KR100616378B1 - 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 및 제약학상 금속킬레이트화제로서 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 유용한 제약학적 특성을 갖고 철 킬레이트화제로서 특히 활성인 화학식 1의 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸에 관한 것이다. 이들은 온혈 동물 체내의 철 과적의 치료에 사용할 수 있다. 이러한 화합물 중 몇몇은 신규하다.
<화학식 1>
Figure 112005053082175-pat00001
철 킬레이트화제, 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸, 철 과적, 금속 과잉

Description

치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸 및 제약학상 금속 킬레이트화제로서 그의 용도{SUBSTITUTED 3,5-DIPHENYL-1,2,4-TRIAZOLES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL METAL CHELATORS}
온혈 동물의 각종 질병은 체조직 내의 과잉의 금속, 특히 3가 금속과 연관되어 있다. 예를 들면, 투석 뇌증 및 골연화증 뿐만 아니라 알츠하이머병에 있어서 알루미늄을 들 수 있다. 다른 질병에 있어서, 특히 인간에 있어, 각종 조직에서 철의 과잉이 나타난다. 이는 철 과적이라 한다 (이전에는, 헤모시테린 침착증이라 칭함). 이는, 예를 들면, 철의 비경구적 투여 (특히 반복적인 수혈) 후 또는 위장관을통한 철 흡수의 증가 후에 발생한다. 반복적인 수혈은 심각한 빈혈, 특히 중증성 지중해 빈혈, β-지중해 빈혈의 심각한 형태 뿐만 아니라 다른 빈혈에도 필수적이다. 위장관을 통한 철 흡수의 증가는 주로, 예를 들면 유전적 결함 (소위 혈색증) 때문에, 또는 두 번째로, 수혈이 필수적이지 않은 빈혈, 예를 들면 지중해 빈혈 매개 상태인 경미한 형태의 β-지중해 빈혈 후에 일어난다.
철 과적을 치료하지 않으면 장기, 특히 간, 심장 및 내분비 기관 손상을 야기하고, 사망에 이르게 할 수가 있다. 철 킬레이트화제는 장기 중에 침착된 철을 유동 및 분비시키므로, 철이 관련된 질병률 및 사망률을 저하시킨다.
또한, 철(III) 농도의 감소는, 가장 중요하게는, 특히 말라리아에 있어서와 같은 인간의 약제 뿐만 아니라 수의 약제에 있어서 중요한, 철(III)-의존성 미생물 및 기생충으로 인한 질병의 치료에도 관심거리이다. 다른 금속, 특히 3가 금속의 착체 형성도 또한 유기체로부터 그의 분비에 사용할 수 있다. 다수의 다른 방법도 또한, 예를 들면 문헌 [G. Kontoghiorghes, Toxicology Lett. 80, 1-18 (1995)]에 기재되어 있다.
데스페리옥사민 B는 이미 오랫동안 공지되었고 치료학적으로 상기 목적에 사용되었다 [H. Bickel, H. Keberle 및 E. Vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 (1963)]. 그러나, 이 제제의 단점은, 데스페리옥사민 및 그의 염이 경구 투여시에 낮고 불충분한 활성을 가질 뿐이고, 상기 언급한 모든 가능한 용도에서는 비경구적 투여 형태를 요구한다는 사실이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 예를 들면, 특히 효과적인 방법으로서 느린 (8 내지 12 시간) 피하 주입에 의해 활성 성분을 투여하는 것이 권장되나, 이 피하 주입법은 전기 드라이브에 의해 작동되는 주입 시린지와 같은 휴대용 기계 장비의 사용이 필요하다. 취급의 어려움 외에도, 이러한 해결책은, 그의 사용을 극히 제한하는 높은 치료 비용의 영향을 받는다. 특히 세계적인 말라리아의, 지중해 지역, 중동, 인도 및 동남 아시아의 국가의 지중해 빈혈 및 아프리카 국가들의 겸상 적혈구 빈혈의 포괄적인 치료는 불가능하다. 또한, 이러한 세계적인 질병은 국가의 공공 의료 시설에 있어서 심각한 문제이고, 이 분야의 긴급한 목적인 더 저렴한 치료법, 바람직하게는 경구 활성 제제에 의한 치료법을 요 구한다.
다양한 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸은 오랫동안 공지되었고, 그의 용도는, 예를 들면 유럽 특허 공개 제0 185 401호에는 제초제로, 유럽 특허 공개 제0 480 659호에는 앤지오텐신 II 수용체 길항제로서, 또는 예를 들면, 일본 특허 제06345728호에는 매우 일반적으로 미세 화학물질에 대한 중간체 및 출발 물질로서 기재되어 있다.
특정 치환된 3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸은, 인간 또는 동물 체내의 금속 과잉을 야기하거나, 또는 그에 의해 야기되는 질병의 치료에 사용될 때, 유익한 약물학적 특성, 일차적으로 3가 금속 이온, 특히 철 이온에 대한 현저한 결합성을 갖는다는 것을 알았다 [A. E. Martell 및 R. J. Motekaitis, "Determination and Use of Stability Constants", VCH Publishers, New York 1992]. 이들은, 예를 들면, 약 5 μmol/㎏의 투여량으로 비이온 과적의, 총담관조루시술한 랫트 [R. J. Bergeron 외., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1992)] 또는 이온-과적의 원숭이 [R. J. Bergeron 외., Blood 81, 2166-2173 (1993)]를 사용한 동물 모델에 있어서, 그중에서도 특히, 철-함유 안료의 침착을 예방할 수 있고, 체내에 철 침전물이 존재하는 경우 철의 분비를 야기할 수 있다.
본 발명의 목적은 금속의 과잉을 야기하거나 그에 의해 야기되는 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 인간 또는 동물 체내에서 금속의 과잉을 야기하거나 그에 의해 야기되는 질병의 치료에 있어서, 화학식 1의 화합물 및 그의 염, 특히 인체의 치료학적 치료를 위한 방법으로의, 바람직하게는 제약학상 허용가능한 제제의 형태의 용도, 및 이러한 형태의 치료 방법에 관한 것이다.
Figure 112005053082175-pat00002
상기 식 중에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬 카르바모일 또는 니트릴이고,
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리적인 조건하에서 제거될 수 있는 라디칼이고,
R3는 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴 또는 아릴-저급 알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고,
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
할로겐은, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 불소이며, 또한 요오드일 수도 있다.
접두사 "저급"은 탄소원자수 7 이하, 특히 4 이하를 나타낸다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄이다. 그 자체의, 예를 들면 저급 알킬이거나, 다른 기, 예를 들면 저급 알콕시, 저급 알킬아민, 저급 알카노일, 저급 알킬아미노카르보닐의 구성분으로서, 알킬기는 비치환되거나 또는 예를 들면, 할로겐, 히드록실, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 시클로-저급 알킬, 아자지환족 또는 페닐에 의해 치환될 수 있고, 바람직하게는 히드록실에 의해 치환되거나 비치환된다.
저급 알킬은, 예를 들면, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 할로-저급 알킬은 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자에 의해 치환된 저급 알킬이다.
저급 알콕시는, 예를 들면, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로-저급 알콕시는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 특히 3개 이하의 염소 또는 불소 원자에 의해 치환된 저급 알콕시이다.
카르바모일은 H2N-C(O)-기이고, N-저급 알킬카르바모일은 저급 알킬-HN-C(O)-기이고, N,N-디-저급 알킬카르바모일은 디-저급 알킬-N-C(O)-기이다.
저급 알카노일은 HC(O)-이고, 저급 알킬-C(O)-은, 예를 들면, 아세틸, 프로파노일, 부타노일 또는 피발로일이다.
저급 알콕시카르보닐은 저급 알킬-O-C(O)-기이고, 예를 들면, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 이소아밀옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다.
예를 들면 아릴 그 자체, 또는 다른 기, 예를 들면 아릴-저급 알킬 또는 아로일의 구성분으로서의 아릴은 치환 또는 비치환된, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 이는 비치환되거나 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 니트로, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디-저급 알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시아노에 의해 치환된다. 주로, 아릴은 비치환된 페닐 또는 나프틸이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬카르보닐에 의해 치환된 페닐이다.
아로일은 아릴-C-(O)-기이고, 예를 들면, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 또는 p-메톡시벤조일이다.
아릴-저급 알킬은, 예를 들면, 벤질, p-클로로벤질 o-플루오로벤질, 페닐에틸, p-톨릴메틸, p-디메틸아미노벤질, p-디에틸아미노벤질, p-시아노벤질, p-피롤리디노벤질이다.
헤테로시클로알킬은 고리 원자수 3 내지 8, 특히 5 내지 7의, 고리 원자 1개 이상이 헤테로원자 (바람직하게는 산소, 질소 및 황임)인 시클로알킬기를 나타낸다. 아자지환족은 고리 원자수 3 내지 8, 특히 5 내지 7의, 고리 원자의 1개 이상이 질소 원자인 포화 시클로알킬기이다. 또한, 아자지환족은 고리 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황을 추가로 함유할 수 있고, 예를 들면 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이 있다. 아자지환족기는 비치환 또는 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다. 공지된 바와 같이 바람직한, 고리 질소 원자를 통해 연결된 아자지환족기는 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노 등을 나타낸다.
예를 들면 헤테로아릴 그 자체, 또는 다른 치환체, 예를 들어 헤테로아릴-저급 알킬의 구성분으로서의 헤테로아릴은 고리 원자수 3 내지 7, 특히 5 내지 7의, 고리 원자 1개 이상이 헤테로원자인 방향족기이고, 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 피라닐 또는 피리미디닐이 있다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환체, 예를 들면 저급 알 킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이 바람직하다.
헤테로아릴-저급 알킬은 알킬 사슬이 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 경우, 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 말단 C 원자 상의 수소 원자가 헤테로아릴기에 의해 대체되는 저급 알킬기를 나타낸다.
N-저급 알킬아미노는, 예를 들면, n-프로필아미노, n-부틸아미노, i-프로필아미노, i-부틸아미노, 히드록시에틸아미노, 바람직하게는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. N,N-디-저급 알킬아미노에 있어서, 알킬 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, N,N-디-저급 알킬아미노는, 예를 들면, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-메틸에틸아미노, N-메틸-N-모르폴리노에틸아미노, N-메틸-N-히드록시에틸아미노, N-메틸-N-벤질아미노이다.
화학식 1의 화합물의 염은, 특히 제약학적 허용가능한 염, 특히 적당한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염과 같은 염기와의 염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염, 아연염과 같은 제약학적 허용가능한 전이 금속염, 또는 히드록시-저급 알킬아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리히드록시-저급 알킬아민, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민과 같은 환상 아민과 같은, 유기 아민과의 염이다. 환상 아민은, 예를 들면, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 적당한 모노-저급 알킬아민은, 예를 들면, 에틸- 및 tert-부틸아민이고; 디-저급 알킬아민은, 예를 들면, 디에틸- 및 디이소프로필아민이고; 트리-저급 알킬아민은, 예 를 들면, 트리메틸아민 및 트리에틸아민이다. 적당한 히드록시-저급 알킬아민은, 예를 들면, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이고; 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민은, 예를 들면, N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노에탄올이고; 적당한 폴리히드록시-저급 알킬아민은, 예를 들면, 글루코사민이다. 다른 경우에 있어서, 예를 들면 강한 무기산 (예를 들면 황산, 인산 또는 할로겐화 수소산과 같은 광산), 강한 유기 카르복실산 (예를 들면, 아세트산과 같은 저급 알칸카르복실산, 예를 들면 말론산, 말레산 또는 푸마르산과 같은 치환 또는 비치환된 디카르복실산, 또는 예를 들면 타르타르산 또는 시트르산과 같은 히드록시카르복실산), 또는 술폰산 (예를 들면, 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 저급 알칸벤젠술폰산 또는 치환 또는 비치환된 벤젠술폰산)과의 산 부가염을 형성할 수도 있다. 산기, 예를 들면 카르복실기 및 염기기, 예를 들면 아미노기를 갖는 화학식 1의 화합물도 또한 분자 내염, 예를 들면 쯔비터 이온의 형태로 존재하거나, 분자의 일부는 분자 내염으로서, 다른 부분은 보통 염으로 존재할 수 있다.
특히, 본 발명은 인간 또는 동물 체내에서 철의 과잉을 야기하거나 그에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한, 바람직하게는 제약학상 허용가능한 제제 형태인, 특히 인체의 치료학적 치료를 위한 방법에서의, 화학식 1의 화합물의 용도 및 이러한 형태의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화학식 1의 화합물 1종 이상, 및 그의 염, 및 1종 이상의 제약학적 허용가능한 담체를 포함하는 신규 제제 및 그의 제법에 관한 것으로, 화학식 1의 화합물에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르복실, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬 카르바모일 또는 니트릴이고,
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리적인 조건하에서 제거될 수 있는 라디칼이고,
R3는 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 아릴-저급 알킬 (N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환됨), 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고,
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다. 이러한 제약학적 제제는, 온혈 동물, 특히 인간에게, 제약학적 활성 성분만을 함유하거나 통상적인 제약학적 보조약과 함께 장에, 특히 경구로, 및 또한 직장으로의 투여 및 비경구 투여를 위한 것이다. 제약학적 제제는, 예를 들면 약 0.001 % 내지 100 %, 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 100 %의 활성 성분을 (중량 %로) 함유한다.
장 또는 비경구 투여를 위한 제약학적 제제는, 예를 들면, 당의정, 정제, 분산성 정제, 발포성 정제, 캡슐, 현탁성 분말제, 현탁액제 또는 좌약, 또는 앰풀과 같은 단위 제형이다. 이들은 공지된 방법으로, 예를 들어 종래의 팬-코팅, 혼합, 과립화 또는 동결 건조 공정에 의해 제조한다. 따라서, 경구 투여를 위한 제약학적 제제는 활성 성분을 고형 담체와 조합하고, 필요하다면 수득한 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을, 필요하다면 적당한 보조제의 첨가 후 가공하여 정제 또는 당의정 핵을 얻음으로써 얻을 수 있다.
적당한 담체는, 충전제, 예를 들면 당 (예컨대, 락토오스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로스 제제 및(또는) 인산 칼슘 (예컨대, 인산삼칼슘 또는 인산 수소 칼슘); 결합제, 예를 들면 전분 페이스트 (예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈; 및 필요하다면, 붕괴제 (예컨대, 상기 언급된 전분 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 알긴산 나트륨염과 같은 그의 염이다. 보조약은 주로 유동성-조절제 및 윤활제, 예를 들면 살리실산, 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘과 같은 그의 염 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 핵은, 그중에서도 특히, 필요하다면, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화 티타늄을 함유하는, 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액인 농축 당액을 사용하여 적당한 장용성 제피를 구비하거나, 장용성 제피 제조를 위해, 아세틸셀룰 로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은, 적당한 셀룰로오스 제제액을 사용하여 구비한다. 예를 들면, 활성 성분의 다양한 복용량을 확인 또는 표시하기 위한 착색제 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
분산성 정제는 비교적 소량의 액체, 예를 들면 물 중에 신속하게 붕해되고, 필요하다면, 활성 성분의 맛을 감추는 물질 또는 향미제를 함유하는 정제이다. 이들은 유리하게는, 투여할 활성 성분의 양이 너무 많아서 투여시 비분할 형태로 또는 저작 없이 삼켜야 하는 정제로서는, 특히 어린이에 의해 더 이상 편리하게 섭취할 수 없을 정도인 다량의 개별 복용량의 경구 투여를 위해 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여 가능한 제약학적 제제는 경질의 젤라틴 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제 (예를 들어, 글리세롤 또는 솔비톨)의 연질 밀봉 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들면 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및(또는) 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제, 및 필요하다면, 안정제와의 혼합물로서 과립 형태로 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서는, 활성 성분을 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체 중에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하며, 안정제를 첨가할 수도 있다.
더욱이, 예를 들면 "병 중의 분말", 약자 "PIB"로 기재되는 것인 현탁성 분말, 또는 즉석 음용형 현탁액이 경구 투여형으로 바람직하다. 이러한 형태의 경우, 활성 성분을, 예를 들면 제약학상 허용가능한 계면-활성 물질, 예를 들면 황산 라우릴 나트륨 또는 폴리소르베이트와 함께, 현탁 보조약, 예를 들면 히드록시프로 필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 당 업계에 공지되고 이전에 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Ecipients"]에 설명된 다른 물질과 함께, 시트르산 또는 타르타르산 및 그의 염 또는 USP 완충액과 같은 pH 조절제와 함께, 필요하다면, 충전제, 예를 들면 락토오스와 함께, 또한 보조약과 함께 혼합하고, 적당한 용기, 바람직하게는 1회 복용 병 또는 앰풀 중에 분배한다. 사용 직전에, 특정량의 물을 첨가하고 흔들어서 현탁액을 제조한다. 별법으로, 물을 분배 직전에 첨가할 수도 있다.
직장으로 투여가능한 제약학적 제제는, 예를 들면, 좌약 베이스와 활성 성분의 혼합물로 구성된 죄약이다. 적당한 좌약 베이스는, 예를 들면, 자연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알카놀이다. 또한, 활성 성분과 베이스 물질과의 혼합물을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐도 사용할 수 있다. 가능한 베이스 물질은, 예를 들면, 액상 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소이다.
비경구적 투여의 경우는, 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 형태의 활성 성분의 수용액이 주로 적당하다. 또한, 적당한 활성 성분의 현탁액 (예를 들면, 적당한 유성 주사용 현탁액), 적당한 친유성 용매 또는 부형제 (예를 들면, 참기름과 같은 지방 오일, 또는 올레산 에틸 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르), 또는 증점 물질 (예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 소르비톨 및(또는) 덱스트란) 및 필요하다면, 안정제를 함유하는 수성 주사용 현탁액제를 사용한다.
활성 성분의 복용량은, 활성 성분의 활성 및 작용 지속 기간, 치료할 질병의 심각성 또는 그의 증상, 투여 방법, 온혈 동물의 종, 성별, 나이, 체중 및(또는) 온혈 동물의 개별적인 상태와 같은 각종 요인에 따라 결정할 수 있다. 경구 투여 경우의 1일당 투여할 복용량은 10 내지 약 120 ㎎/㎏, 특히 20 내지 약 80 ㎎/㎏이고, 체중이 약 40 ㎏인 온혈 동물에 대해서는, 바람직하게는 약 400 ㎎ 내지 약 4,800 ㎎, 특히 약 800 ㎎ 내지 3,200 ㎎이고, 편리하게는 2 내지 12개의 개별적인 복용량으로 나눈다.
바람직하게는, 본 발명은, 화학식 1의 화합물 1종 이상 및 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 신규 제제 및 그의 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로-저급 알콕시이고,
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 또는 생리적인 조건하에서 제거될 수 있는 라디칼이고,
R3는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환된 아릴, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환된 아릴-저급 알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고,
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다. 이러한 제약학적 제제는, 온혈 동물, 특히 인간에게, 제약학적 활성 성분만을 함유하거나 통상적인 제약학적 보조약과 함께 장에, 특히 경구적으로, 및 직장으로의 투여 및 비경구 투여를 위한 것이다. 제약학적 제제는, 예를 들면 약 0.001 % 내지 100 %, 바람직하게는 약 0.1 % 내지 약 50 %의 활성 성분을 (중량 %로) 함유한다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 신규 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112005053082175-pat00003
상기 식 중에서,
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 카르보닐, 카르바모일, N-저급 알킬카르바모일, N,N-디-저급 알킬카르바모일 또는 니트릴이고,
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 저급 알카노일 또는 아로일, 또는 생리적인 조건하에서 제거될 수 있는 라디칼이고,
R3는 R6R7N-C(O)-저급 알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 아릴-저급 알킬 (N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환됨), 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이되, 단, R2 및 R4가 수소이고, R1 및 R5가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 니트릴일 경우, R3는 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 니트릴, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 페닐이 아니고,
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성한다.
일차적으로, 본 발명은
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시이고,
R2 및 R4는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 또는 생리적인 조건하에서 제거될 수 있는 라디칼이고,
R3는 R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환된 아릴, 아릴-저급 알킬 (N-저급 알킬아미 노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환됨), 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이되, 단, R2 및 R4가 수소이고, R1 및 R5가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 저급 알콕시일 경우, R3는 할로겐, 니트로, 니트릴, 히드록실, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환된 페닐이 아니고,
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성하는 화학식 2의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고,
R2 및 R4는 수소이고,
R3는 R6R7N-C(O)-저급 알킬, 치환된 아릴 (카르복실 또는 R8R9N-C(O)-에 의해 치환됨), 아릴-저급 알킬 (N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환됨), 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아랄킬이고,
R6 및 R7은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 알콕시-저급 알킬, 히드록시알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-저급 알킬아미노-저급 알킬, N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, N-(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬, 또는 N,N-디(히드록시-저급 알킬)아미노-저급 알킬이거나, 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성하고,
R8 및 R9은 동시에 또는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이서나 결합된 질소 원자와 함께 아자지환족 고리를 형성하는 화학식 2의 화합물 및 제약학적 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 실시예에 설명된, 화학식 2의 특정 화합물 및 그의 염, 특히 그의 제약학적 허용가능한 염에 관한 것이다.
화합물은 공지된 방법으로, 예를 들면,
a) 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나,
b) 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물 (여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음) 또는 그의 염과 반응시키거나,
c) 화학식 6의 화합물을 화학식 4의 화합물 (여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음) 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 이 화합물을, 필요하다면, 보호기를 제거함으로써 화학식 2의 화합물로 전환시키고, 필요하다면, 이를 화학식 2의 다른 화합물로 전환시키고(시키거나), 필요하다면, 수득한 염을 유리 화합물 또는 다른 염으로 전환시키고(시키거나), 필요하다면, 수득한 염-형성 특성을 갖는 화학식 2의 유리 화합물을 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005053082175-pat00004
(여기서, R1, R2, R4 및 R5은 상기 정의한 바와 같고, X_는 음이온임)
R3-NH-NH2
(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112005053082175-pat00005
(여기서, R1, R4 및 R5은 상기 정의한 바와 같음)
Figure 112005053082175-pat00006
(여기서, R1, R2, R4 및 R5은 상기 정의한 바와 같음)
하기 본 방법의 더욱 상세한 설명에 있어서, 기호 R1 내지 R5은, 달리 언급하지 않는 한, 화학식 2, 3, 4, 5 및 6에 정의한 바와 같다.
공정 (a):
공정 (a)에 따른 반응은, 히드라진과 함께 1,2,4-디티아졸리딘의 1,2,4-트리아졸로의 고리 전위 반응에 상응하며, 이는 공지되어 있다 [Wagner, G 외., Pharmazie, 35, 48-49 (1980)]. X_는 임의의 원하는 음이온, 바람직하게는 할로겐 음이온, 특히 브롬 음이온일 수 있다. 반응은 용매와 함께 또는 용매 없이 일어나고, 바람직하게는 극성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행되고, 이러한 경우, 화합물 4는 그 자체로 또는 용매화물로서, 특히 수화물로서 존재할 수 있다. 반응은 냉각하면서 주위 온도에서 또는 반응 혼합물의 환류 온도 이하의 승온에서 수행한다. 주위 온도 또는 승온에서 수행하는 것이 바람직하다.
공정 (b):
공정 (b)에 따른 반응은 벤즈옥사지논과 히드라진과의 반응에 상응하고, 이는 공지되어 있다 [Wagner, G. 외., Z. Chem., 21, 261 (1981) 및 Ryabukhin, Y. 외., Khim. Geterotsiklicheskikh Soed., 1983(3), 406-410]. 이 반응은, 화합물 3 및(또는) 4가 염, 예를 들면 히드로할라이드로서 존재할 경우, 극성 용매 또는 용매 혼합물, 바람직하게는 저급 알카놀, 특히 메탄올 또는 에탄올 중에서, 필요하다면, 3급 아민, 특히 트리-저급 알킬아민과 같은 염기를 첨가하여 수행한다. 반응은 냉각하면서 주위 온도에서 또는 반응 혼합물의 환류 온도 이하의 승온에서 수 행한다. 특히 바람직한 실시 형태에 있어서는, 반응은 에탄올 중에서 환류하에 수행한다.
출발 화합물 5는, 예를 들면, 염화 티오닐의 존재하에서 적당하게 치환된 살리실산과 적당하게 치환된 살리실아미드와의 반응에 의해 용이하게 수득된다 [Brunetti, H. 외., CH 388252 및 Brunetti H. 및 Luethi, C., Helv. Chim. Acta, 55, 1566 (1972)]. 또한, 출발 화합물 5는 적당히 치환된 염화 살리실로일과 적당히 치환된 살리실아미드와의 혼합물을 가열하여 제조할 수 있다.
공정 (c):
공정 (c)는 디아실아민과 히드라진과의 반응에 상응하고, 이는 공지되어 있다 [Einhorn, A. 외., Liebigs Ann. Chem., 343, 229 (1905), Brunner, K., Ber. dtsch. chem. Ges., 47, 2671 (1914) 및 Mh. Chem., 36, 509 (1915)]. 이 반응은 약산 촉매하 극성, 양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 승온에서 아세트산 수용액 중에서 수행된다.
또한, 화학식 2의 화합물도 공지된 추가 공정에 따라, 예를 들면 문헌 [Temple, C. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 37, John Wiley & Sons, New York, 1981]에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다.
보호기, 그의 도입 및 제거는, 예를 들면, 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Method of organic chemistry), Houben-Wely, 4th Edition, Vol. 1571, Georg-Themie-Verlag, Stuttgart 1974], 및 문헌 [Theodore W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981]에 기재되어 있다. 보호기는, 예를 들면, 가용매 분해, 환원, 광분해 또는 생리적인 조건하에서 용이하게, 즉, 원치않는 부반응의 발생 없이 제거할 수 있다는 것을 특징으로 한다.
히드록실기는, 예를 들면 쉽게 분할가능한 에스테르 또는 에테르기, 바람직하게는 알카노일 에스테르기 또는 아랄카노일 에스테르기 또는 시클로헤테로알킬 에테르기, 아랄킬 에테르기 또는 알콕시알킬 에테르기 뿐만 아니라, 실릴 에스테르 또는실릴 에테르기의 형태로, 특히 아세틸 에스테르 또는 벤조일 에스테르로서 또는 테트라히드로피라닐 에테르, 벤질 에테르 또는 메톡시메틸 에테르의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 3, 4, 5 및 6의 출발 물질은 몇 가지 경우는 신규하고 마찬가지로 본 발명의 주제이다. 필요하다면, 적당한 보호기를 도입할 수 있거나 공지된 방법에 따라 추가 유도를 수행할 수 있다.
화학식 2의 원하는 최종 생성물의 성분이 아닌 보호기는 공지된 방법, 예를 들면 가용매 분해, 특히 가수분해, 알콜 분해 또는 산 분해, 또는 환원에 의해, 임의로는 단계적으로 또는 동시에 제거할 수 있다.
또한, 화학식 2의 화합물은 화학식 2 또는 화학식 1의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있다.
따라서, 예를 들면, 화학식 2의 화합물 (여기서, R3은 아릴카르복실산 에스 테르기임)을 가수분해하여, 상응하는 아릴카르복실산인, 화학식 2의 화합물 (여기서, R3은 카르복실산기임)을 얻을 수 있다. 이 반응은, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물을 첨가한, 환상 에테르 및 알카놀의 극성 용매 혼합물 중에서 수행한다.
화학식 1의 출발 화합물 또는 임의의 중간체가 방해 활성기, 예를 들면, 카르복실, 히드록실 또는 아미노기를 함유할 경우, 이들은 쉽게 제거가능한 보호기에 의해 임시로 보호된다.
수득할 수 있는 화학식 2의 화합물 또는 그의 염 및, 필요하다면, 중간체로 공정 수행하기 위해서는, 통상적인 방법, 예를 들면 과잉의 시약의 가용매 분해; 재결정, 크로마토그래피, 예를 들면 분배, 이온 또는 겔 크로마토그래피, 무기 및 유기 용매상 간의 분배; 단일 또는 다중 추출, 특히 산성화, 또는 염기도 또는 염 함량의 증가 후, 필요하다면 가스 스트림 중으로 또는 옆으로 통과시켜, 흡온성 염으로 또는 승온에서 건조; 온침; 여과; 세척; 용해; 증발 (필요하다면 감압하에 또는 고감압하에); 증류; 침전; 원심분리; 예를 들면, 오일 형태로 또는 모액으로부터 얻은 화합물의 결정, 또한 최종 생성물을 결정으로서 씨딩하는 것도 가능하며; 동결건조; 또는, 반복적으로 사용할 수도 있는, 2개 이상의 언급된 공정 단계의 조합; 등을 사용한다.
출발 물질 및 중간체는 순수한 형태, 예를 들면, 마지막에 언급한 바와 같이, 공정 수행 후, 부분적으로 정제된 형태 또는 별법으로는, 예를 들면, 조생성물로서 직접 사용할 수 있다.
염을 포함한 화합물도 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로 얻을 수 있거나, 그의 결정은, 예를 들면, 결정에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
용매 및 희석제는, 예를 들면, 물, 알콜 [저급 알카놀, (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 (메틸셀로솔브)), 에틸렌 글리콜과 같은 디올, 글리세롤 또는 디에틸렌 글리콜과 같은 트리- 또는 폴리올, 페놀 또는 벤질 알콜과 같은 아릴 알콜], 산 아미드 (예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 카르복스아미드), 헥사메틸포스포아미드와 같은 무기산의 아미드, 에테르 (예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 환형 에테르), 또는 디에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 환형 에테르, 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 염화 메틸렌 또는 클로로프름과 같은 할로-저급 알칸), 아세톤과 같은 케톤, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 아세트산 에틸과 같은 에스테르, 디메틸 술폭사이드와 같은 비스알칸 술폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 피리딘과 같은 질소 헤테로사이클, 탄화수소 (예를 들면, 헥산 또는 헵탄과 같은 저급 알칸), 또는 방향족 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 또는 이러한 용매의 혼합물이고, 상기 언급된 반응 및 공정-수행 단계 각각의 경우에 있어서 적당한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 공정에 있어서, 각각 유리 형태 또는 염 형태의 출발 물질 및 중간체를 사용하여 상기에 특히 유익하다고 설명한 화학식 2의 화합물 또는 그의 염을 유도하는 것이 바람직하다. 각각의 경우, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한, 유리 형태 또는 염 형태의 신규 출발 물질 및 중간체, 그의 용도 및 그의 제조 방법도 또한 본 발명의 주제를 구성한다.
또한, 본 발명은 임의의 원하는 공정 단계에서 중간체로 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하고 빠진 공정 단계를 수행하거나, 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나, 유도체, 예를 들면 그의 염 형태로 사용되는 공정의 실시 형태에 관한 것이다.
화학식 2의 염은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 2의 산 부가 염은 적당한 산 또는 적당한 이온-교환 시약으로 처리하여 얻고, 염기와의 염은 적당한 염기 또는 적당한 이온-교환 시약으로 처리하여 얻는다. 화학식 2의 화합물의 염은 통상적인 방법으로 유리 화합물 2로 전환시킬 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들면, 적당한 염기성 시약 또는 적당한 이온-교환 시약으로 처리하여 전환시킬 수 있고, 염기와의 염은, 예를 들면 적당한 산 또는 적당한 이온-교환 시약으로 처리하여 전환시킬 수 있다.
화합물 2의 염은 공지된 방법으로 화학식 2의 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들면, 적당한 용매중에서 다른 산, 예를 들면, 아세트산 은의 적당한 금속염 (나트륨염, 바륨염 또는 은염)과 함께, 염산염과 같은 무기산의 염으로 처리하여, 예를 들면, 다른 산 부가 염으로 전환될 수 있고, 여기서 형성되는 무기염은 불용성이므로 반응 혼합물로부터의 침전물이다.
공정 또는 반응 조건에 따라, 염-형성 특성을 갖는 화학식 2의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 얻을 수 있다.
또한, 상기 기재되고 하기에 따르는, 유리 형태의 화학식 2의 화합물 및 그 의 염 형태 사이의 가까운 관계의 결과로서, 유리 화합물 2 또는 그의 염은, 적당하다면, 상응하는 염 또는 유리 화합물 2를 뜻하는 것으로도, 유사하게 편의적으로 이해될 것이다.
또한, 염-형성 화합물의 화합물 2의 염을 포함하는 화학식 2의 화합물은 그의 수화물 형태로 얻고(얻거나) 다른 용매, 예를 들면, 적당하다면, 고형으로 존재하는 화합물의 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
출발 물질 및 수행 공정의 선택에 따라, 화학식 2의 화합물 및 그의 염은 가능한 이성질체, 예를 들면 입체이성질체 또는 호변이성질체의 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 여기서, 수득할 수 있는 순수한 이성질체는, 예를 들면, 순수한 거울상이성질체, 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 호변이성질체이다. 유사하게, 존재할 수 있는 이성질체 혼합물은, 예를 들면, 라세미 화합물 또는 부분입체이성질체 혼합물이다. 유리 형태 또는 본 발명에 따른 공정 또는 다른 방법으로 수득할 수 있는 염 형태의 화학식 2의 이성질체 혼합물은 통상적인 방법으로, 예를 들면 성분의 물리화학적 차이점을 기준으로 하여, 분별 결정, 증류 및(또는) 크로마토그래피로의 공지된 방법으로, 성분을 분리할 수 있다. 유리하게는, 더 활성인 이성질체가 분리된다.
하기 실시예는 상기 설명된 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 이에 제한되지 않는다. (상기 및 하기, 하기 생략-달리 언급하지 않는 한-h, 시간; m. p., 융점; DMSO-d6, 헥사듀테로디메틸 술폭사이드로 사용한다.)
<실시예 1>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 12.0 g을 메탄올 100 ㎖ 중에 현탁시키고, 2-히드록시에틸히드라진 7.6 g으로 처리하였다. 이 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 비등시키고, 냉각시키고, 물 100 ㎖를 첨가하였다. 이 과정 중에 침전된 결정을 여과 제거하고 메탄올/물로 세척하였다. 건조 후, 융점 145 내지 147 ℃의 무색 결정으로서 표제 화합물이 남았다.
출발 물질은, 예를 들면, 하기와 같이 제조할 수 있다.
a) 2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온:
염화 살리실로일 106.0 g 및 살리실아미드 93.0 g을 혼합하고, 염화 수소가 더 이상 방출되지 않을 때까지 170 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 건조 후, 융점 206 내지 208 ℃의 담황색 결정으로서 2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온을 얻었다.
<실시예 2>
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 51.5 g, 트리에틸아민 30.5 ㎖ 및 에틸 히드라지노아세테이트 히드로클로라이드 33.4 g을 에탄올 450 ㎖ 중에서 0.5 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각 후, 결정성의 생성 침전물이 형성되었다. 이를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트가 융점 172 내지 174 ℃의 무색 결정으로서 남았다.
<실시예 3>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 1.38 g을 에탄올 20 ㎖ 중의 2,2,2-트리플루오로에틸히드라진 1.6 ㎖와 함께 0.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/물로부터 결정화하였다. 건조후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점이 154 내지 156 ℃인 무색 결정으로서 남았다.
<실시예 4>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 1.0 g, 트리에틸아민 0.5 ㎖ 및 4-니트로페닐히드라진 히드로클로라이드 0.7 g을 에탄올 10 ㎖ 중에서 1 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시, 결정성의 생성 침전물이 형성되었다. 이를 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 180 내지 183 ℃의 무색 결정으로서 남았다.
<실시예 5>
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g 및 4-히드라지노벤조산 3.5 g을 에탄올 75 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전된 결정을 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리 아졸-1-일]-벤조산이 융점 264 내지 265 ℃의 무색 결정으로서 남았다.
<실시예 6>
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐모르폴린-4-일-메탄온
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 (실시예 5) 3.0 g 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로펜-1-아민 [CAS-등록 번호. 26189-59-3] 1.25 ㎖를 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 2.2 ㎖ 및 모르폴린 0.8 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 이 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐모르폴린-4-일-메탄온이 융점 157 내지 160 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 7>
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐-(4-메틸피페라진-1-일)-메탄온
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-벤조산 (실시예 5) 3 g 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로펜-1-아민 1.25 ㎖를 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 2.2 ㎖ 및 N-메틸피페라진 1 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 4- [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-페닐-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온이 융점 226 내지 229 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 8>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5 g, 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 3.7 g 및 트리에틸아민 3 ㎖를 에탄올 75 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 179 내지 181 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 9>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g, 2,4-디플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 3.9 g 및 트리에틸아민 3 ㎖을 에탄올 25 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 144 내지 146 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 10>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-벤질-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g을 벤조히드라진 히드로클로라이드 3.4 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 5.9 ㎖와 함께 4 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-벤질-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 166 내지 168 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 11>
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸]벤조니트릴
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g, 4-시아노벤질히드라진 히드로클로라이드 3.9 g 및 트리에틸아민 6 ㎖를 에탄올 50 ㎖ 중에서 3 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 에탄올/물로부터 결정화하였다. 건조 후, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸]벤조니트릴이 융점 147 내지 149 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 12>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-디에틸아미노벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g을 4-디에틸아미노벤질히 드라진 히드로클로라이드 5.4 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 6.7 ㎖와 함께 18 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-디에틸아미노벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 125 내지 127 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 13>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-피롤리딘-1-일벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g을 (4-피롤리딘-1-일-벤질)히드라진 히드로클로라이드 5.2 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 6.7 ㎖와 함께 18 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-피롤리딘-1-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 153 내지 155 ℃의 무색 결정으로 남았다.
출발 물질은, 예를 들면, 하기와 같이 제조할 수 있다.
a) (4-피롤리딘-1-일-벤질)히드라진 히드로클로라이드: 4-피롤리디노벤즈알데히드 7.0 g 및 tert-부틸 카르바제이트 5.3 g을 에탄올 50 ㎖ 중에서 5 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에탄올과 함께 250 ㎖로 희석하고, 팔라듐/탄소 (10 %) 1.0 g을 첨가하고, 출발 물질의 몰당 수소 1몰이 흡수될 때까지 이 혼합물을 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 잔류물을 4M 염화 수소/디옥산 90 ㎖에 용해시키고 실온에서 20 시간 동안 정치하였다. 동결건조 후, (4-피롤리딘-1-일벤질)-히드라진 히드로클로라이드를 황색 고형으로 얻었다. MS: 192 (M++H)
<실시예 14>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g을 [CAS-등록 번호.: 89598-56-1]의 4-히드라지노메틸피리딘 히드로클로라이드 5.9 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 10 ㎖와 함께 4 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 197 내지 199 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 15>
3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-(2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 5.0 g을 3-히드라지노메틸피리딘 히드로클로라이드 (57616-01-0) 6.2 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 13 ㎖와 함께 5 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 174 내지 176 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 16>
3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸
6-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 15.0 g을 에탄올 50 ㎖ 중의 히드록시에틸히드라진 4 ㎖와 함께 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전되는 결정을 에탄올/물로부터 결정화하였다. 건조 후, 3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 166 내지 170 ℃의 무색 결정으로 얻었다.
출발 물질은, 예를 들면, 하기와 같이 제조할 수 있다.
a) 6-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온: 5-클로로살리실아미드 40.0 g 및 5-클로로살리실산 54.0 g을 피리딘 2.5 ㎖의 첨가 후 크실렌 400 ㎖ 중에서 환류하에 비등시켰다. 염화 티오닐 38 ㎖를 2 시간에 걸처 첨가하고, 이 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류하였다. 잔류물을 에탄올 200 ㎖ 중에 현탁시키고, 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 6-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온이 융점 246 내지 248 ℃의 담황색 결정으로 남았다.
<실시예 17>
4-[3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산
6-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 3.0 g 및 4-히드라지노벤조산 1.7 g을 에탄올 40 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전되는 결정을 이소프로판올로부터 재결정하였다. 건조 후, 4-[3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이 융점 275 내지 278 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 18>
3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸
6-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 3.0 g을 2-히드라지노메틸피리딘 히드로클로라이드 1.7 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 3 ㎖와 함께 5 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전되는 결정을 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 227 내지 229 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 19>
3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(4-디메틸아미노벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸
6-클로로-2-(5-클로로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 3.0 g을 4-디메틸아미노벤질히드라진 히드로클로라이드 2.2 g 및 에탄올 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 3 ㎖와 함께 4 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전하는 결정을 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(4-디메틸아미노벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸이 융점 205 내지 207 ℃의 무색 결정으로서 남았다.
<실시예 20>
4-[3,5-비스(5-플루오로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-벤조산
6-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온 2.5 g 및 4-히드라지노벤조산 1.6 g을 에탄올 25 ㎖ 중에서 3 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 이 잔류물을 아세트산 에틸/헥산으로부터 결정화하였다. 건조 후, 4-[3,5-비스(5-플루오로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-벤조산이 융점 252 내지 255 ℃의 무색 결정으로서 남았다.
출발 물질은, 예를 들면 하기와 같이 제조할 수 있다.
a) 6-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온: 5-플루오로살리실아미드 4.3 g 및 5-플루오로살리실산 4.7 g을 피리딘 0.3 ㎖의 첨가 후, 크실렌 50 ㎖ 중에서 환류하에 비등시켰다. 염화 티오닐 4.4 ㎖를 2 시간에 걸처 첨가하고, 이 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에탄올 30 ㎖ 중에 현탁시키고, 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 6-플루오로-2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)벤즈[e][1,3]옥사진-4-온을 융점 250 내지 252 ℃의 담황색 결정으로 얻었다.
<실시예 21>
4-[3,5-비스(2-히드록시-5-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산
[CAS-등록 번호.: 24798-62-7]의 2-(6-히드록시-m-톨릴)-6-메틸-4H-[1,3]벤즈옥사진-4-온 1.15 g 및 4-히드라진벤조산 0.6 g을 에탄올 15 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전되는 결정을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 4-[3,5-비스(2-히드록시-5-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이 융점 268 내지 269 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 22>
[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세트산
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 0.6 g을 수산화 나트륨 0.4 g과 함께 메탄올 20 ㎖ 중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 0.1 N 염산으로 산성화하고, 침전된 결정을 여과 제거하였다. 물로 세척하고 건조한 후, [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세트산이 융점 231 내지 233 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 23>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-메틸아세트아미드
[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g을 에탄올 15 ㎖ 중에 용해시키고 에탄올 중의 8M 메틸아민 0.8ml로 처리하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 냉각시켰다. 이러한 과정 중에 침전된 결정을 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-메틸아세트아미드가 융점 247 내지 249 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 24>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아 미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g을 에탄올아민 10 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드가 융점 208 내지 211 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 25>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 4.0 g을 2-메톡시에틸아민 30 ㎖ 중에 용해시키고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축 건조시키고 이 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드가 융점 184 내지 186 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 26>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 (+/-)3-아미노-1,2-프로판디올 2.4 g을 에탄올 10 ㎖ 중에서 60 ℃에 서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시 침전되는 결정을 여과 제거하고, 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드가 융점 180 내지 181 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 27>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 5.0 g 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 2.9 ㎖를 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중에서 환류하에 18 시간 동안 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농측하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)아세트아미드가 융점 180 내지 182 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 28>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 N-메틸에탄올아민 8 ㎖를 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로 부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸아세트아미드가 융점 101 내지 104 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 29>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올 10 ㎖를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아세트아미드가 융점 173 내지 174 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 30>
N-2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸-2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]-트리아졸-1-일]아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 N,N-비스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민 1.0 g을 에탄올 8 ㎖ 중에서 24 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발 기로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 농축 건조 후, N-2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸-2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세트아미드가 무색 발포체로 남았다. Rf가 0.35 (실리카 겔 60, 염화 메틸렌/메탄올=9/1). 1H-NMR (DMSO-d6): 2.5 (m, 6H), 3.1(m, 2H), 3.4 (m, 4H), 4.2 (bs, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.0 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.1 (t, 1H), 11.0 ppm (s, 1H).
<실시예 31>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일])아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 2-아미노-1,3-프로판디올 2.0 g을 에탄올 8 ㎖ 중에서 3 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각시 침전되는 결정을 이소프로판올로부터 재결정하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸에틸)아세트아미드가 융점 212 내지 214 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 32>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-에틸]아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 3 g 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민 2.5 g을 에탄올 40 ㎖ 중에서 20 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 농축 및 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아세트아미드를 무색 발포체로서 얻었다. Rf가 0.17 (실리카 겔 60, 염화 메틸렌/메탄올=9/1). 1H-NMR (DMSO-d6): 2.1 (s, 3H), 2.3 (m, 10H), 3.15 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.0 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 8.0 (m, 2H), 11.0 ppm (s, 1H).
<실시예 33>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드
에틸 [3,5-(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g을 디메틸아민의 에탄올용액(33 %) 15 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 20 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 냉각시 침전되는 결정을 이소프로판올로부터 재결정하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드가 융점 196 내지 197 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 34>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-모르폴린-4-일에탄온
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 모르폴린 8 ㎖를 1 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨 으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸/헥산으로부터 재결정하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-모르폴린-4-일에탄온이 융점 149 내지 151 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 35>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에탄온
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 1-메틸피페라진 8 ㎖를 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온이 융점 199 내지 201 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 36>
N-벤질-2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-메틸아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 N-메틸벤질아민 9 ㎖를 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 에탄올/물로부터 결정화하였다. 건조 후, N-벤질-2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-메틸아세트아미드가 융점 179 내지 180 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 37>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N,N-비스(2-히드록시에틸)-아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 디에탄올아민 6.5 g을 에탄올 5 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 농축 및 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N,N-비스(2-히드록시에틸)아세트아미드를 무색 발포체로서 얻었다. Rf가 0.28 (실리카 겔 60, 염화 메틸렌/메탄올=9/1). 1H-NMR (DMSO-d6): 3.2-3.6 (m, 8H), 4.4-5.1 (b, 2H) 5.35 (s, 2H), 7.0 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 10.4 (bs, 1H), 11.05 ppm (s, 1H).
<실시예 38>
2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아세트아미드
에틸 [3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 2) 2.0 g 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 9 ㎖를 80 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소 프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아세트아미드가 융점 172 내지 174 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 39>
2-[3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)아세트아미드
에틸 [3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세테이트 (실시예 40) 4 g 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 2.6 g을 에탄올 50 ㎖ 중에서 18 시간 동안 환류하에 비등시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로부터 결정화하였다. 건조 후, 2-[3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)아세트아미드가 융점 224 내지 226 ℃의 무색 결정으로 남았다.
<실시예 A 내지 D>
제약학적 제제
용어 "활성 성분"은, 유리형태 또는 제약학상 허용가능한 염의 형태의 화학식 1의 화합물, 특히 상기 실시예 중 하나의 생성물로서 기술된 형태의 화학식 1의 화합물을 의미하는 것으로 하기에서 이해될 것이다.
<실시예 A>
각각 활성 성분 200 ㎎을 포함하는 정제는 하기와 같이 제조할 수 있다.
조성물 (10,000개의 정제)
활성 성분 2000.0 g
락토오스 500.0 g
감자 전분 352.0 g
젤라틴 8.0 g
활석 60.0 g
스테아르산 마그네슘 10.0 g
실리카 (고도로 분산됨) 20.0 g
에탄올 충분량
활성 성분을 락토오스 및 감자 전분 292 g과 혼합하고, 이 혼합물을 젤라틴의 에탄올 용액으로 가습하고, 체를 통해 과립화하였다. 건조 후, 감자 전분의 나머지, 스테아르산 마그네슘, 활석 및 실리카를 혼합하고, 이 혼합물을 압축하여 중량이 각각 295.0 ㎎이고 활성 성분 함량이 200 ㎎인 정제를 수득하였고, 필요하다면, 복용량의 더 정교한 조절을 위해 절단 놋치를 제공할 수 있다.
<실시예 B>
각각 활성 성분을 400 ㎎ 함유하는 코팅된 정제는 하기와 같이 제조할 수 있다.
조성물 (1,000개의 정제)
활성 성분 400.0 g
락토오스 100.0 g
옥수수 전분 70.0 g
활석 8.5 g
스테아르산 칼슘 1.5 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.36 g
셸랙 0.64 g
물 충분량
디클로로메탄 충분량
활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분 40 g을 혼합하고, 가습하고, 옥수수 전분 15 g 및 물로부터 (가온하여) 제조한 페이스트와 함께 과립화하였다. 과립체를 건조시키고, 옥수수 전분의 나머지, 활석 및 스테아르산 칼슘을 첨가하고, 과립체와 혼합하였다. 이 혼합물을 압축하여 정제를 얻고, 이들을 히드록시프로필메틸셀룰로로스 및 디클로로메탄 중의 셸랙의 용액으로 코팅하였다. 코팅된 정제의 최종 중량: 583 ㎎.
<실시예 C>
활성 성분을 500 ㎎ 함유하는 경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들면, 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
조성물 (1,000개의 캡슐)
활성 성분 500.0 g
락토오스 250.0 g
미세결정 셀룰로오스 30.0 g
황산 라우릴 나트륨 2.0 g
스테아르산 마그네슘 8.0 g
황산 라우릴 나트륨을, 너비가 0.2 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 쳐서 동결건조된 활성 성분과 섞이게 하였다. 두 성분은 잘 혼합되었다. 그 다음, 우선 락토오스를 너비가 0.6 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 친 후, 미세결정 셀룰로오스를 너비가 0.9 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 쳤다. 그 다음, 성분들을 다시 10 분 동안 잘 혼합하였다. 마지막으로, 스테아르산 마그네슘을 너비가 0.8 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 쳤다. 추가 혼합 3분 후, 얻어진 각각의 제제 790 ㎎을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 중에 분배하였다.
<실시예 D>
활성 성분 300 ㎎을 포함하는 경구 현탁액 분말은, 예를 들면, 하기와 같이 제조할 수 있다.
조성물 (1회 투여)
활성 성분 300 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 (클루셀 HF) 50 ㎎
타르타르산 100 ㎎
황산 라우릴 나트륨 100 ㎎
황산 라우릴 나트륨을, 너비가 0.2 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 쳐서 동결건조된 활성 성분과 섞이게 하였다. 두 성분은 잘 혼합되었다. 그 다음, 미세결정 셀룰로오스를 너비가 0.9 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 쳤다. 그 다음, 성분들을 다시 10 분 동안 잘 혼합하였다. 마지막으로, 타르타르산을 너비가 0.8 ㎜인 그물코를 갖는 체를 통해 체를 쳤다. 추가 혼합 3분 후, 이 혼합물을 10 ㎖ 이상의 용량을 갖는 용기 중에 분배하였다. 사용시에는, 이 혼합물을 물과 함께 10 ㎖로 만들고 세게 흔든다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물 체내의 금속 과잉을 야기하거나, 또는 그에 의해 야기되는 질병의 치료에 사용될 때, 유익한 약물학적 특성을 갖는다.

Claims (3)

  1. 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 1종 이상의 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는, 철 과적(iron overload)의 치료에 사용되는 제약 조성물.
    <화학식 2>
    Figure 112006031950211-pat00007
    (상기 식 중에서,
    R1 및 R5는 동시에 또는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C7알킬이고,
    R2 및 R4는 수소이고,
    R3은 R6R7N-C(O)-C1-C7알킬; N,N-디-C1-C7알킬아미노 또는 피롤리디노에 의해 치환된 벤질; C1-C7알킬 피리딜; 또는 카르복실, 4-C1-C7알킬 피페라지노 카르보닐 또는 모르폴리노 카르보닐에 의해 치환된 페닐이고,
    R6은 수소, C1-C7알킬 또는 히드록시-C1-C7알킬이고,
    R7은 C1-C7알킬, 히드록시-C1-C7알킬, 알콕시-C1-C7알킬, 히드록시알콕시-C1-C7알킬, N,N-디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알킬 또는 N,N-디(히드록시-C1-C7알킬)아미노-C1-C7알킬이거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노 또는 4-C1-C7알킬 피페라지노를 형성함)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    {4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]페닐}-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
    {4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]페닐}모르폴린-4-일메탄온;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-모르폴린-4-일-에탄온;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N,N-비스(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2,3-디히드록시프로필)아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸에틸)아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아세트아미드;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-메틸아세트아미드;
    2-[3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)아세트아미드;
    3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-디에틸아미노벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(4-피롤리딘-1-일벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    3,5-비스(2-히드록시페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(4-디메틸아미노벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-[1,2,4]트리아졸;
    4-[3,5-비스(2-히드록시-5-메틸페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산;
    4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산;
    2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산;
    4-[3,5-비스(5-클로로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산;
    4-[3,5-비스(5-플루오로-2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산;
    N-{2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]에틸}-2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]아세트아미드;
    N-벤질-2-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-N-메틸아세트아미드; 및
    그의 제약학상 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염인 제약 조성물.
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