因金黃色葡萄球菌及化膿性鏈球菌所導致的膿皰的百多邦軟膏，及指示用於治療二次感染性創傷皮膚病變的百多邦乳膏。
可使用的其他可商購的抗生素包含梭鏈孢酸及瑞他帕林。此類產品之實例包含為20 mg/g乳膏之夫西地酸（Fucidin）（梭鏈孢酸），及為1%軟膏之Altabac （瑞他帕林）。
熟習此項技術者已知的包含本文揭示之莫螢菌素、梭鏈孢酸及瑞他帕林調配物的抗生素調配物可例如作為（第二）抗菌劑之來源用於本發明之方法中。
式（I）及（II）之化合物及第二抗菌劑將通常以與醫藥學上可接受之賦形劑摻合的一種或多種醫藥調配物形式投與，該醫藥學上可接受之賦形劑根據預期投藥途徑及標準醫藥實踐來選擇。此類醫藥學上可接受之賦形劑可對活性化合物具有化學惰性且在使用條件下不具有有害副作用或毒性。此類醫藥學上可接受之賦形劑亦可賦予活性成分即時（例如，快速）或調節（例如，延緩）釋放。
適合之醫藥調配物可為可商購的或以其他方式描述於文獻（參見例如《雷明頓藥學之科學與實踐（Remington The Science and Practice of Pharmacy）》第19版，Mack Printing Company，賓夕法尼亞州伊斯頓（Easton，Pennsylvania） (1995）及 《馬丁代爾大藥典（ Martindale-TheComplete Drug Reference） 》（第35版）及本文中提及之文獻）中，該等文獻之全部相關揭示內容以引用的方式併入本文中。否則，製備適合之調配物可藉由熟習此項技術者使用常規技術以非發明性方式獲得。適合與本發明之化合物一起使用的醫藥調配物亦描述於國際專利申請案第WO 2006/000765號中。
舉例而言，對於局部施用至例如皮膚或傷口部位，化合物（例如，式（I）或（II）之化合物及第二抗菌劑）可以乳劑、溶液、乳膏、凝膠、軟膏或粉劑形式（單獨地或一起）施用（例如，參見Remington，同前文獻，第1586至1597頁）。因此，化合物可調配為含有懸浮或溶解於例如具有以下中之一或多者的混合物中之一種或多種活性化合物的適合軟膏：礦物油、液體石臘脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，其可調配為含有懸浮或溶解於例如以下中之一或多者之混合物中之一種或多種活性化合物的適合乳劑或乳膏：礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、十六基酯蠟、硫酸e-月桂酯、醇（例如，乙醇、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇）及水。替代地，其可調配為含有懸浮或溶解於例如以下中之一或多者之混合物中之一種或多種活性化合物的適合凝膠：天然聚合物（例如，蛋白質（諸如明膠、酪蛋白、膠原蛋白及蛋白）或多醣（諸如瓜爾豆膠、阿拉伯膠、黃蓍、大豆膠、果膠、澱粉、黃原膠、葡聚糖、琥珀醯聚糖））、半合成聚合物（例如，附屬纖維素（諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素及尤其羥基丙基纖維素）、矽酸鎂鋁或海藻酸鈉）、合成聚合物（例如，Carbopol®（現稱為卡波姆（carbomer））、泊洛沙姆、聚維酮衍生之增稠劑（例如，聚維酮K90）或聚乙烯醇）、乳化凝膠（例如，Sepineo P600）及水。在一較佳實施例中，藥劑（例如，乳劑、溶液、乳膏、凝膠或軟膏）係基於水的。
包括式（I）或（II）之化合物的藥劑亦可經鼻內或藉由吸入投與，且可便利地以乾粉吸入器或使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴，諸如1,1,1,2-四氟乙烷（HFA 134A 3）或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA227EA 3）、二氧化碳或其他適合的氣體自加壓容器、泵、噴霧或噴霧器之氣溶膠噴霧呈遞形式遞送。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供遞送計量之量的閥來測定。經加壓之容器、泵、噴霧或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進劑之混合物作為溶劑，該溶劑可額外含有潤滑劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯。可調配含有式（I）或（II）之化合物與諸如乳糖或澱粉之適合粉末基質之粉末混合物的膠囊及藥包(由例如明膠製成)用於吸入器或吹入器中。
本發明之方法可涉及將細菌暴露於如本文所定義的第一及第二抗菌劑兩者。發現組合使用此類藥劑尤其有效於抑制抗菌劑抗性之出現。可同時或依序投與第一及第二抗菌劑。在一較佳實施例中，同時投與第一及第二抗菌劑。第一及第二抗菌劑亦可以單一醫藥組合物形式提供或可以單獨醫藥組合物形式提供。因此，本文中提及「組合」包含提及含有第一及第二抗菌劑兩者之單一調配物，以及提供含第一及第二抗菌劑之不同調配物。
根據本發明之第三態樣，因此提供一種組合，其包括為如本文所定義的式（I）或式（II）之化合物的第一抗菌劑，及第二抗菌劑。該組合可適用於治療或預防細菌感染，其中使用該組合抑制抗生素抗性之出現。第一及第二抗菌劑可以單一醫藥組合物形式提供或可以單獨醫藥組合物形式提供。在此態樣中可提及之特定第一抗菌劑包含5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物及5,15-雙-[3-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物。在此態樣中可提及之特定第二抗菌劑包含瑞他帕林及莫螢菌素。在一個實施例中，組合可包括選自5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物及5,15-雙-[3-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物之第一抗菌劑，及選自梭鏈孢酸、瑞他帕林及莫螢菌素之第二抗菌劑，視情況其中第一及第二抗菌劑以單一醫藥組合物形式提供。
此外，在本發明之另一態樣中，提供一種組分套組，其包括以下組分： （A）  包括式（I）或(II)之化合物及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物；及 （B）包括第二抗菌劑（諸如莫螢菌素）及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物， 該等組分（A）及（B）各自以適用於與另一組分結合投與之形式提供。該組分套組可適用於治療或預防細菌感染，其中使用該套組抑制抗生素抗性之出現。
為避免疑問，關於本發明之先前提及態樣所描述的所有實施例及特定特徵（及其組合）亦將適用於本文所描述之組分套組。
藉由「結合投與（administration in conjunction with）」（及類似地，「結合投與（administered in conjunction with）」，吾等包含將包括第一及第二抗菌劑之各別調配物作為同一醫療干預之一部分依序、單獨地或同時投與。
因此，關於本發明，術語「結合投與（administration in conjunction with）」（及類似地，「結合投與（administered in conjunction with）」包含將兩種活性成分（亦即式（I）或（II）之化合物及第二抗菌劑）一起或在時間上充分接近地（視情況重複）投與，以在治療相關病狀之療程中實現對患者之有益作用，亦即，相比於在相同治療過程中，在不存在其他組分的情況下單獨（視情況重複）投與包括式（I）或（II）之化合物的調配物或包括第二抗菌劑之調配物時的作用更大。較佳地，第一及第二抗菌劑一起投與。
此外，在本發明之上下文中，術語「結合」包含兩種調配物中之一者或另一者可在投與另一組分之前、之後及/或與其同時（視情況重複）投與。此情況之一個實例為涉及與投與XF-73一起投與莫螢菌素的治療方案，兩種投藥方案共存至少24小時之連續時段。莫螢菌素通常每日投與至多3次且XF-73通常每日投與至多四次，因此投與兩種組分之各別劑量的時間點不可總是一致。當用於本發明之上下文中時，術語「同時投與（administered simultaneously/administered at the same time as）」包含此投藥方案。在一個實施例中，式（I）或（II）之化合物及第二抗菌劑的各別劑量係在彼此之1小時內（例如，45分鐘、30分鐘、20分鐘或10分鐘內）投與。
如本文中所使用，提及「連續投藥」可指代單獨投與作為同一醫療干預之部分的治療劑（例如，在彼此之四小時內，諸如彼此之在兩小時內，或尤其在彼此之一小時內）。
因此，關於本發明之另一態樣，亦提供一種組分套組，其包括： （I）    如本發明之前述態樣中所描述的組分（A）或（B）中之一者；及 （II）   使用該組分與該兩種組分中之另一者之組合的說明書， 其用於治療或預防細菌感染，其中該使用抑制抗生素抗性之出現。
如本文所描述，可使用本領域中熟習此項技術者已知之技術製備醫藥調配物（包含含有多於一種如本文所描述之活性成分的彼等調配物）。類似地，可使用本領域中熟習此項技術者已知之技術製備（如本文中所描述）組分套組。
視待治療之患者、投藥途徑及病狀之嚴重程度而定，第一及第二抗菌劑可以（對於有需要之相關患者而言）不同的治療有效劑量投與。適合之劑量可藉由熟習此項技術者使用常規技術，諸如藉由常規的劑量滴定研究及其類似技術來測定。當用於本發明之上下文中時，術語「治療有效劑量」（及類似術語，諸如「有效量」）係指有效抑制抗性出現的量。
類似地，相關醫藥調配物中包含的第一及第二抗菌劑之量可基於按需要第一或第二抗菌劑之所需劑量、調配之簡易性及投藥途徑而判定（其又可判定第一或第二抗菌劑對於全身性吸收之可用性）。
包括式（I）或（II）之化合物藥劑可根據所使用之化合物之功效/毒性及所適用之適應症而調配為各種濃度。較佳地，藥劑包括濃度為約0.1至約5,000 mg/L，諸如約0.1至約2,000 mg/L（例如，約0.1至約500 mg/L）之化合物。
可使用對於局部軟膏或其他局部調配物之習知量直接在需要部位投與局部調配物。可視需要重複給藥，諸如以週期、連續應用形式。舉例而言，劑量可每天投與一次或兩次，持續若干天（例如，1至21天，諸如3至14天，較佳地約5至10天）。在一個實施例中，式（I）或（II）之化合物及第二抗菌劑一起每天投與兩次，持續五天。
第二抗菌劑之較佳給藥頻率為審批通過之商業產品標籤中規定的給藥頻率。舉例而言，夫西地酸（梭鏈孢酸）可以20 mg/g乳膏形式提供，其每天投與至患病皮膚三至四次。瑞他帕林可以1%軟膏形式提供，其每日投與至患病皮膚兩次，持續五天。莫螢菌素軟膏可以20 mg/g軟膏形式提供，其每天投與至患病皮膚三次，持續十天。
氣溶膠或乾粉調配物經較佳配置，使得各計量之劑量或「噴量（puff）」含有至少1 mg之遞送至患者的式（I）或（II）化合物。應瞭解，氣溶膠之總劑量將因患者及適應症而不同，且可在一天內以單劑量或更常地以分次劑量投與。莫螢菌素鼻用軟膏可以2 wt%軟膏形式提供，其每天投與至鼻部（向各鼻孔投與0.5g軟膏）兩次，持續5天。
式（I）或（II）之化合物的給藥頻率可與第二抗菌劑之給藥頻率匹配，亦即符合本文所描述之給藥頻率中之任一者，或反之亦然。
為避免疑問，本領域中熟習此項技術者將理解，（例如，向人類）投與的式（I）或（II）之化合物的劑量應足以在合理時間框內影響所需治療反應或預防性作用。在任何情況下，本領域中熟習此項技術者將能夠常規地判定將最適用於個別患者之實際劑量。雖然上文所提及之劑量為平均情況之示例；當然，可存在其中闡述較高或較低劑量範圍之個別實例，且此類劑量係在本發明之範疇內。
第一及第二抗菌劑中之每一者的投藥可為間歇性的（例如，經由軟膏之週期性施用），或可以單劑量形式提供（例如，藉由軟膏之單次施用）。亦可藉由投藥之時機及頻率判定劑型，且反之亦然。在第一及第二抗菌劑不提供於相同的調配物中的情況下，其可在不同時間及/或以不同頻率投與。舉例而言，第一抗菌劑可每天投與兩次，而第二抗菌劑每天投與一次。
為避免疑問，本文中，例如量（例如，活性成分之劑量）之上下文中採用字詞「約」的地方，應瞭解，此變數為近似的且因此可在本文所指定之數值的±10%，例如±5%且較佳±2% （例如，±1%）內變化。
為避免疑問，除非另外說明，否則關於本發明之特定態樣所描述的所有實施例及特定特徵（及其組合）亦將適當地應用於本發明之全部其他態樣。
實例實例1：使用XF-73減少莫螢菌素抗性出現 評估當抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）臨床分離株在存在莫螢菌素-XF-73組合的情況下進行連續傳代時，低於MIC水平之5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物（在本文中稱為XF-73）降低莫螢菌素抗性之活體外發展的能力。
方法使用連續傳代方法在MRSA分離株中研究存在或不存在XF-73之情況下的莫螢菌素抗性發展。分離株並未攜帶與莫螢菌素抗性相關的承載質體之 mupA基因。儘管當前CLSI M100文獻不提供莫螢菌素之解釋標準，但其表明莫螢菌素MIC值≧512 mg/L之金黃色葡萄球菌分離株呈現高水平的莫螢菌素抗性，其通常與編碼替代性IleS酶的承載質體之 mupA抗性基因的存在相關[Hurdle等人， 同上]。亦描述低水平的莫螢菌素抗性（MIC，8至256 mg/L），且其通常歸因於對固有 ileS基因內之各種突變的選擇[Hurdle等人， 同上]。此研究係關於低水平的莫螢菌素抗性之發展。使用培養液微量稀釋方法根據CLSI指南測試分離株之抗微生物易感性[CLSI. 2019， 同上；CLSI. 2018.M07Ed11.用於有氧生長之細菌之稀釋抗微生物易感性測試的方法；審批通過之標準：第十一版，臨床與實驗室標準研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute），賓夕法尼亞州韋恩（Wayne, PA）]。試驗培養基為陽離子調節之Mueller-Hinton培養液（CAMHB）。藉由細菌菌落計數監測易感性測試之接種物密度。
XF-73對莫螢菌素MIC值之影響：針對分離株#1034046量測的莫螢菌素及XF-73之起始模態MIC值分別為0.12 mg/L及0.25 mg/L。預實驗證實在與0.12 mg/L之XF-73組合時，莫螢菌素MIC值降低至0.06 mg/L（亦即，為單獨XF-73之表觀MIC值的一半），且通常在低於MIC值之全部濃度下獲得穩固的隔夜生長。因此，為在連續傳代實驗期間使XF-73之效應最大化，將莫螢菌素連續稀釋與固定濃度0.12 mg/L之XF-73組合。
在莫螢菌素及莫螢菌素-XF-73組合下之連續傳代：將MRSA分離株#1034046之總共5種獨立培養物在存在增加濃度之莫螢菌素的情況下進行連續傳代，且將額外的5種獨立培養物在存在增加濃度之莫螢菌素及以固定濃度0.12 mg/L存在之XF-73的情況下進行連續傳代。在連續傳代之每一天，自前一天的連續傳代組中記錄各種獨立培養物之MIC值。自低於MIC值的孔1稀釋液中收集材料且將其用以接種5.5 mL之CAMHB，使其在35℃下在通氣下生長約3小時。接著稀釋各培養物並將其添加至下一個連續傳代組中，使得在各孔中獲得約5 × 10 5CFU/mL之細胞濃度。接著將連續傳代組在35℃但不通氣的情況下生長16至20小時。
使分離株之多個接種體每天在存在莫螢菌素或莫螢菌素加低於MIC濃度之XF-73的情況下進行獨立地傳代，持續50天。
連續傳代之最終分離株的MIC測試：將MRSA#1034046之10種最終獨立傳代培養物之樣本劃分於不含化合物之瓊脂盤上。針對10種最終培養物之純化重複樣本中之每一者量測莫螢菌素、XF-73及扼噻青黴素（oxacillin）之MIC值。
結果連續傳代期間之抗性選擇： 莫螢菌素：在存在莫螢菌素之情況下的連續傳代期間針對MRSA #1034046之5種獨立培養物觀測到MIC值展示於表1及圖1及圖2中。隨著連續傳代進展，各種獨立培養物之莫螢菌素MIC值通常以逐步方式增加。然而，如隨機產生之突變事件將預期，所觀測到的增加之莫螢菌素MIC值之外觀及幅度對於各種培養物而言不同（圖1及圖2）。最終培養物展現出莫螢菌素MIC值比起始分離株高4倍至128倍，且在不含藥物之培養基上純化最終培養物之後，此等增加的MIC值保持穩定（表3及圖3）。自各種最終培養物純化的兩種菌株均展現出類似的MIC值，其表明各種最終培養物在表型上相對均質。純化的最終菌株展現出的XF-73 MIC值與親本分離株相同或低1個稀釋度（表3）。
莫螢菌素及XF-73（固定濃度為0.12 mg/L）：在存在莫螢菌素-XF-73（固定的0.12 mg/L）的情況下的連續傳代期間針對MRSA #1034046之5種獨立培養物觀測到的MIC值展示於表2及圖1及圖2中。不同於在單獨莫螢菌素下獲得的結果，莫螢菌素-XF-73（固定的0.12 mg/L）MIC值在連續傳代過程期間的變化極小。莫螢菌素-XF-73（固定的0.12 mg/L）針對親本分離株#1034046之模態MIC值為0.06 mg/L且在連續傳代期間所量測之大部分MIC值係在起始模態MIC之1個稀釋度內。針對該組合具有最高的最終MIC值的培養物為#2（0.25 mg/L）及#4（0.25 mg/L）（表2）。自各種最終培養物純化的兩種菌株均展現出類似的MIC值，其表明各種最終培養物在表型上相對均質。針對純化的最終菌株之莫螢菌素MIC值對於1種菌株而言與親本分離株相同、對於5種菌株而言高2倍、對於2種菌株而言高4倍，及對於2種菌株而言高8倍（表3及圖3）。純化的最終菌株展現出的XF-73 MIC值與親本分離株相同（表3）。 表1 - 金黃色葡萄球菌#1034046之連續傳代日的莫螢菌素MIC值
  MIC （ mg/L ）
傳代日 複製物 1 複製物 2 複製物 3 複製物 4 複製物 5
1 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
2 0.12 0.12 0.12 0.12 0.25
3 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
4 0.25 0.12 0.12 0.12 0.25
5 0.25 0.12 0.12 0.12 0.25
6 0.25 0.12 0.12 0.25 0.25
7 0.25 0.12 0.12 0.12 0.12
8 0.25 0.12 0.12 0.12 0.25
9 0.25 0.12 0.12 0.12 0.25
10 0.5 0.12 0.12 0.12 0.12
11 0.5 0.25 0.25 0.25 0.12
12 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25
13 0.5 0.25 0.25 0.5 0.25
14 0.5 0.25 0.25 1 0.25
15 0.5 0.5 0.25 1 0.25
16 0.5 2 0.25 1 0.25
17 1 2 0.25 1 0.25
18 0.5 2 0.25 1 0.25
19 0.5 2 0.25 1 0.25
20 1 2 0.25 2 0.25
21 1 2 0.25 2 0.25
22 1 2 0.25 2 0.25
23 1 2 0.25 2 0.25
24 0.5 4 0.25 2 1
25 1 2 0.25 2 1
26 1 4 0.25 2 1
27 2 2 0.25 2 2
28 1 4 0.25 4 2
29 1 2 0.25 4 2
30 1 4 0.25 4 2
31 2 4 0.25 4 2
32 2 4 0.25 4 2
33 2 4 0.25 4 2
34 2 4 0.25 4 2
35 2 2 0.5 4 2
36 2 4 0.5 8 2
37 2 4 0.5 8 4
38 2 4 0.5 8 4
39 2 4 0.5 8 4
40 2 4 0.5 8 2
41 2 4 0.5 8 4
42 4 4 1 8 4
43 4 4 0.5 8 4
44 4 4 0.5 8 4
45 4 4 1 8 4
46 4 4 0.5 16 4
47 4 4 0.5 16 4
48 8 4 1 16 4
49 8 4 0.5 16 4
50 4 4 0.5 16 4
表2 - 金黃色葡萄球菌#1034046之連續傳代日的莫螢菌素-XF-73（固定的0.12 mg/L）MIC值
  MIC （ mg/L ）
傳代日 複製物 1 複製物 2 複製物 3 複製物 4 複製物 5
1 0.008 0.008 0.015 0.03 0.06
2 0.03 0.03 0.03 0.06 0.12
3 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
4 0.06 0.12 0.06 0.12 0.03
5 0.03 0.06 0.06 0.06 0.06
6 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
7 0.12 0.06 0.06 0.06 0.06
8 0.03 0.03 0.06 0.03 0.06
9 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
10 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
11 0.03 0.12 0.06 0.06 0.06
12 0.03 0.06 0.06 0.06 0.06
13 0.03 0.06 0.06 0.06 0.03
14 0.06 0.06 0.03 0.015 0.03
15 0.12 0.12 0.06 0.03 0.06
16 0.06 0.12 0.12 0.06 0.06
17 0.06 0.12 0.12 0.06 0.06
18 0.06 0.06 0.03 0.06 0.06
19 0.06 0.12 0.03 0.03 0.06
20 0.12 0.12 0.06 0.008 0.03
21 0.06 0.12 0.06 0.06 0.06
22 0.06 0.25 0.06 0.12 0.06
23 0.06 0.12 0.12 0.12 0.06
24 0.06 0.12 0.06 0.12 0.015
25 0.015 0.03 0.12 0.06 0.008
26 0.03 0.12 0.008 0.12 0.06
27 0.06 0.12 0.06 0.015 0.12
28 0.12 0.12 0.03 0.06 0.12
29 0.03 0.25 0.06 0.06 0.12
30 0.03 0.25 0.06 0.06 0.12
31 0.03 0.25 0.06 0.06 0.12
32 0.06 0.12 0.03 0.06 0.06
33 0.12 0.12 0.015 0.06 0.06
34 0.06 0.12 0.03 0.06 0.12
35 0.12 0.25 0.12 0.06 0.06
36 0.03 0.12 0.06 0.06 0.12
37 0.06 0.25 0.12 0.06 0.12
38 0.06 0.12 0.06 0.12 0.06
39 0.12 0.03 0.12 0.12 0.06
40 0.12 0.12 0.06 0.12 0.12
41 0.12 0.25 0.06 0.06 0.12
42 0.015 0.25 0.06 0.06 0.12
43 0.12 0.25 0.12 0.06 0.12
44 0.06 0.06 0.12 0.06 0.12
45 0.06 0.25 0.12 0.12 0.06
46 0.06 0.12 0.12 0.12 0.12
47 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
48 0.06 0.12 0.12 0.5 0.06
49 0.03 0.5 0.06 0.25 0.12
50 0.03 0.25 0.06 0.25 0.12
表3 - 在存在莫螢菌素或莫螢菌素-XF-73的情況下傳代金黃色葡萄球菌1034046之後獲得的最終分離株之MIC值
選擇藥物 傳代複製物 傳代第 50 天的 MIC 值（ mg/L ） 純化菌株 a 純化菌株的 MIC 值（ mg/L ）
莫螢菌素 莫螢菌素- XF-73 （ 0.12 mg/L ） 莫螢菌素 XF-73 扼噻青黴素
親本分離株（#1034046） NR NR NR NR 0.12 b 0.5 b ＞4 b
莫螢菌素 1 4 NR 1A / 1B 4 / 2 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
2 4 NR 2A / 2B 2 / 2 0.25 / 0.25 ＞4 / ＞4
3 0.5 NR 3A / 3B 0.5 / 0.5 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
4 16 NR 4A / 4B 8 / 16 0.25 / 0.25 ＞4 / ＞4
5 4 NR 5A / 5B 2 / 4 0.5 / 0.25 ＞4 / ＞4
莫螢菌素-XF-73（0.12 mg/L） 1 NR 0.03 1A / 1B 0.25 / 0.12 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
2 NR 0.25 2A / 2B 0.5 / 0.5 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
3 NR 0.06 3A / 3B 0.25 / 0.25 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
4 NR 0.25 4A / 4B 1 / 1 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
5 NR 0.12 5A / 5B 0.25 / 0.25 0.5 / 0.5 ＞4 / ＞4
NR，不相關 a自傳代最後一天收穫的材料中純化及測試兩種菌落（指定為A及B）。 b模態值來自表3。
結論莫螢菌素抗性之遺傳性質：低水平的莫螢菌素通常係歸因於對固有 ileS基因內之一個或多個特異性突變的選擇（Hurdle等人， 同上；Antonio等人， 同上）。亦可在連續傳代期間獲得高水平的活體外莫螢菌素抗性[Farrell DJ, Robbins M, Rhys-Williams W, Love WG. 2011. 研究在55次傳代研究期間抗甲氧西林金黃色葡萄球菌分離株針對XF-73、瑞他帕林、莫螢菌素、梭鏈孢酸、達托黴素及萬古黴素之突變抗性的可能性（Investigation of the potential for mutational resistance to XF-73, retapamulin, mupirocin, fusidic acid, daptomycin, and vancomycin in methicillin-resistant Staphylococcus aureusisolates during a 55-passage study），《抗微生物劑與化學療法》，55:1177-1181]，但此觀測結果的顯著性係未知的。
此研究係關於低水平的莫螢菌素抗性之發展，因為不存在 mupA基因之來源。在此研究中鑑別出的具有增加之莫螢菌素MIC值的許多或全部菌株似乎可能在 ileS基因中含有一個或多個突變，但並未直接檢測到此情況。
連續傳代期間之莫螢菌素抗性發展：Kosowska-Shick等人（ 同上）檢測12種不同金黃色葡萄球菌菌株在連續傳代期間的莫螢菌素抗性之活體外發展。在其研究中，最終菌株之莫螢菌素MIC值相比於其各別起始菌株增加了4倍至≧512倍。Farrell等人（ 同上）用莫螢菌素及4種MRSA菌株進行類似的連續傳代研究且觀測到最終莫螢菌素MIC值相比於各別親本菌株增加了128倍至4,096倍。在此研究中，MRSA分離株#1034046在存在莫螢菌素的情況下進行連續傳代，其使最終菌株之莫螢菌素MIC值增加了4倍至128倍（圖3）。重要的是，儘管最終純化菌株在存在莫螢菌素-XF-73組合的情況下傳代之莫螢菌素MIC值一般亦增加，但影響之幅度明顯較小（≦2倍至8倍；圖3）。
因此，XF-73之存在有助於在分離株#1034046進行50天活體外連續傳代時抑制莫螢菌素抗性之發展。儘管XF-73以低於MIC水平投與，但預期使用更高的濃度仍將達成抑制莫螢菌素抗性之發展的作用。
暴露於低於MIC水平的XF-73中不會導致連續傳代期間的XF-73抗性發展：Farrell等人（ 同上）在連續傳代實驗中使用4種暴露於單獨XF-73中之MRSA菌株檢測到抗性之發展，且其觀測到最終XF-73 MIC值相比於各別起始菌株增加了僅2倍至4倍。與Farrell等人（ 同上）之研究結果一致，吾等並未在MRSA分離株#1034046在存在莫螢菌素-XF-73（固定的0.12 mg/L）的情況下進行連續傳代時觀測到XF-73 MIC值之任何增加。
現將參看隨附圖式作為實例來描述本發明之較佳非限制性實施例，在該等圖式中： 圖1展示在連續傳代期間每天的莫螢菌素及莫螢菌素-XF-73 MIC值的圖形表示（log 2MIC標度）。XF-73以所指示之固定0.12 mg/L存在。 圖2展示在連續傳代期間每天的莫螢菌素及莫螢菌素-XF-73 MIC值的圖形表示（線性MIC標度）。XF-73以所指示之固定0.12 mg/L存在。 圖3展示純化的最終菌株之莫螢菌素MIC值在連續傳代之後的倍數增加比較。自各種最終培養物純化及測試兩種菌落（亦即，自10種最終培養物報導20個總MIC值；參見表3）。親本分離株之莫螢菌素MIC為0.12 mg/L。

Claims (35)

  1. 一種第一抗菌劑之用途，該第一抗菌劑為式（I）或式（II）之化合物，
    Figure 03_image010
    其中： R 1為C 1至C 6伸烷基； R 2、R 3及R 4獨立地為C 1至C 4烷基；及 M為金屬元素或類金屬元素， 其用於抑制暴露於第二抗菌劑之細菌中出現抗生素抗性。
  2. 一種抑制暴露於第二抗菌劑之細菌中出現抗菌劑抗性之方法，該方法包括將該細菌暴露於第一抗菌劑，該第一抗菌劑為如請求項1中所定義之式（I）或式（II）之化合物。
  3. 如請求項1之用途或如請求項2之方法，其中向患有細菌感染或移生有細菌之個體投與該式（I）或式（II）之化合物。
  4. 如請求項3之用途或方法，其中向患有細菌感染或移生有細菌之個體投與該式（I）或式（II）之化合物及該第二抗菌劑，視情況其中該式（I）或式（II）之化合物及該第二抗菌劑經同時投與。
  5. 如請求項3或請求項4之用途或方法，其中該細菌感染係由葡萄球菌屬（ Staphylococcus sp. ）或鏈球菌屬（ Streptococcus sp. ）引起，或該個體移生有葡萄球菌屬或鏈球菌屬。
  6. 如請求項5之用途或方法，其中該細菌感染由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起，或該個體移生有金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌。
  7. 一種組合，其包括如請求項1中所定義之式（I）或式（II）之化合物及用於治療或預防細菌感染之第二抗菌劑，其中使用該組合抑制抗生素抗性之出現。
  8. 一種治療或預防細菌感染之方法，該方法包括向患有該細菌感染或處於患有該細菌感染之風險下的個體投與包括如請求項1中所定義之式（I）或式（II）之化合物及第二抗菌劑的組合以抑制抗生素抗性之出現。
  9. 如請求項7之供使用之組合，或如請求項8之方法，其中該組合為包括以下組分之組分套組： （A）  包括式（I）或(II)之化合物及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物；及 （B）  包括該第二抗菌劑（諸如莫螢菌素）及視情況一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物， 該等組分（A）及（B）各自以適用於與另一組分結合投與之形式提供。
  10. 一種組分套組，其包括： （I）    如請求項9中所定義之組分（A）或（B）中之一者；及 （II）   使用該組分與該兩種組分中之另一者之組合的說明書， 其用於治療或預防細菌感染，其中該使用抑制抗生素抗性之出現。
  11. 如請求項7或請求項9之供使用之組合，如請求項8或請求項9之方法，或如請求項10之套組，其中該細菌感染為葡萄球菌屬或鏈球菌屬感染。
  12. 如請求項11之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該細菌感染為金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染。
  13. 如請求項11或請求項12之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該細菌感染對另一抗生素具有抗性。
  14. 如請求項11至13中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該細菌感染為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌感染。
  15. 如請求項11至14中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該式（I）或式（II）之化合物及該第二抗菌劑經同時投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中向具有增加的患有細菌感染，例如葡萄球菌屬或鏈球菌屬之感染風險的個體投與該式（I）或式（II）之化合物。
  17. 如請求項1至16中任一項之用途、方法供使用之組合或套組，其中該患者正經歷涉及穿透皮膚之外科或美容手術，諸如需要導管、縫線或外科引流管之手術。
  18. 如請求項16或請求項17之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該用途或方法係用於預防由腹膜透析引起之出口部位感染或腹膜炎。
  19. 如請求項16或請求項17之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該用途或方法涉及葡萄球菌屬之鼻部去移生。
  20. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中相比於在類似時間段內在不存在該式（I）或式（II）之化合物的情況下將發生的該第二抗菌劑之最低抑制濃度的增加，降低了該第二抗菌劑之最低抑制濃度的任何增加。
  21. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該抗生素抗性涉及對一或多種適用於治療皮膚感染之局部抗生素的突變抗性。
  22. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該抗生素抗性涉及對一或多種異白胺酸-tRNA合成酶抑制劑之抗性。
  23. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該抗生素抗性對莫螢菌素具有抗性。
  24. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該抗生素抗性對莫螢菌素具有低水平抗性。
  25. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該第二抗菌劑為適用於治療皮膚感染之抗生素。
  26. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該第二抗菌劑為莫螢菌素、梭鏈孢酸或瑞他帕林（retapamulin）。
  27. 如請求項26之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該莫螢菌素之最低抑制濃度之增加為在類似使用時段內在不存在該式（I）或式（II）之化合物的情況下將發生的莫螢菌素之最低抑制濃度之增加的至多四分之一。
  28. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該用途或方法用於臨床或獸醫學療法中。
  29. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中R 1為伸正丙基。
  30. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中各-O-R 1-N +-(R 2)(R 3)R 4部分以相對於卟啉之連接點的對位或間位結合至相關苯環。
  31. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中M係選自由以下組成之群：Zn (II)、Cu (II)、La (III)、Lu (III)、Y (III)、In (III)、Cd (II)、Mg (II)、Al(III)、Ru(II)、Ni(II)、Mn(III)、Fe(III)及Pd(II)。
  32. 如前述請求項中任一項之用途、方法、供使用之組合或套組，其中該式（I）或（II）之化合物為5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物、5,15-雙-[3-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物或5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-鐵(III)-卟啉鎓三氯化物。
  33. 一種組合，其包括如請求項1中所定義之式（I）或（II）之化合物及選自由莫螢菌素、梭鏈孢酸及瑞他帕林組成之群的第二抗菌劑。
  34. 如請求項33之組合，其中（i）該第一抗菌劑係選自5,15-雙-[4-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物及5,15-雙-[3-(3-三甲銨基-丙氧基)-苯基]-卟啉二氯化物；及/或（ii）該第二抗菌劑為莫螢菌素或瑞他帕林。
  35. 如請求項33或請求項34之組合，其中該第一及第二抗菌劑一起提供於單一醫藥組合物中。
TW111106601A 2021-02-23 2022-02-23 用於減少抗生素抗性出現之方法 TW202245752A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2102556.4 2021-02-23
GBGB2102556.4A GB202102556D0 (en) 2021-02-23 2021-02-23 Method for reducing antibiotic resistance emergence

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202245752A true TW202245752A (zh) 2022-12-01

Family

ID=75339323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111106601A TW202245752A (zh) 2021-02-23 2022-02-23 用於減少抗生素抗性出現之方法

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN116916911A (zh)
GB (1) GB202102556D0 (zh)
TW (1) TW202245752A (zh)
WO (1) WO2022180380A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2397067B (en) 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
GB2415373A (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Porphyrins for sonodynamic therapy
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
GB0526474D0 (en) 2005-12-24 2006-02-08 Destiny Pharma Ltd Novel process
CA2741413C (en) 2008-10-24 2018-02-20 Destiny Pharma Limited Porphyrin compounds and their use in the killing, inhibition or prevention of microbial biofilm growth

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022180380A1 (en) 2022-09-01
GB202102556D0 (en) 2021-04-07
CN116916911A (zh) 2023-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109640977B (zh) 大麻二酚组合物及其用途
EP2328573B1 (en) Antibacterial combination therapy for the treatment of gram positive bacterial infections
JP5808860B2 (ja) スルバクタム及びベータ−ラクタマーゼインヒビターを含む医薬組成物
JP5470245B2 (ja) バイオフィルム形成の処置のためのトリアゾール化合物
EP2421539B1 (en) Methods of treating a pulmonary bacterial infection using fluoro-quinolones
JP2020533417A (ja) 抗菌組成物
EP2094358B1 (en) Imidazoles for treating multi-drug resistant bacterial infections
CA2693544A1 (en) Antibacterial combination therapy
TW202245752A (zh) 用於減少抗生素抗性出現之方法
WO2009081117A1 (en) Antibacterial combination therapy for the treatment of gram positive bacterial infections
AU2007320931A1 (en) Clotrimazol for treating staphylococcal infections
Gibson A clinical appraisal of methenamine hippurate in urinary tract infections
Dalhoff Interaction of Quinolones with Host—Parasite Relationship
CN115869385A (zh) 天然产物诺卡酮协同增效多黏菌素在抗革兰氏阴性细菌感染中的应用
JP2001097864A (ja) 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
JP2001097891A (ja) 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
JP2001199885A (ja) 抗菌剤
JP2004513147A (ja) 病原性ヘリコバクター細菌に対するフルオロキノロン化合物の使用方法
JP2001139467A (ja) 上皮形成促進剤