JPS62207280A - １０，１０−ジヒドロ−１０−〔（置換されたカルボニル）イミノ〕−１０−フエニル−１０ｈ−フエノキサホスフイン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： ［式中。

Ａは水素およびＣ０ＯＲ＋からなる群から選択され、こ
こでＡが水素である時には該化合物は水溶性塩ＨｎＸの
形状であり、ここでｎは１または２の整数であり、モし
てＸは硫酸塩、トリプルオロ酢酸塩、臭化物および塩化
物からなる群から選択され、そして Ｒ１は直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル（Ｃ＋−Ｃ４）
、アルケニル（Ｃ２−Ｃ４）。

アルキニル（Ｃ２−Ｃａ　）　、シクロアルキル（Ｃａ
　−Ｃｓ　）　、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）メチル
、ベンジル、ピリジルメチルおよびテトラヒドロ−３−
フラニルからなる群から選択される］ の新規な化合物類に関するものである。

本発明はまた。哺乳動物において利尿効果（ｄｉｕｒｅ
ａｉｓ）を生じるため、高血圧および浮腫（ｅｄｅｍａ
）を治療するため、並びに血漿リーニン（ｐｌａｓｍａ
　　ｒｅｎｉｎ）活性を低下させるためのこれらの化合
物類の使用方法、並びにこれらの化合物類を含有してい
る製薬学的組成物類およびこれらの化合物類の製造方法
にも関するものである。

本発明に従うと、哺乳動物の治療に有効な量の式（１）
の化合物類から選択される化合物を投与することからな
る哺乳動物で利尿効果を生じさせる方法および血漿リー
ニン活性を低下させる方法が提供される。

式Ｉの化合物類は哺乳動物類における利尿剤および強心
剤（ｃａｒｄｉｏｔｏｎｉｃｓ）とじての用途が見出さ
れており、そしてそのままで心臓、肝臓、肺および腎臓
疾病、並びに薬品−誘発性の体液および塩停滞により生
じる浮腫の治療用の選択薬として使用できる。これらの
化合物類はまたそれらの利尿活性のために慢性投与時の
降圧剤としても有用である。同様に、これらの化合物類
は欝血性循環不全（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ　　ｈｅａｒ
ｔ　　ｆａｔ　ｆａｒｅ）Ｃ７）治療におイテ強心剤と
しても有用である。

最近の市販の利尿剤類の作用は下記の図式により表わす
ことができる： チアジド類　　　　　　　　　　　ナトリウムまたは　
　　　　作用　　　　　　損失減少；血漿リーニン　　
　　　　　　　　副腎代障活性増加 それとは対照的に１本発明の化合物類は腎臓に対して作
用する場合血漿リーニン活性を低下させ、それによりナ
トリウム損失を減少させずしかもカリウム損失を最少に
し、そして副腎代障を予防する。

ナトリウム 式１の　　　作用　　　　　　　　損失非減少：血漿リ
ーニン　−−−−−−−→　副腎代障なし活性減少　ｅ 本発明の化合物類は下記の工程図および明細書中に記さ
れている如くして製造できる。

工程図Ａ ＣＩ＋ 工程図Ａに従い、公知の化合物であるｌＯ−フェニル−
ＬＯＨ−フェノキサホスフィン（１）［Ｊ、グラノス（
Ｇｒａｎｏｔｈ）他著、ザ拳ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエテイ（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、パーキンＩＩ、　６９７−７ｏ
ｏ　（１９７２）］をカーボンアジデート（２）［ここ
でＲ１はアルキル（Ｃ＋　−Ｃ４）またはフェニルメチ
ルである］とエーテル中で反応させて生成物類（３）を
供える。必要なＮ３　Ｃ０ＯＲ＋は構造式Ｈ２ＮＮＨＣ
ＯＯＲ，のカルバジジン酸エステル類を亜硝酸で処理す
ることによりまたは構造式〇ＩＣ０ＯＲ，のクロロ蟻酸
エステル類とリチウムもしくはナトリウムアジドとの作
用により得られる。

工程図Ｂ Ｒ，ＯＮａ　　＋　　　　　（５１ （６α） ↓ 工程図Ｂに従い、リチウムアジドおよびトリフルオロ酢
酸をアセトニトリル中で−ｌＯ℃〜＋ｌθ℃において１
−２時間にわたり反応させ１次に１０−フェニル−１０
Ｈ−フェノキサホスフィン（１）およびＮ、Ｎ−カルボ
ニルジイミダゾールの７セトニリリル中溶液と室温にお
いて４−８時間にわたり反応させて、１０．１０−ジヒ
ドロ−１０−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イルカルボ
ニル）イミノ１−１ｏ−フェニル−１０Ｈ−フェノキサ
ホスフィン（５）を与え、それを次にアルコール（６）
および水素化ナトリウムから製造されたナトリウムアル
コキシド（６ａ）［ここで、Ｒ，はアルケニル（Ｃ２−
Ｃａ　）　、アルキニル（Ｃ２−Ｃ４）　、シクロアル
キル（Ｃａ　−Ｃｓ　）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃｓ
　）メチル、ピリジルメチルおよび３−ヒドロキシテト
ラヒドロフランからなる群から選択される］と１．２−
ジメトキシエタン中で反応させて、生成物類（３）を与
える。

工程図Ｃ ＋１１＋７１ 工程図Ｃに従い、１０−フェニル−１０８−フェノキサ
ホスフィン（１）をエーテル中でｔ−ブチルカーボンア
ジデートと反応させて、１０−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］イミノ］−ｔｏ、ｉｏ−ジヒド
ロ−１０−フェニル−１０旦−フェノキサホスフィン（
７）を１１え、それを次に適当な酸ＨｎＸと反応させ、
そしてエーテルからｒｌｉ敲して、化合物（８）［ここ
でｎおよびＸは上記の如くである］を与える。

工程図り 工程図りに従い、１０−フェニル−１０Ｈ−フェノキサ
ホスフィン（１）を無水メタノール中でシトロキシルア
ミン０−スルホン酸と数時間にわたり反応させ、次にエ
ーテルに加えて、１０．１０−ジヒドロ−１Ｏ−イミノ
−１０−フェニル−１０！！−フェノキサホスフィン硫
酸塩を与える。

ｒ程図Ｅ ｒ程図Ｅに従い、１０．１０−ジヒドロ−１〇−イミノ
−１０−フェニル−１０Ｈ−フェノキサホスフィン硫酸
塩およびトリエチルアミンをア七ト二トリル中でクロロ
蟻酸塩ＣＩ　ＧＯＯＲ＋　　［：こでＲ，は上記の如く
である］と数時間にわたり反応させて、（３）をケえる
。

血漿リーニン活性の誘発増加の抑制は下記の試験により
測定された。

化合物類を精神解離状ｆＪＲ（ｃｏｎｃｉｏｕｓ）の雄
のウィスターネズミ（ｔａＯ−２００ｇ、チャールス・
リバー・ラボ）中での血漿リーニン活性（ＰＲＡ）の薬
品−誘発性上昇を防止するそれらの能力に関して試験し
た。ＰＲＡ上昇は乳鉢および乳棒中で予め沸腸させであ
る３％澱粉懸濁液と混和することにより製造されたヒド
ロクロロチアジド（１０ｍｇ／ｋｇ）および１−（３−
ベンゾイル−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル
−Ｌ−プロリン酢酸塩（米国特許４，２２６゜７７５）
（１ｍｇ／ｋｇ）の組合せ経口的誘発処理（Ｃ）により
誘発された。この処理が一日の最高ＰＲＡを午えた。−
日の最少ＰＲＡは経口的に殿粉懸濁液（Ｓ）だけを怪え
られたネズミから得られた。ＰＲＡ上昇に対する薬品効
果の大きさは、誘発処理（Ｃ）の投ＬＰ３０分前に指定
された投与駿の試験剤（Ｄ）で経口的に予備処理された
ネズミから確かめられた。試験剤も予め沸謄されている
３％戯粒粉懸濁液中混和された。予備処理および誘発処
理の両者用の投与量は２　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇであった
。誘発処理から１時間後に、ネズミを断頭により死亡さ
せ、そして最初の３秒間の血液を４０ｇ１の１５０ｍｇ
／ｍｌの三カリウムＥＤＴＡを含有している２個の冷却
されているバキュテーナー管中に集めた。４℃および３
０００ＸＧにおける２０分間の遠心により得られた血漿
を５０ｍＭ燐酸塩！１！衝液中でｐＨ６，８において（
６対の一方を３７℃で、他方を４℃で）培養して、アン
ギオテンシンエを製造した。培養物類はアンギオテンシ
ンエの変性を防止するためのベプターゼ抑制剤類を含有
しており、そして培養緩衝液は１ｍ　ｇ　／　ｍ　１の
抗吸収剤として使用されるリゾチーム（シグマ等級ｍ）
を含有していた。培養物類を２０倍のこれもｌ　ｍ　ｇ
　／　ｍ　Ｉのりゾチームを含有している冷たい１００
ｍＭ）リス緩衝液（ｐＨは氷酢酸で７．４に副筒されて
いる）中で希釈し、そして次に凍結させた。希釈された
培養物類をハーバ−（Ｈａｂｅｒ）他著、Ｊ、Ｃｌ１ｎ
、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ、、２９、１３４９−２５５　　（
１９６９）の方法の変法に従う放射線免疫検定によりア
ンギオテンシン■の含有量に関して３日以内に評価した
。

ＰＲＡはＦ記の如くして計算される二　　　′ＰＲＡ　
（ｍｇのＡＩ／時／ｍｌの血漿）＝ＰＲＡ３７℃−ＰＲ
Ａ４℃ ＰＲＡ上昇の％抑制は下記の如くして計算される： 本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果を表Ｉに
示す。

本発明の化合物類の利尿活性はチャン（Ｃｈａｎ）、Ｐ
、Ｓ、およびブールヴイｙ（Ｐｏｏｒｖｉｎ）、Ｄ、′
Ａ、「同じ自発性高血圧症ネズミ中での降圧剤および利
尿剤の連続的組合せ予見方法（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ　
　ｍｅｔｈｏｄ　　ｆｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄ　　ｓｃｒ
ｅｅｎｉｎｇ　　ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　
　ａｎｄ　　ｄｉｕｒｅｔｉｃ　　ａｇｅｎｔｓ　　ｉ
ｎ　　ｔｈｅ　　ｓａｍｅ　　５ｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ
ｌｙ　　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　ｒａｔ）」、ク
リニカル・アンド・エクスペリメンタルーハイパーテン
ション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ　　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、１（６
）、８１７−８３０　（１９７９）の方法に従い“測定
された。

生後１６週間のタコニック・ファームス・インコーホレ
ーテッドのオカモト種の雄の自発性高血圧症のネズミを
試験で使用した。これらのネズミを使用前８週間にわた
りプリナ研究室で食物および水道水を任意に摂取させて
おいた。雄の成体ネズミ（約３００ｍｇ）に０時におい
て１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を摂食投与したが、但
し１匹の雄の成体ネズミでは試験化合物の投与量は５０
ｍｇ／ｋｇであった。試験化合物を３％の予め沸膿させ
である澱粉中に５０ｍｇ／ｍｌで懸濁させた。各ネズミ
を代謝カゴに入れた。０−５時間の尿を集め、そして尿
のナトリウムおよびカリウムをベックマン・アストラ４
を使用して測定した。

本発明の代表的化合物類に対するこの試験の結果を表Ｈ
に示す。

本発明の化合物類は、１日当たり約１　、０ｍｇ〜約３
０ｍｇ／ｋｇの体重の範囲の量で投与された時には、血
漿リーニン活性の低下用および利尿剤として非常に有用
である。ｉ適結果のために好適な役か規定食餌法は１日
当たり約３．０ｍｇ〜約２０．０ｍｇ／ｋｇの体重であ
る。約７０ｋｇの体重の患者に対して合計的２００ｍｇ
〜約１４００ｍｇの活性化合物が２４時間内に投与され
るような投１−ｍ巾位が使用される。この投与規定食が
ｆ法は最適な治療反応を与えるようにｗＪＷｌできる０
例えば、−日当たり数回に分割された投与量を投手する
こともでき、または投与量を治療状態の現状に従って段
階的に減少させることもできる９本発明の化合物類は好
適には経口的に投与されるが１例えば静脈内、筋肉内、
または皮下方法の如きいずれの一般的な方法によっても
、適量投与できる。

本発明の活性化合物類は例えば不活性希釈剤と共にもし
くは同化可詣な食用担体と共に経口的に投与でき、また
はそれらを硬質もしくは軟質の殻ゼラチンやカプセル中
に包囲することもでき、またはそれらを錠剤に圧縮する
こともでき、またはそれらを飼料の食品と共に直接与え
ることもできる。経口的治療投与用には、活性化合物類
を賦形薬と共に与えそしてそれらは錠剤、トローチ、カ
プセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファ−な
どの形状で使用できる。そのような組成物類および調合
物類は少なくとも０．１％の活性化　　□合物を含有す
べきである０組成物類および調合物類の百分率割合はも
ちろん変えることができ、そしてそれは一般的には該単
位の約２〜約６０重量％の間であることができる。その
ような治療に有用な組成物類中での活性化合物の量は適
当な投与量が得られるようなものである。

錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは下記のものも含
有できる：結合剤１例えばトラガカントゴム、アラビア
ゴム、コーンスターチもしくはゼラチン；賦形薬、例え
ば燐酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、
ポテトスターチ、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム；および「味剤、例えば蔗糖、乳
糖もしくはサッカリン、または香味剤、例えばハツカ、
ヒメコウジ油もしくはチェリー香料、を加えることがで
きる。投榮屯位形がカプセルである時には、それは上記
の型の物質の他に液体担体、例えば脂油、を含有できる
。コーティングとしてまたは投ｑ−ｔＩｉ位の物理的形
状を改変するために種々の他の物質類が存在できる０例
えば１錠剤、丸薬またはカプセルを、殻、砂糖またはそ
の両者でコーティングすることができる。シロップまた
はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としての蔗糖、防
腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン類、染料お
よび例えばチェリーもしくはオランジ香料の如き香味剤
を含有できる。もちろん、これらの役グー巾位形を製造
するために使用される物質は製薬学的に純粋かつ無毒で
なければならない。

溶液中で安定な１０．１０−ジヒドロ−１０−イミノ−
１０−フェニル−１０Ｈ−フェノキサホスフィンの硫酸
塩は非経口的に投与できる。硫酸塩の溶液は、例えばヒ
ドロキシプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に
混合されている水中で製造できる。分散液もグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物
類中で並びに油類中で製造できる。一般的な貯蔵および
使用条件下では、これらの調合物類は微生物の成長を防
止する防腐剤を含有している。

注射使用に適している製薬学的な形状には、殺菌性の水
性溶液もしくは分散液および殺菌性の注射溶液もしくは
分散液の即席調合用の殺菌性粉末が包含される。全ての
場合、その形状は殺菌性でなければならずしかも容易に
注入できる程度の流体でなければならない、それは製造
および貯蔵条件下で安定でなければならず、しかも例え
ば細菌および真菌の如き微生物の汚染作用に対して保護
されてなけらばならない。担体は例えば水、エタノール
、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それ
らの適当な混合物類、および植物性油類を含有している
溶媒または分散媒体であることができる０例えばレシチ
ンの如きコーティングの使用により、分散液の場合には
要求される粒子寸法の維持により、そして表面活性剤の
使用により、適当な流動性を維持できる。微生物の作用
の予防は５種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラ
ベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサルなど、により行なうことができる。多くの場
合、等張剤類、例えば砂糖または塩化ナトリウム、を含
むことが好ましい、注射用組成物類の長期にわたる吸収
は吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチン、を組成物類中で使用することにより行な
える。

殺菌性注射溶液類は、活性化合物を必要な量で適当な溶
媒中に必要に応じて他の上記の種々の成分類と共に加え
、その後濾過殺菌することにより製造できる。一般的に
、分散液は種々の殺菌された活性成分類を塩基性分散媒
体および上記の他の必要成分類を含有している殺菌性の
賦形薬中に加えることにより製造される。殺菌性注射溶
液の製造用の殺菌性粉末の場合、好適な製造方法は真空
乾燥および凍結乾燥技術であり、それにより活性成分お
よび他の希望する成分からなる粉末がそれらの予め殺ｆ
ａｉｌ！遇された溶液から製造される。

ここで使用されている「製薬学的に許容可能な担体」と
いう語には、全ての溶媒類、分散媒体類、コーティング
類、抗廁菌剤類および抗真菌剤類、等張剤類および吸収
遅延剤類などが包含される。製薬学的に活性な物質頻用
のそのような媒体類および試薬類の使用は当技術では公
知である。

一般的な媒体または試薬が活性成分と非相容性でない限
り、治療用組成物類中でのそれの使用が考えられる。

投かの容易さおよび投与量の均一性のためには非経口的
組成物類を投与量単位に調合することが特に有利である
。ここで使用される投与量中位形とは、治療しようとす
る吐乳動物患者用の単位段グー州として適している物理
的に分離している単位を称し、各１１位は必要な製薬学
的担体と組み合わせて希望する治療効果を生じるような
予め決められた量の活性物質を含有している０本発明の
新規な投与量中位形に関する詳細は、活性物質の独自性
および得ようとする特定の治療効果、並びに混和技術に
固有の制限１例えば身体的鰭康がここで詳細に開示され
ているように損なわれている疾病状態を有する生存患者
における疾病治療用の活性物質、により指定され、そし
てそれらに直接依存している。

本発明を下記の非限定用の実施例と共にさらに詳細に記
す。

実施例１ 化合物ｌＯ−フェニルー１０Ｈ−フェノキサホスフィン
はＪ、グラｚス（Ｇｒａｎｏｔｈ）他箸、ザ・ジャーナ
ルΦオブφケミカル・ソサイエテ（（Ｊ　、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、）、パーキンＩＩ、６９７−７００　（１９７
２）の方法により製造された。

１．５０ｇのｌＯ−フェニル−１０旦−フェノキサホス
フィンのエーテル中溶液を珪藻土を通して濾過した。濾
液に０．９５ｇのエチルカーボンアジデートの５．７ｍ
ｌのエーテル中溶液を滴々添加した。この混合物を一夜
攪拌し、次に結晶を集め、エーテルで洗浄し、そして真
空中で５０℃において３時間乾燥して、９７０ｍｇの希
望する生成物、融点１６０−１６２℃、を午えた。

丈凰桝１ １．４６ｇの１０−フェニル−１０月−フェノキサホス
フィンの２０ｍ１のエーテル中溶液に。

０．８ｇのメチルカーボンアジデートの７ｍｌのエーテ
ル中溶液を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に
放置し、結晶を集め、エーテルで洗浄し、そして４０℃
において一夜屹燥してｔｌ。

２６ｇ希望する生成物、融点１８１−１８４℃（分解）
、を享えた。

１．５ｇ部分のクロロ蟻酸イソプロピルを２５ｍ１のア
セトニトリル中に溶解させた。この溶液を０．５℃にお
いて、１．０ｇのリチウムアジドを加えながら攪拌した
。この混合物を１６時間攪拌し１次に５０ｍ１のエーテ
ルを加え、そして混合物を２．５ｇの１０−フェニル−
１Ｏ旦−フェノキサホスフィンの５０ｍ１のエーテル中
溶液の中で濾過した。この混合物を３０分間攪拌し、次
に３時間放置した。固体を集め、エーテルで洗浄し、そ
して真空中で６０℃において乾燥して、０６３ｇの希望
する生成物、融点１９１−１９２℃、を午えた。

実施例３の工程を繰り返したが、クロロ蟻酸イソプロピ
ルの代わりに１．６ｇのクロロ蟻酸イソブチルを使用し
た。最終的反応混合物を真空中で蒸発させて粘着性の油
にした。この油を１００ｍ１のエーテルと共に攪拌し、
次に結晶を集め、エーテルで洗浄し、そして真空中で６
０℃において乾燥して、２．１ｇの希望する生成物、融
点１４２−１４３℃、をケ・えた。

［（フェニルメトキシ）カルボニル］イミノ−ＩＯＨ−
フェノキサホスフィン 実施例４の１程を繰り返したが、クロロ蟻酸イソブチル
の代わりに２．１ｇのクロロ蟻酸ベンジルを使用して、
１．７ｇの希望する生成物、融点１４８−１５０℃、を
午えた。

実施例６ ６．０ｇのトリフルオロ酢酸の１００ｍ１のアセトニト
リル中混合物に０℃において５．０ｇのリチウムアジド
を加えた。この混合物を０−５℃において９０分間攪拌
し、次に１１．０ｇのｌＯ−フェニル−１０Ｈ−フェノ
キサホスフィンおよび７．０ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジ
イミダゾールの２００ｍ１のアセトニトリル中溶液を加
えた。

この混合物を室温において５時間攪拌し、次に５００ｍ
１の水で希釈した。固体を集め、水で洗浄し、そして真
空中で６０℃において乾燥して、１３．５ｇの１０．１
０−ジヒドロ−１０−［（ＩＨ−イミダゾール−１−イ
ルカルボニル）イミノ］　−１０−フェニル−１０旦−
フェノキサホスフィン、融点２２５−２２６℃、をケえ
た。

夫鳳輿１ １　、０　ｇ　部分のシクロプロピルメタノールを１０
０　ｍ　ｌの１．２−ジメトキシエタン中に溶解させた
。この溶液を０．６ｇの油中５０％水素化ナトリウムで
処理し、そして３０分間攪拌した。

３．８ｇ部分の１０．１０−ジヒドロ−１０−［（ＩＨ
−イミダゾール−１−イルカルボニルイミノ］−１０−
フェニル−１０Ｈ−フェノキサホスフィンを加え，この
混合物を還流下で１６時間攪拌し、次に冷却し、２００
ｍｌの水で希釈し，そして−１０℃において貯蔵した．
この懸濁液を５　０　０　ｍ　ｌのジクロロメタンで抽
出した．ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして注液を蒸発させて粘着性の油とした
．この油を１００ｍｌのエーテルと共に一夜攪拌し、次
に沈澱を集め，エーテルで洗浄し、真空中で６０℃にお
いて乾燥して、０．３ｇの希望する生成物、融点１６３
−１６６℃、を与えた。

エヱ ０、８５ｍｌの３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、５
０ｍｌの１．２−ジメトキシエタンおよび０．５ｇの油
中５０％水素化ナトリウムの混合物を１／２時間間攪拌
した．３．８ｇ部分のｌＯ、１０−ジヒドロ−１０−　
［（ＩＨ−イミダゾール−１−イルカルボニル）イミノ
］　−１０−フェニル−１０旦−フェノキサホスフィン
を加え、そしてこの混合物を還流下で１６時間攪拌し、
次に濃縮して、濃厚なゴムとした．水を加え，生成した
固体を集め，そしてジクロロメタン−ヘキサンから再結
晶化させ、木炭処理および冷蔵して、２、５０ｇの希望
する生成物，融点１６４−１６６℃、を与えた。

０、５ｇのへキサン洗浄された５０％水素化ナトリウム
、５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび０．７１
ｍｌのアリルアルコールの混合物を室温で４５分間攪拌
し，次に３　、８５ｇの１０、１０−ジヒドロ−ｔｏ−
［（１旦−イミダゾール−ｌ−イルカルボニル）イミノ
］ー１０ーフェニルー１０旦−フェノキサホスフィンを
加えた。

この混合物を６時間還流させ，次に濃縮乾固した．残渣
に水を加え，結晶を集め、そしてジクロロメタン−ヘキ
サンから再結晶化させ、木炭処理および冷蔵して、３．
０ｇの希望する生成物、融点１２０−１２２℃、をノＦ
えた。

実施例１０ 実施例８の工程を繰り返したが、アリルアルコ〉 一ルの代わりに０．６１ｍ１のプロパルギルアルコール
を使用した。還流後に、混合物を濃縮して、ｅ厚な油と
した。この油を水およびジクロロメタンの間に分配させ
た。ジクロロメタン抽出物を真空中で蒸発乾固し、モし
て残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製し
た。７５％酢酸エチル＝２５％へキサンを用いて溶出さ
せ、溶出液を真空中で濃縮乾固し、そしてジクロロメタ
ン−ジエチルエーテルから再結晶化させて、４５０ｍｇ
の希望する生成物、融点１７０−１７３℃、を矢えた。

χム輿１ユ １０−［［（シクロペンチルオキシ）カルボ二０．５ｇ
の石油エーテル洗浄された５０％水素化ナトリウム、５
０ｍ１の１，２−ジメトキシエタンおよび０．６３ｍ１
のシクロペンタノールの混合物を４５分間攪拌し１次に
３．８５ｇの１０．１０−ジヒドロ−１０−’［（１旦
−イミダゾール−１−イルカルボニル）イミノ］　−１
０−フェニル−１０Ｈ−フェノキサホスフィンを加え、
この混合物を還流下で５時間攪拌し、次に濃縮して、濃
厚な油とした。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽
出し、そして濃縮した。残液をシリカゲル上で７５％酢
酸エチル：２５％ヘキサンを用いて溶出させるクロマト
グラフィにより精製し、ジクロロメタン−ジエチルエー
テルから再結晶化させて、ａｓｏｍｇの希望する生成物
、融点１７０−１７３℃、を午えた。

Ｘ鼻鍔１ヱ １０．１０−ジヒドロ−１０−フェニル−１０−１００
ｍ１部分の鉱油中５０％水素化ナトリウムをＩＯ，９ｇ
の３−ピリジンメタノールの攪拌されている溶液に加え
た。２０分後に、１７ｇの１．１′−カルボニルジイミ
ダゾールを加え、そして攪拌を室温で５時間続けた。４
ｇ部分の無水ヒドラジンを加え、そして反応混合物を室
温で１６時間攪拌した。°全ての揮発分を真空中で除去
すると、３−ビリジルメチル力ルバゼートを含有してい
る残渣が残った。これを２５ｍ１の濃塩酸を含有してい
る１００ｍ１の水中に溶解させた。

溶液を０−５℃において、５０ｍ１の水中の８゜５ｇの
亜硝酸ナトリウムを３０分間にわたり滴々添加しながら
、攪拌した。溶液を０−５℃においてさらに３０分間攪
拌し、そして次にＩＯＮ水酸化ナトリウムでｐＨ８まで
塩基性化した。３００ｍ１のジエチルエーテルで抽出し
、モしてジエチルエーテルを真空中で除去すると、８．
７ｇのアジド蟻酸３−ピリジルメチルが残った。５．５
ｇ（７）１０−フェニル−１０旦−フェノキサホスフィ
ンの１００ｍ１のジエチルエーテル中の攪拌されている
溶液に、２５ｍ１のジエチルエーテル中の４．３５ｇの
アジドＩｌ！ｉ酸３−ピリジルメチルを加えた。直ちに
重い気体が発生し、そして粘着性沈澱が生成し、それは
攪拌を続けると突然結晶化した。１時間後に、希望する
生成物の沈澱を集め。

ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥すると、４．８
ｇ、融点１３５−１３６℃、が生成し、それは再固化し
次に１６５−１６６℃において再融解した。

Ｘム桝１１ 実施例９の工程を繰り返したが、アリルアルコールの代
わりに１．２ｇの４−ピリジンメタノールを使用した。

１８時間の還流後に、混合物を５００ｍ１の氷水に加え
た。沈澱を珪藻上のフィルターＬで集めた。２５０ｍ１
の浦羞ジクロロメタンで抽出しそして真空中で１ｅｌｌ
で、粘着性の油をｒｐえ、それを１００ｍ１のジエチル
エーテル中に溶解させた。−１０℃に冷却して、０．７
５ｇの希望する生成物を白色結晶、融点１３７−１３９
℃、状で与えた。

実施例１３の工程を祿り返したが、４−ピリジンメタノ
ールの代わりに１．２ｇの２−ピリジンメタノールを使
用した。粗製生成物をシリカゲル丘で７５％酢酸エチル
：２５％ヘキサンを用いて溶出させるクロマトグラフィ
により精製した。溶媒の真空中での除去および残渣のジ
エチルエーテルからの再結層化後に、１８３ｍｇの希望
する生成物、融点１２８−１２９℃、が得られた。

実施例１５ 圧縮錠剤の製造 皇分　　　　　　　　　　　　　　　ｍ／ｇ錠剤フェノ
キサホスフィン　　　　　　　　５−１００二塩基性燐
酸カルシウムＮＦ　　　　　　充分量澱粉Ｕ、Ｓ、Ｐ、
　　　　　　　　　　　　　　４０改賀諏粉　　　　　
　　　　　　　　　１０ステアリン酸マグネシウムＵ、
Ｓ、Ｐ、　　　　ｌ−５ブエノ午サホスフイン　　　　
　　　　５−１００乳糖、噴霧乾燥　　　　　　　　　
　充分量ステアリン酸マグネシウムＵ、Ｓ、Ｐ、　　　
　１−１０実施例１７ 経口用懸濁液の製造 成分　　　　　　　　　　　　　　　ヱフェノキサホス
フィン　　　　　　　１−５２ビーガム　　　　　　　
　　　　　　　０．１−２．０％メチルパラベン　　　
　　　　　　　　０．０８％プロピルパラベン　　　　
　　　　　　Ｑ、０２＄庶糖／ソルビトール　　　　　
　　　　２０−８０＄香料　　　　　　　　　　　　　
　　　充分量水　　　　　　　　　１００％にするのに
充分な量２．７ｇの１０−フェニル−１０Ｈ−フェノキ
サホスフィンの２０ｍ１の無水メタノール中の攪拌され
ている懸濁液に、１．１ｇのヒドロキシルアミン０−ス
ルホン酸の７ｍｌの無水メタノール中溶液を、５分間に
わたり滴々添加した０反応混合物を３時間攪拌すると、
その間にそれは均質になり始め、次に２００ｍ１のエー
テル中で濾過し、そして３０分間攪拌した。無色の固体
を集め、そしてエーテルで洗浄して、２．５ｇの希望す
る生成物、融点２１０−２１８℃、を与えた。

実施例１９ １３．８ｇの１０−フェニル−１０Ｈ−フェノキサホス
フィンの２５０ｍ１のエーテル中溶液に、１１．５ｇの
ｔ−ブチルカーボンアジデートの５０　ｍ　ｌのエーテ
ル中溶液を添加した。混合物を２時間攪拌すると、激し
い気体発生が起き、そして重い白色沈澱が生じ、それを
集め、エーテルで洗浄し、そして真空中で６０℃におい
て乾燥して、１８．０ｇの希望する生成物、融点２２９
−２３１℃（分解）、を与えた。

実施例２０ １ｇ部分の１０−［［（１，ｌ−ジメチルエトキシ）カ
ルボニルコイミノ］−１０，１０−ジヒドロ−１０−フ
ェニル−１０旦−フェノキサホスフィンを５ｍｆの５０
％硫酸水溶液に加えた。この混合物を１８時間攪拌し、
次に固体を集め、水で洗浄し、５ｍｌのアセトン中で３
０分間にわたりスラリー化し、固体を集め、そして乾燥
して、０．２ｇの希望する生成物、融点２１５−２２５
℃、をグーえた。

１ｇ部分の１０−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル１イミノ］　−１０，１０−ジヒドロ−１０−
フェニル−１ＯＨ−フェノキサホスフィンを５ｍｌのト
リフルオロ酢酸に加えた。溶液を２時間放置し、次に４
００ｍ１のエーテルに加え、そして真空中で乾燥した。

残渣をエーテルと共に粉砕し、固体を集め、エーテルで
洗浄し、そして真空中で乾燥して、０．５ｇの希望する
生成物、融点１１５−１１８℃、を午えた。

実施例２２ １醜夷 １．８ｇの１０−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニルコイミノ］−１０，１０−ジヒドロ−１０−フ
ェニル−１０Ｈ−フェノキサホスフィンの１５ｍ１の水
性４８％臭化水素酸中の懸濁液を３日間攪拌した。不溶
物類を集め、少凝の水で洗浄し、そして次に１５ｍ１の
アセトンと共に粉砕した。不溶性生成物を集め、アセト
ンで洗浄し、そして次に真空中で６０℃において乾燥し
て、０．８５ｇの希望する生成物、融点２８３−２８６
℃、をｔえた。

実施例２３ １．５ｇの１０−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニルコイミノ］−１０，１０−ジヒドロ−１Ｏ−フ
ェニル−１０Ｈ−フェノキサホスフィンの２０ｍ１のジ
クロロメタン中溶液を、乾燥塩化水素を飽和させである
１００ｍ１のエタノールに加えた。混合物を１日間攪拌
し、次に固体を集め、エーテルで洗浄し、そして真空中
で６０℃において乾燥して、０．８ｇの希望する生成物
、融点３１２−３１５℃、を午えた。

１．８ｇ部分の１０−［（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル ジヒドロ−１０−フェニル−１０旦−フェノキサホスフ
ィンを１５ｍｌの３７％塩醜水溶液に加えた。混合物を
１日間攪拌し、次に固体を集め、水およびアセトンで洗
浄し、そして真空中で乾燥して、０．７ｇの希望する生
成物，融点３１０−３１２℃、を午えた。

３、９ｇの１０．１０−ジヒドロ−ＩＯ−イミノ−１０
−フェニル−１０旦−フェノキサホスフィン硫酸塩、５
ｍｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｌのアセトニトリ
ルの混合物を、１．２ｇのクロロ蟻酸エチルを滴々添加
しながら、攪拌した。混合物を４−８時間攪拌し、次に
濾過した。

溶媒を除去し，そして過剰のトリエチルアミンを濾液か
ら除去して、希望する化合物を午えた。

実施例２６ １０、１０−ジヒドロ−１０−［（メトキシカルボニル
）イミノ］−１０−フェニル−１０Ｈ−フ実施例２５の
１程を繰り返したが、クロロ蟻酸エチルの代わりに１．
１ｇのクロロ蟻酸メチルを使用して、希望する化合物を
学えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは水素およびＣＯＯＲ＿１からなる群から選択され、
   ここでＡが水素である時には該化合物は水溶性塩ＨｎＸ
   の形状であり、ここでｎは１または２の整数であり、そ
   してＸは硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化物および塩
   化物からなる群から選択され、そして Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、
   アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、シクロアルキル（Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチ
   ル、ベンジル、ピリジルメチルおよびテトラヒドロ−３
   −フラニルからなる群から選択される］ の化合物。 ２、１０，１０−ジヒドロ−１０−［（メトキシカルボ
   ニル）イミノ］−１０−フェニル−１０￥Ｈ￥−フェノ
   キサホスフィン、 １０，１０−ジヒドロ−１０−［（エトキシカルボニル
   ）イミノ］−１０−フェニル−１０￥Ｈ￥−フェノキサ
   ホスフィン、 １０，１０−ジヒドロ−１０−［［（１−メチルエトキ
   シ）カルボニル］イミノ］−１０−フェニル−１０￥Ｈ
   ￥−フェノキサホスフィン、 １０，１０−ジヒドロ−１０−［［（２−メチルプロポ
   キシ）カルボニル］イミノ］−１０−フェニル−１０Ｈ
   −フェノキサホスフィン、 １０，１０−ジヒドロ−１０−フェニル−１０−［［（
   フェニルメトキシ）カルボニル］イミノ］−１０￥Ｈ￥
   −フェノキサホスフィン、 １０−［［（シクロプロピルメトキシ）カルボニル］イ
   ミノ］−１０，１０−ジヒドロ−１０−フェニル−１０
   ￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、１０，１０−ジヒドロ
   −１０−フェニル−１０−［［［（テトラヒドロ−３−
   フラニル）オキシ］カルボニル］イミノ］−１０￥Ｈ￥
   −フェノキサホスフィン、 １０，１０−ジヒドロ−１０−フェニル−１０−［［（
   ２−プロペニルオキシ）カルボニル］イミノ］−１０￥
   Ｈ￥−フェノキサホスフィン、１０，１０−ジヒドロ−
   １０−フェニル−１０−［［（２−プロピニルオキシ）
   カルボニル］イミノ］−１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフ
   ィン、１０−［［（シクロペンチルオキシ）カルボニル
   ］イミノ］−１０，１０−ジヒドロ−１０−フェニル−
   １０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、１０，１０−ジヒ
   ドロ−１０−フェニル−１０−［［（３−ピリジルメト
   キシ）カルボニル］イミノ］−１０￥Ｈ￥−フェノキサ
   ホスフィン、１０，１０−ジヒドロ−１０−フェニル−
   １０−［［（４−ピリジルメトキシ）カルボニル］イミ
   ノ］−１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、１０，１０
   −ジヒドロ−１０−フェニル−１０−［［（２−ピリジ
   ルメトキシ）カルボニル］イミノ］−１０￥Ｈ￥−フェ
   ノキサホスフィン、１０，１０−ジヒドロ−１０−［（
   １Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）イミノ］−
   １０−フェニル−１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、
   １０，１０−ジヒドロ−１０−イミノ−１０−フェニル
   −１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、硫酸塩、 １０，１０−ジヒドロ−１０−イミノ−１０−フェニル
   −１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、ビス（トリフル
   オロ酢酸塩）、 １０，１０−ジヒドロ−１０−イミノ−１０−フェニル
   −１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、臭化水素酸塩塩
   、および １０，１０−ジヒドロ−１０−イミノ−１０−フェニル
   −１０￥Ｈ￥−フェノキサホスフィン、塩酸塩、 からなる群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、有効成分として式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは水素およびＣＯＯＲ＿１からなる群から選択され、
   ここでＡが水素である時には該化合物は水溶性塩ＨｎＸ
   の形状であり、ここでｎは１または２の整数であり、そ
   してＸは硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化物および塩
   化物からなる群から選択され、そして Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、
   アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、シクロアルキル（Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチ
   ル、ベンジル、ピリジルメチルおよびテトラヒドロ−３
   −フラニルからなる群から選択される］ の化合物類から選択される化合物を含有している、哺乳
   動物類において利尿効果を生じさせるための製薬学的組
   成物。 ４、有効成分として式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは水素およびＣＯＯＲ＿１からなる群から選択され、
   ここでＡが水素である時には該化合物は水溶性塩ＨｎＸ
   の形状であり、ここでｎは１または２の整数であり、そ
   してＸは硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化物および塩
   化物からなる群から選択され、そして Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、
   アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、シクロアルキル（Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチ
   ル、ベンジル、ピリジルメチルおよびテトラヒドロ−３
   −フラニルからなる群から選択される］ の化合物類から選択される化合物を含有している、哺乳
   動物類において血漿リーニン活性を低下させるための製
   薬学的組成物。 ５、約７０ｍｇ〜約５００ｍｇの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは水素およびＣＯＯＲ＿１からなる群から選択され、
   ここでＡが水素である時には該化合物は水溶性塩ＨｎＸ
   の形状であり、ここでｎは１または２の整数であり、そ
   してＸは硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、臭化物および塩
   化物からなる群から選択され、そして Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、
   アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、シクロアルキル（Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチ
   ル、ベンジル、ピリジルメチルおよびテトラヒドロ−３
   −フラニルからなる群から選択される］ の化合物類から選択される化合物を含有している、投与
   単位形の製薬学的組成物。 ６、製薬学的に許容可能な担体と組合わされている、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１は直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、
   アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、シクロアルキル（Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）メチ
   ル、ベンジル、ピリジルメチルおよびテトラヒドロ−３
   −フラニルからなる群から選択される］ の化合物の製造方法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルケニル（Ｃ
   ＿２−Ｃ＿４）、アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿４）、シク
   ロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、シクロアルキル（Ｃ＿
   ３−Ｃ＿６）メチル、ベンジルピリジルメチルまたは３
   −テトラヒドロフランである］ の化合物の製造方法において、１０，１０−ジヒドロ−
   １０−［（１￥Ｈ￥−イミダゾール−１−イルカルボニ
   ル）イミノ］−１０−フェニル−１０￥Ｈ￥−フェノキ
   サホスフィンをナトリウムアルコキシドＮａＯＲ＿１（
   ここでＲ＿１は上記の如くである）と反応させることか
   らなる方法。