HU226232B1 - Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions - Google Patents
Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU226232B1 HU226232B1 HU9903111A HUP9903111A HU226232B1 HU 226232 B1 HU226232 B1 HU 226232B1 HU 9903111 A HU9903111 A HU 9903111A HU P9903111 A HUP9903111 A HU P9903111A HU 226232 B1 HU226232 B1 HU 226232B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- bis
- lower alkyl
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 90
- KPKQWXGFEKRQQA-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KPKQWXGFEKRQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 211
- -1 carbamoyl - Chemical class 0.000 claims description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- QNABQSQCXMUBAY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(=O)NCCN2CCOCC2)C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 QNABQSQCXMUBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- KPUSQGVHCQFTLV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 KPUSQGVHCQFTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIOWRULWAPJMLT-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O RIOWRULWAPJMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATLJTHIODMLXBM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O ATLJTHIODMLXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQJJURQBPNASNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC(=O)NCCN2CCOCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 JQJJURQBPNASNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGJKKFWOJDDGJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamide Chemical compound OCCOCCNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O NGJKKFWOJDDGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFBNGAMIZWACNE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methylacetamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O ZFBNGAMIZWACNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHHPZCJPIQOZAG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O VHHPZCJPIQOZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFGVLHPUZNSTQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC=2N=CC=CC=2)C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 WFGVLHPUZNSTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADUDKTKINNIAHV-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CC=C(C=C1)CN2C=NC(=N2)C3=C(C=CC(=C3)Cl)O Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=C1)CN2C=NC(=N2)C3=C(C=CC(=C3)Cl)O ADUDKTKINNIAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVCJKHHOXFKFRP-UHFFFAOYSA-N N-acetylethanolamine Chemical compound CC(=O)NCCO PVCJKHHOXFKFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLLXZXMPTCCCNO-UHFFFAOYSA-N [4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 FLLXZXMPTCCCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 55
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YJKFSPXKSRMHAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O YJKFSPXKSRMHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N oxazin-4-one Chemical compound O=C1C=CON=C1 IVKNUIVDQMARCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 5
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- LCDQBBHEQOLPRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)N=C1C1=CC(Cl)=CC=C1O LCDQBBHEQOLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- DTGFBMLXCOZSHN-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CN=C1 DTGFBMLXCOZSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNMNRMBWSGJGAT-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl VNMNRMBWSGJGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGHCWUSCCPYJN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O FDGHCWUSCCPYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWCWBOVJEKAUEW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chlorophenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 YWCWBOVJEKAUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDYDZLIPQQLRPJ-UHFFFAOYSA-N (4-pyrrolidin-1-ylphenyl)methylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CNN)=CC=C1N1CCCC1 FDYDZLIPQQLRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKLFJKQSWDWHK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dithiazolidine Chemical class C1NCSS1 WGKLFJKQSWDWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- OQKYGBNJIBWJQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=COC2=C1 OQKYGBNJIBWJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBHPYXJOJGKDT-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazin-4-one Chemical compound O=C1C=COC=N1 TZBHPYXJOJGKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- NSWIROGSZPXREF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC=CC=C2O1 NSWIROGSZPXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNNDPQKBAHUHI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-(diethylamino)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1CN1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 QVNNDPQKBAHUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQZSDPAWCPRNS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzyl-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 IMQZSDPAWCPRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBKAEPAMFPDAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 PDBKAEPAMFPDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGODYFRLQSUBCW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 ZGODYFRLQSUBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QEKPBYCXURULNE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CC(N)C(O)O QEKPBYCXURULNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylcyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRMRUCNEZHQRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinylmethyl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=C(C#N)C=C1 NHRMRUCNEZHQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHFRJJEULZHAC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 RSHFRJJEULZHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMMHCNCHRRMFR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(3-fluorophenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=CC(F)=C1 YZMMHCNCHRRMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATXHLPRESKQJK-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1CCCC1 DATXHLPRESKQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHMQZBVJPQCAK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NNHMQZBVJPQCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFYYFBQCWHDRP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O OBFYYFBQCWHDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical group [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N amino-(4-nitrophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N[NH2+]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PRBLRLQZOKOQCQ-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CC=C1 PRBLRLQZOKOQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- GETVBTMFGVOGRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate Chemical compound CCOC(=O)CNN GETVBTMFGVOGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIRUWOCDZGRHG-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NN.CCOC(C)=O DKIRUWOCDZGRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZCKMKMQBBGLEND-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-(hydrazinylmethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C1=CC=C(CNN)C=C1 ZCKMKMQBBGLEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJZVYGVWZJJQN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CCNN1CCN(C)CC1 SHJZVYGVWZJJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNRWHUKMYOKCMQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=NC=C1 MNRWHUKMYOKCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000005730 ring rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 226 232 Β1
A meleg vérű állatokban fellépnek különböző betegségek, amelyek azzal függnek össze, hogy a testszövetekben fémfelesleg, különösen három vegyértékű fémekből, van jelen. Ilyen például az alumínium a dialízis enkefalopátiában és oszteomaláciában, valamint az Alzheimer-kórban. Más, különösen humán betegségekben vasfelesleg fordul elő a különböző szövetekben. Ezt nevezik vas-túlterhelésnek (korábban: hemosziderózis). Ez következik be például vas parenterális bevitele után (különösen ismételt vérátömlesztés esetén) vagy a gyomor-bél szakaszból történő fokozott vasfelvétel után. Ismételt vérátömlesztésre van szükség a súlyos anémiák esetében; különösen ilyen a thalassaemia major (a β-thalassaemia súlyosabb formája), de említhetünk más típusú vérszegénységeket is. A gyomor-bél szakaszból a fokozott vasabszorpció vagy primer módon következik be (például genetikai hiba, az úgynevezett haemochromatosis esetében), vagy szekunder módon, például olyan anémiák esetében, amelyek keletkezéséhez nincs szükség vérátömlesztésre (ilyen például a thalassaemia intermedia, a β-thalassaemia enyhébb formája).
A kezelés elmulasztása esetén a vastúlterhelés súlyos károsodást idézhet elő más szervekben, különösen a májban, a szívben és az endokrin szervekben és halálhoz vezethet. Vas-kelát képzők képesek mobilizálni és kiüríteni a szervekben lerakodott vasat és így csökkentik a vassal összefüggő morbiditást és mortalitást.
A vas(lll)-koncentráció csökkentése érdeklődésre tarthat számot vas(lll)-függő mikroorganizmusok és paraziták jelenlétével összefüggő rendellenességek kezelésében is, amelyek kulcsfontosságúak nemcsak a humán gyógyászatban (különösen a malária esetében), de az állatgyógyászatban is.
Más fémek, különösen három vegyértékű fémek komplexeinek képzése ugyancsak felhasználható ezeknek a szervezetből való kiürítéséhez. Számos további alkalmazást ismertet az irodalom is (I. például: G. Kontoghiorges, Toxicology Lett. 80, p. 1-18., 1995).
A deferrioxamin B-t régóta ismerik és használják a gyógyászatban ezekre a célokra (H. Bickel et al., Helv. Chim. Acta 46, p. 1385-1389, 1963). Kiderült azonban e készítmény egyik hátránya, nevezetesen az, hogy a deferrioxamin és sói orális bevitel során alacsony, nem kielégítő aktivitásúak és valamennyi említett alkalmazási lehetőség parenterális adagolási formát igényel, fgy például különösen hatásos módszerként azt javasolták, hogy a hatóanyagot lassú (8-12 órás) szubkután infúzió segítségével vigyék be. Ez azonban hordozható mechanikai eszközök, például egy elektromos meghajtó által működtetett infúziós tű alkalmazását igényli. Nehézkességüktől eltekintve ezekre a megoldásokra a magas kezelési költség jellemző, amely nagymértékben korlátozza alkalmazásukat. Konkrétan: nem teszi lehetővé a thatassaemia átfogó kezelését a mediterrán térség, a Közép-Kelet országaiban, Indiában és Délkelet-Ázsiában; a malária világszerte való terjedésének megakadályozását és a sickle cell anaemia kezelését az afrikai országokban. Ezek a széles körben elterjedt betegségek ezért komoly problémát jelentenek az említett országok egészségügyi szolgálatainak és sürgősen elérendő célként tűzik ki ezen a területen egy egyszerűbb és kevésbé költséges terápia kidolgozását.
Régóta ismeretesek különböző 3,5-difenil-1,2,4triazolok; herbicidként való alkalmazásukat írja le például az EP 185 401; angiotenzin II receptor antagonista tulajdonságaikat az EP 480 659 és nagyon általánosan - vegyi anyagok köztitermékeiként és kiindulási anyagaként - ismerteti ezeket a JP 6345728.
Azt találtuk, hogy egyes helyettesített 3,5-difenil1,2,4-triazolok értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek fémfelesleget okoznak az emberi vagy állati szervezetben vagy amelyeket ilyen felesleg vált ki (A. E. Martell, R. J. Motekaitis: Determination and Use of Stability Constants, VCH Publishers, New York, 1992). Ezek képesek például állatmodellben, vastúlterhelésben nem szenvedő kolodokosztomizált patkányban (R. J. Bergeron etal., J. Med. Chem. 34, p. 2072-2078, 1991) vagy vastúlterhelésben szenvedő majomban (R. J. Bergeron et al., Blood 81, p. 2166-2173, 1993) kb. 5 pmol/kg feletti dózisokban többek között a vastartalmú pigmentek lerakódásának megelőzésére és a testben kialakult vaslerakódások esetében a vas kiürítésére.
A találmány egyik tárgyát (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint ezek alkalmazása képezi - e képletben
R-ι és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil, rövid szénláncú alkoxi-, halo(rövid szénláncú)-alkoxi-, karboxil-, karbamoil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil-, N,Ndi(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil- vagy nitrilcsoport,
R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanoil- vagy aroil-, vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,
R3 jelentése hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-(rövid szénláncú)-alkil-, (rövid szénláncú)-alkoxikarbonil-(rövid szénláncú)-alkil-, R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, adott esetben helyettesített arilvagy aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport,
Rg és R7 jelentése egyidejűleg vagy egy mástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek fémfelesleget okoz2
HU 226 232 Β1 nak az emberi vagy állati szervezetben, különösen emberben vagy amelyeket ilyen felesleg vált ki.
A „halogén jelentése például klór, bróm vagy fluor, de lehet jód is.
A „rövid szénláncú” kifejezés 4 szénatomos csoportot jelent.
Az „alkil’-csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. A „rövid szénláncú alkil - önmagában vagy más csoportok alkotórészeként, amilyen például a rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkil-amino, rövid szénláncú alkanoil-, rövid szénláncú alkil-aminokarbonil-csoport - adott esetben helyettesített lehet például a következőkkel: halogén, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-, aza-aliciklusos vagy fenilcsoport. Előnyösen nem vagy hidroxicsoporttal helyettesített.
Rövid szénláncú alkilcsoportok például a következők: η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, előnyösen metil-, etil- és n-propil-csoport. A halo(rövid szénláncú)-alkil-csoport olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amely halogénnel, előnyösen klórral vagy fluorral, különösen max. 3-klór- vagy fluoratommal helyettesített.
Rövid szénláncú alkoxicsoportok például a következők: η-propoxi-, izo-propoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, előnyösen metoxi- és etoxicsoport. A halo(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport olyan rövid szénláncú alkoxicsoport, amely halogénnel, előnyösen klórral vagy fluorral, különösen max. 3-klórvagy fluoratommal helyettesített.
A „karbamoil” jelentése H2N-C(O)-csoport. Az „N-(rövid szénláncúj-alkil-karbamoil” jelentése rövid szénláncú alkil-HN-C(O)-csoport és „N,N-di(rövid szénláncúj-alkil-karbamoil” jelentése di(rövid szénláncú)-alkil-N-C(O)-csoport.
A „(rövid szénláncúj-alkanoil” jelentése rövid szénláncú alkil-C(O)- és H-C(O)-csoport, például acetil-, propanoil- vagy butanoilcsoport.
A „rövid szénláncú alkoxi-karbonil” jelentése rövid szénláncú alkil-O-C(O)-csoport, például a következő: n-propoxi-karbonil, izopropoxi-karbonil, n-butoxi-karbonil, izobutoxi-karbonil, szek-butoxi-karbonil, terc-butoxikarbonil, előnyösen metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoport.
„Arii” jelentése önmagában, például mint aril vagy más csoportok alkotórészeként, amilyen például az aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy aroilcsoport, például adott esetben helyettesített fenilcsoport lehet, amely adott esetben egy vagy több - különösen 1 vagy 2 helyettesítőt hordozhat, amilyen például a rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén, nitro-, amino-trifluor-metil-, karboxil-, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-, amino-karbonil-, (rövid szénláncú)-alkil-amino-karbonil-, di(rövid-szénláncú)-alkil-amino-karbonil-, ciano-, hetero-aril- vagy heterociklusos alkilcsoport. Az „aril” megjelölés elsősorban nem helyettesített fenilcsoportot, vagy olyan fenilcsoportot jelent, amely a következőkkel van helyettesítve:
rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, halogén, karboxi-, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-, N,N-di(rövid-szénláncú)-alkil-amino- vagy heterociklusos alkil-karbonil-csoport.
„Aroil” jelentése egy aril-C(0)-csoport, például benzoil-, toluoil-, naftoil- vagy p-metoxi-benzoil-csoport.
„Aril-(rövid szénláncú)-alkH-csoport például a következő: benzil-, ρ-klór-benzil-, ο-fluor-benzil-, feniletil-, p-tolil-metil-, ρ-dimetil-amino-benzil-, p-dietil-amino-benzil-, ρ-ciano-benzil-, p-pirrolidino-benzil-csoport.
A „heteroaril önmagában vagy más helyettesítők részeként - amilyen például a heteroaril-(rövid szénláncú)-alkil-csoport - 3-max. 7 (különösen 5-max. 7) gyűrűatomos aromás csoportot jelent, amelyben legalább egyik gyűrűatom egy heteroatom; ilyen például a pirrolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, furanil-, tiofenil-, piridií-, pirazinil-, oxazinil-, tiazinil-, piranil- vagy pirimidinilcsoport. A heteroarilcsoport adott esetben helyettesített lehet. Kitüntetett a nem helyettesített vagy egy vagy több - különösen 1 vagy 2 halogénnel, trifluor-metil-, karboxil-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal stb. helyettesített heteroarilcsoport.
A „heteroaril-(rövid szénláncú)-alkil”-csoport olyan rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben legalább 1 hidrogénatomot - előnyösen a terminális szénatomon egy heteroarilcsoport helyettesít, mi mellett az alkillánc 2 vagy több szénatomot tartalmaz.
Az „N-(rövid szénláncú)-alkil-amino”-csoportok például a következők: η-propil-amino-, izopropil-amino-, η-butil-amino-, izobutil-amino-, hidroxi-etil-amino-, előnyösen metil-amino- vagy etil-amino-csoport. Az N,Ndi(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoportban az alkilcsoportok azonosak vagy eltérők lehetnek.
így N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-csoportok például a következők: Ν,Ν-dimetil-amino-, N,N-dietilamino-, Ν,Ν-metil-etil-amino-, N-metil-N-morfolino-etilamino-, N-metil-N-hidroxi-etil-amino-, N-metil-N-benzilamino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói különösen a bázisokkal képezett sók, amilyenek a következők:
- megfelelő alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók,
- átmenetifémsók, így cinksók,
- szerves aminokkal, például gyűrűs aminokkal képezett sók, például mono-, di- vagy tri(rövid szénláncú)-alkil-aminokkal képezett sók, a hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-aminokkal képezett sók, például mono-, di- vagy trihidroxi-(rövid szénláncú)alkil-aminokkal képezett sók, a hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-(rövid szénláncú)-alkil-aminokkal vagy polihidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-aminokkal képezett sók.
Gyűrűs amin például a morfolin, piperidin vagy pirrolidin. Megfelelő mono(rövid szénláncú)-alkil-amin például az etil- és a terc-butil-amin; di(rövid szénláncú)alkil-amin például a dietil- és a diizopropil-amin; tri(rövid szénláncú)-alkil-amin például a trimetil- és a trietilamin.
HU 226 232 Β1
Megfelelő hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-amin például a mono-, di- és trietanol-amin; megfelelő hidroxi(rövid szénláncú)-alkil-(rövid szénláncú)-alkil-amin például az Ν,Ν-dimetil-amino- és az N,N-dietil-amino-etanol; megfelelő polihidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-amin például a glukózamin.
Más esetekben savaddíciós sók is képezhetők, például
- erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, amilyen a kénsav, foszforsav vagy egy hidrogén-halogenid,
- erős szerves karbonsavakkal, így rövid szénláncú alkán-karbonsavakkal, amilyen az ecetsav,
- telített vagy telítetlen dikarbonsavakkal, amilyen például a malonsav, maleinsav vagy fumársav,
- hidroxi-karbonsavakkal, amilyen például a borkősav vagy citromsav, vagy
- szulfonsavakkal, amilyenek a rövid szénláncú alkán- vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonsavak, például a metán- vagy a p-toluolszulfonsav.
A savas csoporttal - például karboxilcsoporttal - és bázisos csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületek belső só alakjában, azaz ikeríonos alakban is előfordulhatnak, vagy a molekula egy része belső só, míg másik része normális só alakban lehet jelen.
A találmány tárgya közelebbről az (I) általános képletű vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására való alkalmazása, amelyek fémfelesleget okoznak az emberi vagy állati szervezetben vagy amelyeket ilyen felesleg vált ki, különösen emberben.
A találmány további tárgyát képezik az új (I) általános képletű vegyületek és sóik; olyan gyógyszerkészítmények, amelyek legalább 1 (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák legalább 1 gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt, valamint a vegyületek előállítására irányuló eljárások.
E képletben
Rí és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halo(rövid szénláncú)-alkoxi-, karboxil-, karbamoil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil-, N,N-di(rövid szénláncú )-alkil-karbamoil- vagy nitrilcsoport,
R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanoil- vagy aroil-, vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,
R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, adott esetben helyettesített aril-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkilamino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy
R3 nem jelenthet adott esetben halogénnel, nitro-, nitril-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot, ha
R2 és R4 jelentése hidrogén és
R1 és R5 jelentése hidrogén, halogén, nitril-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, és azzal a további feltétellel, hogy
R3 nem jelenthet fenilcsoportot, ha
R2 és R4 jelentése acetilcsoport és
Rí és R5 jelentése hidrogén,
R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-/hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil/-amino-(rövid-szénláncú)-alkil-, N,N-di-/hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil/-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, aza-aliciklusos gyűrűt képez.
Ezek a gyógyszerkészítmények enterális - közelebbről orális -, ezenkívül rektális alakban, illetve parenterálisan vihetők be meleg vérű állatokba, különösen emberbe. A farmakológiailag aktív komponens önmagában vagy szokásos gyógyszerészeti adalék anyagokkal együtt lehet jelen. A gyógyszerkészítmények (tömeg%-ban) például kb. 0,001-100%, előnyösen kb. 0,1-kb. 100% hatóanyagot tartalmaznak.
Az enterális vagy parenterális bevitelre szolgáló készítmények például egységadagolási alakban készíthetők ki, amilyenek a cukorbevonatos tabletták, tabletták, diszpergálható tabletták, pezsgőtabletták, kapszulák, szuszpendálható porok, szuszpenziók, kúpok vagy ampullák. Ezeket ismert módon állítjuk elő, például szokásos, üstben való bevonással, keveréssel, granulálással vagy liofilizálással. Orális bevitelre szánt gyógyszerkészítmények például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük a szilárd vivőanyaggal, kívánt esetben granuláljuk a kapott keveréket és kívánt vagy szükséges esetben megfelelő adalék anyagok hozzáadása után feldolgozzuk a keveréket vagy granulátumot tabletták vagy cukorbevonatú tablettamagok előállítására.
Megfelelő vivőanyagok különösen a töltőanyagok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit; cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, így keményítőpaszták például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőből -, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), és kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például az előbbiekben említett keményítők, továbbá karboxi-metil-keményítő, keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon), agar vagy alginsav vagy sója, például nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban áramlást szabályozó és kenőanyagok, például a szalicilsav, talkum, sztearinsav vagy sója (például magnézium- vagy kalcium-sztearát) és/vagy polietilénglikol.
HU 226 232 Β1
A cukorbevonatos tablettamagokat megfelelő - kívánt esetben bélben oldódó - bevonatokkal látják el, többek között tömény cukoroldatok alkalmazásával, amelyek kívánt esetben arabmézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak. A bevonóoldatok elkészíthetők megfelelő szerves oldószerek vagy oldószerkeverékek alkalmazásával. Enterális bevonatok előállítására megfelelő cellulózkészítmények (például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát) oldatai alkalmazhatók. A tablettákhoz vagy a cukorbevonatos tablettabevonatokhoz színezékek vagy pigmentek adhatók például a hatóanyag azonosítására vagy különböző dózisainak jelölésére.
A diszpergáiható tabletták olyan tabletták, amelyek gyorsan szétesnek viszonylag kis mennyiségű folyadékban, például vízben és amelyek kívánt esetben ízanyagokat vagy olyan anyagokat tartalmaznak, amelyekkel a hatóanyag íze elfedhető. Ezeket előnyösen nagy egyedi dózisok orális bevitelére alkalmazzuk, amelyek esetében a beviendő hatóanyag-mennyiség olyan nagy, hogy osztatlan formában, tablettaként vagy rágás nélkül lenyelendő tablettaként - különösen gyermekeknek - való beadása nehézségeket okoz. További, orálisan bevihető gyógyszerkészítmények a keményzselatin-kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóból - így glicerinből vagy szorbitból - készült puha, zárt kapszulák. A keményzselatin-kapszulák a hatóanyagot granulátumok alakjában tartalmazhatják, például töltőanyagokkal alkotott keverékben, amilyen a laktóz; a keverékhez adagolhatok kötőanyagok, például keményítők, és/vagy síkosítószerek, például talkum vagy magnézium-sztearát és kívánt esetben stabilizálószerek. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelőfolyadékokban (zsíros olajokban, folyékony paraffinban vagy folyékony polietilénglikolban) oldva vagy szuszpendálva található, kívánt esetben hozzáadott stabilizátorokkal.
Orális beviteli alakként alkalmasak továbbá a szuszpendálható porok, amelyeket „por az üvegben” (PIB) megnevezéssel forgalmaznak, vagy az iható kész szuszpenziók. Ezen alak esetében a hatóanyagot például gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyagokkal (amilyen például a nátrium-lauril-szulfát vagy poliszorbát), szuszpendáló segédanyagokkal (ilyen a hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy a technika állásából ismert más anyag, amelyet például a Handbook of Pharmaceutical Excipientsben írnak le), pH-szabályozókkal (amilyen a citromsav, borkősav vagy sóik vagy egy USP puffer) és kívánt esetben töltőanyagokkal (például laktózzal) és további segédanyagokkal keverhetjük össze és megfelelő edényekbe, előnyösen egy-egy adagot tartalmazó üvegekbe vagy ampullákba tölthetjük szét. Közvetlenül felhasználás előtt meghatározott mennyiségű vizet adunk ehhez és rázással előállítjuk a szuszpenziót. Egy másik megoldás szerint a vizet a széttöltés előtt is hozzáadhatjuk.
Rektálisan bevihető gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyek a hatóanyag és a kúpalapanyag keverékéből állnak. Megfelelő kúpalapanyagok például a következők: természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb alkanolok. Zselatin végbélkapszulák is alkalmazhatók, amelyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékét tartalmazzák. Lehetséges alapanyagok például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy a paraffin szénhidrogének.
Parenterális bevitelre elsősorban a vízben oldható alakú (például vízoldható só) hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, valamint a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós oldatok, megfelelő lipofil oldószerek vagy vivőanyagok, így zsíros olajok (például szezámolaj) vagy szintetikus zsírsav-észterek (például etil-oleát) vagy trigliceridek alkalmazásával, vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitásfokozó anyagokat (például nátrium-karboxi-metilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt) és kívánt esetben stabilizálószereket is tartalmaznak.
A hatóanyagdózis a különböző tényezőktől függ, amilyen a hatóanyag aktivitása és hatásának időtartama, a kezelendő betegség vagy tüneteinek súlyossága, a beviteli mód, a meleg vérű fajtája, neme, kora, tömege és/vagy egyedi körülményei. Orális bevitel esetén a napi beviendő dózis 10-120 mg/kg, különösen 20-kb. 80 mg/kg és kb. 40 kg-os testtömeg esetén előnyösen kb. 400 mg-kb. 4800 mg, különösen kb. 800 mg-3200 mg, célszerűen 2-12 egyszeri dózisra szétosztva.
A találmány tárgyát különösen olyan új készítmények képezik, amelyek legalább 1 (I) általános képletű vegyületet vagy sóját és legalább 1 gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak - e képletben Rí és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy halo(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport,
R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,
R3 jelentése rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi-(rövid szénláncú)-alkil-, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövid szénláncú/-alkil-, R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, helyettesített aril-, N-(rövid szénláncú)-alkil-aminnal, N,Ndi(rövid szénláncú)-alkil-aminnal vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncú)-alkil-, vagy adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport,
R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,Ndi(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez -, valamint az ezek előállítására irányuló eljárások.
HU 226 232 Β1
Ezen gyógyszerkészítmények közé tartoznak azok, amelyek enterálisan, különös enorállsan és ezenkívül rektálisan vihetők be, valamint azok, amelyek parenterálisan adagolhatók meleg vérűeknek, különösen embernek, mimellett a farmakológiailag hatásos komponens önmagában vagy a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt van jelen. A gyógyszerkészítmények (tömeg%-ban) például kb. 0,001-100%, előnyösen kb. 0,1-kb. 50% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezik azok az új (I) általános képletű vegyületek és sóik is, amelyekben Rí és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil, rövid szénláncú alkoxi-, halo(rövid szénláncú)-alkoxi-, karboxil-, karbamoil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil-, N,N-di(rövid szénláncú )-alkil-karbamoil- vagy nitrilcsoport,
R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanoil- vagy aroil-, vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,
R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, adott esetben helyettesített arilcsoport, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R4 jelentése hidrogén és R1 és R5 jelentése hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy nitrilcsoport, R3 jelentése nem lehet fenil- vagy halogén, nitro-, nitril-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-helyettesítőt tartalmazó fenilcsoport, és azzal a további kikötéssel, hogy R3 jelentése nem lehet fenilcsoport, ha R4 és R5 jelentése hidrogén és R2 és R4 jelentése acetilcsoport,
R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N-hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez.
A találmány alapvetően azokra az (I) általános képletű új vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben R-ι és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil, rövid szénláncú alkoxivagy halo(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport,
R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,
R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, helyettesített arilcsoport, N-(rövid szénláncú)-alkilamino-, N,N-di(rövid szénláncú)alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaralkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 és R4 jelentése hidrogén és Rt és R5 jelentése hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, R3 jelentése nem lehet halogén, nitro-, nitril-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilhelyettesítőt tartalmazó fenilcsoport,
R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkll-, N-hidroxi-(rövid szénláncú)alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez.
A találmány különösen azokra az (I) általános képletű új vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyekben
R1 és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport,
R2 és R4 jelentése hidrogén,
R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxi- vagy R8R9=N-C(0)-csoporttal helyettesített aril-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino-, N,Ndi(rövid szénláncú)-alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncú)-alkilvagy adott esetben helyettesített heteroaralkilcsoport,
R8 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N-hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez, és
R8 és R9 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez.
A találmány tárgyát különösen a példákban leírt (I) általános képletű új vegyületek és sóik, főként a gyógyászatilag elfogadható sók képezik. Ezek a vegyületek ismert módon állíthatók elő, például a következők szerint:
HU 226 232 Β1 (a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott és X jelentése anion, egy (III) általános képletű vegyülettel amelyben R3 jelentése az előbbiekben megadott vagy sójával reagáltatunk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott, vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyben R3 jelentése az előbbiekben megadott - vagy sójával reagáltatunk, vagy (c) egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyben R3 jelentése az előbbiekben megadott - vagy sójával reagáltatunk, majd szükség esetén a védőcsoportok eltávolításával ezt a vegyületet (I) általános képletű új vegyületté alakítjuk és kívánt esetben ezt egy másik (I) általános képletű új vegyületté alakítjuk át és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott új, sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk.
Az eljárás következő részletesebb leírásában az Ri~R5 helyettesítő jelentése - hacsak másként nem jelezzük - az új vegyületek (I) általános képletével és a (II)—(V) általános képlettel kapcsolatban megadottal azonos.
(a) eljárás
Az (a) eljárás szerinti reakció az 1,2,4-ditiazolidinek hidrazinokkal 1,2,4-triazolokká való gyűrűátrendeződési reakciójának felel meg, amely önmagában ismert (G. Wagner et al., Pharmazie 35, p. 48-49, 1980). X- bármely kívánt anion lehet, előnyösen egy halogénatom, különösen brómanion. A reakció oldószer jelenlétében vagy távollétében mehet végbe, előnyösen poláros oldószerben vagy oldószerelegyben. Ebben az esetben a (III) általános képletű vegyület mint olyan vagy más esetben mint szolvát - különösen mint hidrát - lehet jelen. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (max. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén) hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékletet vagy magasabb hőmérsékletet alkalmazunk.
(b) eljárás
A (b) eljárás szerinti reakció a benzoxazinonok hidrazinokkal végbemenő reakciójának felel meg, amely önmagában ismert (G. Wagner et al., Z. Chem. 21, p. 261, 1981 és J. Rjabuhin et al., Hím. Geterociklicseszkih Szoed. 3, p. 406-410, 1983). A reakciót poláros oldószerben vagy oldószerelegyben, előnyösen rövid szénláncú alkanolban - különösen metanolban vagy etanolban - hajtjuk végre, kívánt esetben bázis - így egy tercier amin, különösen tri(rövid szénláncú)-alkilamin - hozzáadásával, ha a (II) és/vagy a (III) általános képletű vegyület só (például hidrogén-halogenid) alakjában van jelen. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (max.
a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén) hajthatjuk végre. Egy különösen kitüntetett megvalósítási mód szerint a reakciót etanolban, visszafolyatás mellett végezzük.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy megfelelően helyettesített szalicilsavat tionil-klorid jelenlétében megfelelően helyettesített szalicil-amiddal reagáltatunk (CH 388 252; H. Brunetti és C. Lüthi, Helv. Chim. Acta 55, p. 1566, 1972). Ezenkívül a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek úgy is előállíthatók, hogy megfelelően helyettesített szaliciloil-klorid és megfelelően helyettesített szalicil-amid keverékét hevítjük.
(c) eljárás
A (c) eljárás szerinti reakció diacil-aminok hidrazinokkal végbemenő reakciójának felel meg, amely önmagában ismert (A. Einhorn et al., Liebigs Ann. Chem. 343, p. 229, 1905; K. Brunner, Berichte 47, p. 2671, 1914 és Mtl. Chem. 36, p. 509,1915).
A reakció poláros, protikus oldószerben megy végbe, előnyösen vizes ecetsavban magasabb hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű új vegyületeket további, önmagukban ismert eljárások szerint is előállíthatjuk (ilyeneket ír le C. Temple: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 37, J. Wiley and Sons, New York, 1981).
A védőcsoportokat, bevezetésüket és eltávolításukat például a következő helyeken ismertetik:
- J. F. W. McOrmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973,
- Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, 4. Ed., Vol. 1571, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, és
- Th. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York, 1981.
A védőcsoportokra jellemző, hogy könnyen - azaz nem kívánt mellékreakciók bekövetkezése nélkül - eltávolíthatók, például szolvolízissel, redukcióval, fotolízissel vagy fiziológiás körülmények között.
A hidroxicsoportok például könnyen hasítható észter- vagy étercsoport - előnyösen alkanoil- vagy aralkanoil-észter - vagy cikloheteroalkil-, aralkil- vagy alkoxi-alkil-éter-csoport alakban lehetnek jelen, de előfordulhatnak szilil-észter- vagy szilil-éter-csoport, illetve különösen acetil- vagy benzoil-észter vagy tetrahidropiranil-, benzil- vagy metoxi-metil-éter alakban is.
A (II)—(V) általános képletű kiindulási anyagok egyes esetekben újak és ugyancsak a találmány tárgyát képezik. Szükség esetén megfelelő védőcsoportok vihetők be vagy származékképzés végezhető, ismert módszerek szerint.
Azok a védőcsoportok, amelyek nem képezik az új vegyület, azaz az (I) általános képletű keresett végtermék összetevőjét, ismert módon távolíthatók el, például szolvolízissel - különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissei - vagy redukcióval, adott esetben lépcsőzetesen vagy egyidejűleg.
HU 226 232 Β1
Az (I) általános képletű új vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.
így például egy olyan (I) általános képletű új vegyület, amelyben R3 aril-karbonsav-észter-csoport, hidrolizálható a megfelelő aril-karbonsawá, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 arilkarbonsav-csoport. A reakciót például poláris oldószerelegyben, így egy gyűrűs éter és egy alkanol elegyében végezzük, alkálifém-hidroxid hozzáadásával.
Ha az (I) általános képletű vegyület kiindulási anyagai vagy valamely intermedier interferáló reakcióképes csoportokat - például karboxil-, hidroxi- vagy aminocsoportokat - tartalmaz, ezek átmenetileg könnyen eltávolítható védőcsoportokkal védhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint szükség esetén a köztitermékek feldolgozására a szokásos eljárások alkalmazhatók, amilyen például a reagensfelesleg szolvolízise, átkristályosítás, kromatográfia (például megosztásos, ioncserélő vagy gélkromatográfia), megosztás szervetlen és szerves oldószerfázis között, egyszeri vagy többszöri extrakció (különösen megsavanyítás vagy a bazicitás, illetve a sótartalom növelése után), szárítás higroszkópos sók fölött vagy magasabb hőmérsékleten, kívánt esetben gázáram bevezetése vagy gázáramon való átvezetés mellett, lebontás, szűrés, mosás, oldás, bepárlás (szükség esetén vákuumban vagy nagyvákuumban), desztilláció, kicsapás, centrifugálás, az olajos formában kapott vegyületek kristályosítása vagy az anyalúgból való kristályosítás (ugyancsak lehetséges a végtermék kristállyal való beoltása), liofilizálás vagy az említett feldolgozási lépések közül kettő vagy több kombinálása, amelyet ismételten is alkalmazhatunk stb.
A kiindulási anyagok és a köztitermékek tiszta alakban - például az említettek szerint való feldolgozás után -, részlegesen tisztított alakban vagy közvetlenül mint nyerstermékek használhatók fel.
A vegyületek, ideértve sóikat is, hidrátok vagy szolvátok alakjában is előállíthatók vagy kristályaik bezárva tartalmazhatják például a kristályosításhoz használt oldószert.
Az oldószerek és hígítószerek közé tartoznak például a következők:
- víz,
- alkoholok, például rövid szénláncú alkanolok (így a metanol, etanol, propanol, butanol vagy etilénglikol-monometil-éter=metil-celloszolv), diolok (például etilénglikol), tri- vagy poliolok, így glicerin vagy dietilénglikol vagy aril-alkoholok, mint a fenol vagy a benzil-alkohol,
- savamidok, például karboxamidok (így N,N-dimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid); szervetlen savak amidjai, mint a hexametil-foszforamid,
- éterek, így gyűrűs éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy aciklusos éterek, mint amilyen a dietil-éter vagy az etilénglikol-dimetil-éter,
- halogénezett szénhidrogének, így a halo(rövid szénláncú)-alkánok, mint a metilén-klorid vagy a kloroform,
- ketonok, például aceton,
- nitrilek, például acetonitril,
- észterek, például etil-acetát,
- bisz(alkán)-szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid,
- nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyületek, például N-metil-pirrolidon vagy piridin,
- szénhidrogének, például rövid szénláncú alkánok, így hexán vagy heptán,
- aromás vegyületek, így benzol, toluol vagy xilol(ok), vagy ezen oldószerek elegyei, mimellett az előbbiekben említett reakciókhoz és feldolgozási lépésekhez kiválaszthatók a megfelelő oldószerek.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat és köztitermékeket - minden esetben szabad alakban vagy só formájában - alkalmazunk, amelyek a bevezetésben különösen értékesként leírt (I) általános képletű új vegyületekhez vagy sóikhoz vezetnek. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az új kiindulási anyagok és köztitermékek - minden esetben szabad alakban vagy só formájában -, amelyek az (I) általános képletű új vegyületekhez vagy sóikhoz vezetnek, valamint ezek alkalmazása és előállítási eljárásaik.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a megvalósítási módjai, amelyekben kiindulási anyagként olyan vegyületet alkalmazunk, amely köztitermékként állítható elő valamelyik eljárási lépésben és a fennmaradó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy amelyben egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között képzünk vagy származék - például sója - alakjában használunk fel.
Az (I) általános képletű új vegyületek sói ismert módon állíthatók elő. így például a (I) általános képletű új vegyületek savaddíciós sói úgy állíthatók elő, hogy a vegyületeket megfelelő savval vagy ioncserélő reagenssel kezeljük, a bázisokkal képezett sók pedig megfelelő bázissal vagy ioncserélő reagenssel végzett kezeléssel. Az (I) általános képletű új vegyületek sói a szokásos módon alakíthatók át új, (I) általános képletű szabad vegyületekké; a savaddíciós sók például úgy, hogy a vegyületeket megfelelő bázissal vagy ioncserélő reagenssel kezeljük, a bázisokkal képezett sók pedig megfelelő savval vagy ioncserélő reagenssel végzett kezeléssel alakíthatók át.
Az új (I) általános képletű vegyületek sói ismert módon alakíthatók át az (I) általános képletű vegyületek más új sóivá; a savaddíciós sók például más savaddíciós sókká alakíthatók például egy szervetlen sav sójának - például hidrokloridjának - egy másik sav megfelelő fémsójával (például nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával), például ezüst-kloriddal való kezelésével, megfelelő oldószerben, amelyben a képződött szervetlen só, például az ezüst-klorid oldhatatlan és így kicsapódik a reakcióelegyből.
Az eljárástól vagy a reakciókörülményektől függően a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű új vegyületek szabad alakban vagy só formájában állíthatók elő.
Mivel szoros összefüggés áll fenn az (I) általános képletű új vegyületek szabad alakja és só formája kö8
HU 226 232 Β1 zött, az előbbiekben leírtak tekintetében és a következő tárgyalás keretében az (I) általános képletű új szabad vegyületeket vagy sóikat megfelelő esetben analógnak kell tekinteni és a (I) általános képletű új szabad vegyületekre vonatkozóan mondottakat úgy kell tekinteni, hogy azok a megfelelő sókra is vonatkoznak.
Az (I) általános képletű új vegyületek - ideértve a sóképző vegyületek sóit is - hidrát alakban is előállíthatok és/vagy tartalmazhatnak más oldószereket, például megfelelő esetben a szilárd formában jelen levő vegyületek kristályosításához használt oldószereket.
Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik - a kiindulási anyagok és a feldolgozási eljárások megválasztásától függően - a lehetséges egyik izomer - például sztereoizomer vagy tautomer - formájában vagy izomer keverékek alakjában állíthatók elő. Ebben az összefüggésben az előállítható tiszta izomerek például a tiszta enantiomerek, tiszta diasztereoizomerek vagy tiszta tautomerek formájában jelenhetnek meg. Következésképp az előforduló izomer keverékek például racemátok vagy diasztereoizomer keverékek lehetnek. Az (I) általános képletű új vegyületeket szabad alakban vagy só formájában tartalmazó izomer keverékek, amelyek a találmány szerint vagy más módon állíthatók elő, a szokásos módon bonthatók fel komponensekre, például az összetevők fizikokémiai eltérései alapján, mint ez ismert, frakcionált kristályosítással, desztillációval és/vagy kromatografálással. Előnyösen az aktívabb izomert különítjük el.
A következő példák rendeltetése az előbbiekben leírt találmány szemléltetése, a példákra való korlátozás nélkül.
1. példa
3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1 -/2-hidroxietil/-1 H-/1,2,4/-triazol
12,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-ont 100 ml metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk
7,6 g 2-hidroxi-etil-hidrazint. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és hozzáadunk 100 ml vizet. A kicsapódott kristályokat szűrjük és vizes metanollal mossuk. Szárítás után a cím szerinti vegyület marad vissza, színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 145-147 °C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
2-/2-Hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on:
106,0 g szaliciloil-kloridot és 93,0 g szalicil-amidot összekeverünk és 30 percen át 170 °C-on tartunk a sósavfejlődés megszűnéséig. A keveréket lehűtjük és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Szárítás után a keresett vegyületet kapjuk, halványsárga kristályok alakjában; olvadáspont: 206-208 °C.
2. példa /3,5-b isz/2-Η id roxi-fen i I/-/1,2,4/-tri azol-1 -ilecetsav/-etil-észter
51,5 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-ont,
30,5 ml trietil-amint és 33,4 g hidrazin-ecetsav-etil-észter-hidrokloridot 0,5 órán át 450 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűléskor a termék kristályos alakban csapódik ki. Leszűrjük és etanollal mossuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 172-174 °C.
3. példa /3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1-/2,2,2-trífluoretil/-1 H-/1,2,4/-triazol
1,38 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-ont
1,6 ml 2,2,2-trifluor-etil-hidrazinnal 0,5 órán át 20 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A keveréket lehűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában marad vissza a cím szerinti termék; olvadáspont: 154-156 °C.
4. példa /3,5-bisz/2-Hidroxi-feníl/-1 -/4-nitrofenil/-1 H-/1,2,4/-triazol
1,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-ont, 0,5 ml trietil-amint és 0,7 g 4-nitro-fenil-hidrazin-hidrokloridot 1 órán át 10 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűléskor a termék kristályos alakban csapódik ki. Leszűrjük és etanollal mossuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 180-183 °C.
5. példa
4-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilbenzoesav
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-ont és
3,5 g 4-hidrazin-benzoesavat 2 órán át 75 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűléskor a termék kristályos alakban csapódik ki. Etanollal való mosás és szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 264-265 °C.
6. példa (4-/3,5-bisz/2-HidrOxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilfenil/-morfolin-4-il)-metanon
3,0 g 4-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilbenzoesavat (5. példa) és 1,25 ml 1-klór-N,N-2-trimetil1-propen-1-amint (CAS-Reg. No. 26189-59-3) 2 órán át 50 ml tetrahidrofuránban, 2,2 ml trietil-amin és 0,8 ml morfolin hozzáadásával 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vízre öntjük a keveréket és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 157-160 °C.
7. példa (4-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilfenil/-4-metil-piperazin-1 -il)-metanon 3 g 4-/3,5-bisz/2-hidroxl-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilbenzoesavat (5. példa) és 1,25 ml 1-klór-N,N-2-trimetil1-propen-1-amint 2 órán át 50 ml tetrahidrofuránban,
HU 226 232 Β1
2,2 ml trietil-amin és 1 ml N-metil-piperazin hozzáadásával 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Vízre öntjük a keveréket és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 226-229 °C.
8. példa /3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1-/4-metoxifenil/-1H-/1,2,4/-triazol g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on, 3,7 g 4-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid és 3 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át 75 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 179-181 ’C.
9. példa
3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1 -/2,4-difluorfenil/-1H-/1,2,4/-triazol
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on,
3,9 g 2,4-difluor-fenil-hidrazin-hidroklorid és .3 ml trietilamin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át 25 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában marad vissza a cím szerinti termék; olvadáspont: 144-146 °C.
10. példa
3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1 -benzil-1H-/1,2,4/triazol g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on, 3,4 g benzil-hidrazin-hidroklorid és 5,9 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 166-168 °C.
11. példa
4-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilmetil/-benzonitril
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on,
3,9 g 4-ciano-benzil-hidrazin-hidroklorid és 6 ml trietilamin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etanol/víz elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 147-149 °C.
12. példa
3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1 -/4-dietil-aminobenzil/-1H-/1,2,4/-triazol
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on, 5,4 g 4-dietil-amino-benzÍI-hidrazin-hidroklorid és 6,7 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában marad vissza a cím szerinti termék; olvadáspont: 125-127 °C.
13. példa /3,5-bisz/2-Hidroxí-fenil/-1 -/4-pirrolidin-1 il/-benzil/-1 H-/1,2,4/-triazol
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on,
5.2 g /4-pirrolidin-1-il-benzil/-hidrazin-hidroklorid és
6,7 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 153-155 °C.
A kiindulási anyag például a következőképpen állítható elő:
/4-Pirrolidin-1-il-benzil/-hidrazin-hidroklorid
7,0 g 4-pirrolidino-benzaldehid és 5,3 g terc-butilkarbazát keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk 50 ml etanolban. A keveréket lehűtjük, etanollal 250 ml-re hígítjuk, hozzáadunk 1,0 g (10%-os) palládium/szenet és hidrogénezzük 1 mól hidrogén/mol kiindulási anyag felvételéig. A katalizátort kiszűrjük és a szűrietet forgóbepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot 90 ml 4 M sósav/dioxán elegyben felvesszük és szobahőmérsékleten 20 órán át hagyjuk állni. Fagyasztva szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk sárgás színű szilárd anyagként; MS 192 (M+H).
14. példa /3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1-/piridin-4-ilmetil/-1 H-/1,2,4/-triazol
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on,
5,9 g 4-hidrazino-metil-piridin-hidroklorid (CAS-Reg. No. 89598-56-1) és 10 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 197-199 °C.
15. példa /3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1-/pirídin-3-ilmetil/-1 H-/1,2,4/-triazol
5,0 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on,
6.2 g 3-hidrazino-metil-piridin-hidroklorid (CAS-Reg.
HU 226 232 Β1
No. 57616-01-0) és 13 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 174-176 °C.
16. példa /3,5-bisz/5-Klór-2-hidroxi-fenil/- 1/-2-hidroxiatil/-1H-/1,2,4/-triazol
15,0 g 6-klór-2-/5-klór-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,31oxazin-4-on és 4 ml hidroxi-etil-hidrazin keverékét vísszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük és a kicsapódó kristályokat etanol/víz elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 166-170 °C.
A kiindulási anyag például a következőképpen állítható elő:
6-Klór-2-/5-klór-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin4-on
40,0 g 5-klór-szalicil-amid és 54,0 g 5-klór-szalicilsav keverékét 2,5 ml piridin hozzáadása után 400 ml xilolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 2 óra alatt 38 ml tionil-kloridot adagolunk, a keveréket további 1 órán át keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot 200 ml etanolban szuszpendáljuk, szűrjük és etanollal mossuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk enyhén sárga kristályok alakjában; olvadáspont: 246-248 °C.
17. példa
4-/3,5-bisz/5-Klór-2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-tríazol-1 il/-benzoesav
3,0 g 6-klór-2-/5-klór-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on és 1,7 g hidrazino-benzoesav keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át 40 ml etanolban. A keveréket hűtjük és a kicsapódó kristályokat izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 275-278 °C.
18. példa /3,5-bisz/5-Klór-2-hidroxi-fenil/-1-/plridin-2-ilmetil/-1 H-/1,2,4/-triazol
3,0 g 6-klór-2-/5-klór-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on, 1,7 g 3-hidrazino-metil-piridin-hidroklorid és 3 ml trietil-amin keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük és a kicsapódó kristályokat etanollal mossuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 227-229 °C.
19. példa /3,5-bisz/5-Klór-2-hidroxi-fenil/-1 -/4-dimetil-aminobenzil/-1 H-/1,2,4/-triazol
3,0 g 6-klór-2-/5-klór-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on, 3 ml trietil-amin és 2,2 g 4-dimetil-aminobenzil-hidrazin-hidroklorid keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át 50 ml etanolban. A keveréket hűtjük és a kicsapódó kristályokat etanollal mossuk.
Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 205-207 °C.
20. példa /3,5-bisz/5-Fluor-2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-benzoesav
15,0 g 6-fluor-2-/5-fluor-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on és 1,6 g 4-hidrazino-benzoesav keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át 25 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 252-255 °C.
A kiindulási anyag például a következőképpen állítható elő:
6-Fluor-2-/5-fluor-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on
4,3 g 5-fluor-szalicil-amid és 4,7 g 5-fluor-szalicilsav keverékét 0,3 ml piridin hozzáadása után 50 ml xilolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 2 óra alatt 4,4 ml tionil-kloridot adagolunk, a keveréket további 1 órán át keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot 30 ml etanolban szuszpendáljuk, szűrjük és etanollal mossuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk enyhén sárga kristályok alakjában; olvadáspont: 250-252 °C.
21. példa
4-/3,5-blsz/2-Hidroxi-5-metil-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il-benzoesav
1,15 g 2-/6-hidroxi-m-tolil/-6-metil-4H/1,3/benzoxazin-4-on (CAS-Reg. No. 24796-62-7) és 0,6 g 4-hidrazino-benzoesav keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át 15 ml etanolban. A keveréket hűtjük és a kicsapódó kristályokat izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 266-269 °C.
22. példa /3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -il/-ecetsav
0,6 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) 20 ml metanolban oldunk 0,4 g nátrium-hidroxid hozzáadásával és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 0,1 N sósavval megsavanyítjuk és a kicsapódó kristályokat szűrjük. Vízzel való mosás és szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 231-233 °C.
23. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-II/-Nmetil-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-il-ecetsav/-etil-észtert (2. példa) 15 ml etanolban oldunk 0,8 ml 8 M etanolos metil-amin hozzáadásával. A keveréket
HU 226 232 Β1 órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük. Az ennek során kicsapódó kristályokat szűrjük és etanollal mossuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 247-249 °C.
24. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1il/-N-/2-hidroxi-etil/-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) 10 ml etanol-aminban oldunk és a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után a cím szerinti termék marad vissza színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 208-211 °C.
25. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-/2-metoxl-atil/-acatamid
4,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) 30 ml 2-metoxi-etil-aminban oldunk és a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 184-186 °C.
26. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-/2,3-dihidroxi-propil/-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 2,4 g /+/-/3-amino1,2-propándiolt 10 ml etanolban oldunk és a keveréket 2 órán át 60 °C-on keverjük. A lehűlés közben kicsapódó kristályokat szűrjük, majd etanollal mossuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 180-181 °C.
27. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-/2-morfolin-4-il-etil/-acetamid
5,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 2,9 ml 4-/2-aminoetil/-morfolint 50 ml tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forralunk 18 órán át. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 180-182 °C.
28. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-1,2,4/-triazol-1il/-N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-acatamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 8 ml N-metil-etanolamint 60 °C-on forralunk 1 órán át. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 101-104°C.
29. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-/2-(2-hidroxi-etoxi)-etil/-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 10 ml 2-/2-amino-etoxi/-etanolt szobahőmérsékleten keverünk 2 órán át. A keveréket vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 173-174 ’C.
30. példa
N-/2-bisz/2-HidrOxi-etil/-amino-etil/-2-/3,5bisz/2-hidrc>xi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -il/acatamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 1,0 g N,N-bisz/2-hidroxi-etil/-etilén-diamint 8 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 24 órán át. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Betöményítés és szárítás után színtelen hab alakjában kapjuk a cím szerinti terméket.
Rrérték: 0,35 /szilikagél 60, metilén-klorid/metanol 9:1/ 1H-NMR (DMSO-d6): 2,5 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m,
4H), 4,2 (bs, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m,
3H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 11,0 ppm (s, 1H).
31. példa
2-/3,5-blsz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-/2-hidrOxi-1 -hidroxi-metil-etil/-acetamid 2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 2,0 g 2-amino-propándiolt 8 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 3 órán át. A hűtés közben kicsapódó kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 212-214 °C.
32. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1il/-N-/2-(4-matil-piperazin-1-il)-etil/-acetamid g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-il-ecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 2,5 g 2-/4-metil-piperazin1-il/-etil-amint 40 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 20 órán át. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Betöményítés és szárítás után színtelen hab alakjában kapjuk a cím szerinti terméket.
Rrérték: 0,17 /szilikagél 60, metilén-klorid/metanol 9:1/
HU 226 232 Β1 1H-NMR (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 11,0 ppm (s, 1H).
33. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -il/-N, Ndimetil/-acatamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) 15 ml (33%-os) etanolos dimetil-aminban oldunk és az oldatot 20 órán át 60 °C-on keverjük. A lehűlés közben kicsapódó kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. Szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk színtelen kristályok alakjában; olvadáspont: 196-197 °C.
34. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-il/-1morfolin-4-il-etanon
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 8 ml morfolint visszafolyató hűtő alatt forralunk 1 órán át. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 149-151 °C.
35. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-1-/4-metll-piperazin-1-il/-etanon
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 8 ml 1-metilpiperazint 3 órán át 80 °C-on keverünk. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában marad vissza a cím szerinti termék; olvadáspont: 199-201 °C.
36. példa
N-Benzil-2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-metil-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 9 ml N-metil-benzilamint 16 órán át 80 °C-on keverünk. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etanol/víz elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában marad vissza a cím szerinti termék; olvadáspont: 179-180 °C.
37. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-il/-N,Nbisz-/2-hidroxi-etil/-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 6,5 g dietanol-amint 2 órán át 5 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Betöményítés és szárítás után színtelen hab alakjában marad vissza a cím szerinti termék.
Rférték: 0,28 /szilikagél 60, metilén-klorid/metanol 9:1/ 1H-NMR (DMSO-d6): 3,2-3,6 (m, 8H), 4,4-5,1 (b, 2H),
5,35 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, 1H),
10,4 (bs, 1H), 11,05 ppm (s, 1H).
38. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-/dimetil-amino-etil/-N-metil-acetamid
2,0 g /3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilecetsav/-etil-észtert (2. példa) és 9 ml Ν,Ν,Ν-trimetiletilén-diamint 5 órán át 80 °C-on keverünk. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában marad vissza a cím szerinti termék; olvadáspont: 172-174 °C.
39. példa
2-/3,5-bisz/5-Klór-2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1il/-N-/2-morfolin-4-il-etil/-acetamid g /3,5-bisz/5-klór-2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1il-ecetsav/-etil-észtert (40. példa) és 2,6 g 4-/2-aminoetil/-morfolint 50 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 18 órán át. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 224-226 °C.
40. példa
3,5-bisz/5-Klór-2-hidroxi-fanil/-/1,2,4/-triazol-1 -ilecetsav/-etil-észter
6,0 g 6-klór-2-/5-klór-2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-ont (16. példa), 3,0 ml trietil-amin és 3,3 g hidrazino-ecetsav-etil-észter keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át 60 ml etanolban. Hűtés közben a termék kicsapódik, kristályos alakban. Szüljük és etanollal mossuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 195-200 °C.
41. példa
2-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1 il/-benzoesav
4,8 g 2-/2-hidroxi-fenil/-benz(e)/1,3/oxazin-4-on és
3,5 g 2-hidrazino-benzoesav keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át 10 ml etanolban. A keveréket hűtjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etilacetát/hexán elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 132-138 °C.
HU 226 232 Β1
42. példa
4-/3,5-bisz/2-Hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilbenzoesav/-etil-észter g 4-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/1,2,4/-triazol-1-ilbenzoesav/-etil-észtert és 0,5 ml kénsavat 20 órán át 200 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. A hűtés közben kicsapódó kristályokat izopropanol/víz elegyből kristályosítjuk. Szárítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; olvadáspont: 149 °C.
A-D példa: Gyógyszerkészítmények
A következőkben a „hatóanyag” kifejezést úgy kell érteni, hogy az egy (I) általános képletű vegyületet jelent szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában, különösen pedig egy olyan típusú vegyületet, amilyet az előbbi példák valamelyikében termékként leírtunk.
A példa
200-200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a következők szerint állíthatók elő:
| Összetétel (10 000 tabletta) | |
| Hatóanyag | 2000,0 g |
| Laktóz | 500,0 g |
| Burgonyakeményítő | 352,0 g |
| Zselatin | 8,0 g |
| Talkum | 60,0 g |
| Magnézium-sztearát | 10,0 g |
| Szilícium-dioxid (nagy diszperzitású) | 20,0 g |
| Etanol | q.s. |
| A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g |
burgonyakeményítővel, a keveréket a zselatin etanolos oldatával megnedvesítjük és szitán áttörve granuláljuk. Szárítás után a burgonyakeményítő fennmaradó hányadát, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilícium-dioxidot keverés közben hozzáadjuk és a keveréket tablettákká préseljük (amelyek tömege 295,0 mg és hatóanyag-tartalma 200 mg); ezeket a dózis finomabb beállítására osztóvonalakkal láthatjuk el.
B példa
400-400 mg hatóanyagot tartalmazó bevonatos tabletták a következők szerint állíthatók elő:
| Összetétel (1000 tabletta) | |
| Hatóanyag | 400,0 g |
| Laktóz | 100,0 g |
| Kukoricakeményítő | 70,0 g |
| Talkum | 8,5 g |
| Kalcium-sztearát | 1,5 g |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 2,36 g |
| Sellakk | 0,64 g |
| Víz | q.s. |
| Diklór-metán | q.s. |
| A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g |
kukoricakeményítővel és a keveréket melegítés közben egy 15 g kukoricakeményítőből és vízből készített péppel megnedvesítjük és granuláljuk. Szárítás után a kukoricakeményítő fennmaradó hányadát, a kalciumsztearátot és a talkumot keverés közben hozzáadjuk a granulátumokhoz. A keveréket tablettákká préseljük és ezeket bevonjuk a hidroxi-propll-metil-cellulóz és a sellakk diklór-metános oldatával (a bevont tabletta tömege 583 mg).
C példa
500-500 mg hatóanyagot tartalmazó keményzselatin-kapszulák például a következők szerint állíthatók elő:
| összetétel (1000 kapszula) | |
| Hatóanyag | 500,0 g |
| Laktóz | 250,0 g |
| Mikrokristályos cellulóz | 30,0 g |
| Nátrium-lauril-szulfát | 2,0 g |
| Magnézium-sztearát | 8,0 g |
| A liofilizált hatóanyagba 0,2 | mm lyukméretű szitán |
keresztül beadagoljuk a nátrium-lauril-szulfátot. A komponenseket intenzíven összekeverjük. Ezután először a laktózt adagoljuk 0,6 mm lyukméretű szitán át, majd a mikrokristályos cellulózt, 0,9 mm lyukméretű szitán át. A komponenseket 10 percen át intenzíven keverjük. Végül a magnézium-sztearátot adagoljuk 0,8 mm lyukméretű szitán át. 3 perces további keverés után 790 mg kapott készítményt adagolunk egy-egy megfelelő méretű keményzselatin-kapszulába.
D példa
Orális adagolásra 300 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpendálható port például a következők szerint állíthatunk elő:
összetétel (1 bevitel)
Hatóanyag 300 mg
Hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HF) 50 mg
Borkősav 100 mg
Nátrium-lauril-szulfát 100 mg
A liofilizált hatóanyagba 0,2 mm lyukméretű szitán keresztül beadagoljuk a nátrium-lauril-szulfátot. A komponenseket intenzíven összekeverjük. Ezután a mikrokristályos cellulózt adagoljuk, 0,9 mm lyukméretű szitán át. A komponenseket 10 percen át intenzíven keverjük. Végül a borkősavat adagoljuk 0,8 mm lyukméretű szitán át. 3 perces további keverés után a keveréket legalább 10 ml űrtartalmú tartályba adagoljuk. Használat előtt a keveréket vízzel 10 ml-re töltjük fel és erőteljesen összerázzuk.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és sóik - e képletbenR1 és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo-(rövid szénláncú)-alkil, rövid szénláncú alkoxi-, halo-(rövid szénláncú)-alkoxi-, karboxil-, karbamoil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-karbamoil-, N,N-di(rövid-szénláncú)-alkil-karbamoil- vagy nitrilcsoport,R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, adott esetben helyettesített rövidHU 226 232 Β1 szénláncú alkanoil- vagy aroil-, vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,R3 jelentése hidrogén, rövid szénláncü alkil-, hidroxi-(rövld szénláncú)-alkil-, halo(rövid szénláncúj-alkil-, karboxi-(rövid szénláncúj-alkil-, (rövid szénláncúj-alkoxikarbonil-(rövid szénláncú)-alkil-, R6R7-N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, adott esetben helyettesített arilvagy aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport,R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncúj-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncúj-alkil-, amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N-(rövid szénláncúj-alkil-amino(rövid szénláncúj-alkil-, N,N-di(rövld szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil- vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez, és a „rövid szénláncú” kifejezés maximálisan 4 szénatomos csoportot jelöl - alkalmazása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek fémfelesleget okoznak az emberi vagy állati szervezetben vagy amelyeket ilyen felesleg vált ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeket vasfelesleg vált ki vagy amelyek vasfelesleget okoznak az emberi vagy állati szervezetben.
- 3. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - e képletbenR1 és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo-(rövid szénláncúj-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halo-(rövid szénláncúj-alkoxi-, karboxil-, karbamoil-, N-(rövid szénláncúj-alkil-karbamoil-, N,N-di(rövid szénláncúj-alkil-karbamoil- vagy nitrilcsoport,R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanoil- vagy aroil-, vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,R3 jelentése hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-, halo-(rövid szénláncúj-alkil-, karboxi-(rövid szénláncúj-alkil-, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövid szénláncúj-alkil-, R6Rt-N-C(O)(rövid szénláncúj-alkil-, adott esetben helyettesített aril-, N-(rövid szénláncúj-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncúj-alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncúj-alkil-, adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport,R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncúj-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncúj-alkil-, amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N-(rövid szénláncúj-alkil-amino(rövld szénláncúj-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú/-alkil-amino-/rövid-szénláncú/-alkil-, N,Ndi-/hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil-csoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez, ahol a „rövid szénláncú” kifejezés maximálisan 4 szénatomos csoportot jelöl és legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - e képletbenRí és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo-(rövid szénláncúj-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy halo-(rövid szénláncúj-alkoxi-csoport,R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,R3 jelentése rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-, karboxi-(rövid szénláncúj-alkil-, (rövid szénláncú)-alkoxi-karbonil-(rövid szénláncúj-alkil-, R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncúj-alkil-, helyettesített aril-, N-(rövid szénláncúj-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncúj-alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncúj-alkil-, adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport,Rg és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncúj-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncúj-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncúj-alkil-, amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N-(rövid szénláncúj-alkil-amino(rövid szénláncúj-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncúj-alkil- vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt aza-aliciklusos gyűrűt képez, ahol a „rövid szénláncú” kifejezés maximálisan 4 szénatomos csoportot jelöl és legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek; e képletbenR-, és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncúj-alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, halo(rövid szénláncúj-alkoxi-, karboxil-, karbamoil-, N-(rövid szénláncúj-alkil-karbamoil-, N,N-di(rövid szénláncúj-alkil-karbamoil- vagy nltrilcsoport,R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkanoil- vagy aroil-, vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncúj-alkil-, adott esetben helyettesített aril-, N-(rövid szénláncúj-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncúj-alkilamino- vagy pin-olidinocsoporttal helyettesített aril(rövid szénláncúj-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaril- vagy heteroaralkilcsoport,HU 226 232 Β1 azzal a feltétellel, hogyR3 nem jelenthet adott esetben halogénnel, nitro-, nitril-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot, haR2 és R4 jelentése hidrogén, ésRí és R5 jelentése hidrogén, halogén, nitril-, rövid szénláncú alkil-, halo-(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, és azzal a további feltétellel, hogyR3 nem jelenthet fenilcsoportot, haR2 és R4 jelentése acetilcsoport, ésR3 és R5 jelentése hidrogén,R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú-alkil)-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú-alkil)-amino-(rövid szénláncúj-alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, aza-aliciklusos gyűrűt képez -, ahol a „rövid szénláncú kifejezés maximálisan 4 szénatomos csoportot jelöl és sóik.
- 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek; e képletbenR3 és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo-(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy halo-(rövid szénláncú)-alkoxi-csoport,R2 és R4 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén vagy egy fiziológiás körülmények között eltávolítható csoport,R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, helyettesített aril-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaralkilcsoport, azzal a feltétellel, hogyR3 nem jelenthet halogénnel, nitro-, nitril-, hidroxi-, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil-, rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot, haR2 és R4 jelentése hidrogén, ésRt és R5 jelentése hidrogén, halogén, rövid szénláncú alkil-, halo(rövid szénláncú)-alkil- vagy rövid szénláncú alkoxicsoport,R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú-alkil)-amino-(rövid szénláncú)-alkil-,N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú-alkil)-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, aza-aliciklusos gyűrűt képez -, ahol a „rövid szénláncú” kifejezés maximálisan 4 szénatomos csoportot jelöl és sóik.
- 7. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek; e képletbenRi és R5 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, halogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport,R2 és R4 jelentése hidrogén,R3 jelentése R6R7=N-C(O)-(rövid szénláncú)-alkil-, karboxil- vagy R8R9N-C(O)-csoporttal helyettesített aril-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino-, N,Ndi(rövid szénláncú)-alkil-amino- vagy pirrolidinocsoporttal helyettesített aril-(rövid szénláncú)-alkil- vagy adott esetben helyettesített heteroaralkilcsoport,R6 és R7 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén, rövid szénláncú alkil-, hidroxi-(rövid szénláncú)-alkil-, alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, hidroxi-alkoxi-(rövid szénláncú)-alkil-, amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N-(rövid szénláncú)-alkil-amino(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(rövid szénláncú)-alkil-amino-(rövld szénláncú)-alkil-, N-(hidroxi-rövid szénláncú-alkil)-amino-(rövid szénláncú)-alkil-, N,N-di(hidroxi-rövid szénláncú-alkil)-amino-(rövid szénláncú)-alkil-csoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, aza-aliciklusos gyűrűt képez, ésR8 és R9 jelentése egyidejűleg vagy egymástól függetlenül hidrogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, aza-aliciklusos gyűrűt képez ahol a „rövid szénláncú” kifejezés maximálisan 4 szénatomos csoportot jelöl és gyógyászatilag elfogadható sóik.
- 8. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következők: {4-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-fenil}-/4-metil-piperazin-1-il/-metanon, {4-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-fenil}-/morfolin-4-il/-metanon, 2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1ÍI/-1-/morfolin-4-il/-etanon,2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1-il/-1(4-metil-piperazin-1-il)-etanon, 2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1 -il/-N,Nbisz/2-hidroxi-etil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-N,N-/dimetil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1 -il/-N-/2,3dihidroxi-propil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-N-/2-dimetil-amino-etil/-N-metil-acetamid, 2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-N-/2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etil/-acetamid,HU 226 232 Β12-/3,5-bisz/2-hidroxi-fe ni l/-/[1,2,4]-triazol-1il/-N-/2-hidroxi-etil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-h i d roxi-f en i I/-/[ 1,2,4j-triazol-1il/-N-/2-hidroxi-etil/-N-metil-acetamid, 2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1 il/-N-/2-metoxi-etil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-hid roxi-fe nil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-N-/2-morfolin-4-il-etil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fen i!/-/[ 1,2,4]-triazol-1 il/-N-/2-(2-hidroxi-etoxi)-etil/-acetamid,2-/3,5-bisz/2-hid roxi-fe nil/-/[1,2,4]-triazol-1il/-N-/2-[4-metil-piperazin-1-il]-etil/-acetamid, 2-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-triazol-1-il/-N-metilacetamid,2-/3,5-bisz/5-klór-2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]-tri azol -1 il/-N-/2-morfolin-4-il-etil/-acetamid,3.5- bisz/2-hid roxi-f e nil/-1-/4-dietil-aminobenzil/-1 H-/1,2,4/-triazol,3.5- bisz/2-hidroxi-fenil/-1 -/4-pirrolidin-1 - ilbenzil/-1 H-/1,2,4/-triazol,3.5- bisz/2-hidroxi-fenil/-1-/piridin-4-ilmetil/-1 H-/1,2,4/-triazol,3.5- bisz/2-hidroxi-fenil/-1-/piridin-3-ilmetil/-1H-/1,2,4/-triazol,3.5- bisz/5-klór-2-hidroxi-fenil/-1-/4-dimetil-aminobenzil/-1 H-/1,2,4/-triazol,3.5- bisz/5-klór-2-h id roxi-fe ni I/-1 -/piridin-2-ilmetil/-1 H-/1,2,4/-triazol,4-/3,5-bisz/2-hidroxi-5-metil-fenil//-/1,2,4/-triazol-1-ilbenzoesav,4-/3,5-bisz/5-klór-2-hidroxi-fenil//-/1,2,4/-triazol-1-ilbenzoesav,4-/3,5-bisz/5-fluor-2-hidroxi-fenil//-/1,2,4/-triazol-1 il/-benzoesav,N-/2-bisz/2-hidroxi-etil-amino-etil/-2-/3,5-bisz/2-hidroxifenil/-/[1,2,4]-triazol-1 -il/-acetamid,N-benzil-2-/3,5-bisz/2-h id roxi-fe η ÍI/-/1,2,4/-triazol-1 il/-N-metil-acetamid és gyógyászatilag elfogadható sóik.
- 9. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 4-/3,5-bisz/2-hidroxi-fenil/-/[1,2,4]triazol-1-il/-benzoesav és gyógyászatilag elfogadható sói.
- 10. Gyógyszerkészítmény, amely az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti vagy a 9. igénypont szerinti legalább egy vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, legalább egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt.
- 11. Az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
- 12. Az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása az emberi vagy állati szervezetben fellépő vasfelesleg kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 13. Eljárás az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az 5. igénypontban megadott és X-jelentése anion, egy (lll) általános képletű vegyülettel - amelyben R3 jelentése az 5. igénypontban megadott - vagy sójával reagáltatunk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az 5. igénypontban megadott, vagy sóját egy (lll) általános képletű vegyülettel amelyben R3 jelentése az 5. igénypontban megadott vagy sójával reagáltatunk, vagy (c) egy (V) általános képletű vegyületet, amelyben a helyettesítők jelentése az 5. igénypontban megadott, egy (lll) általános képletű vegyülettel - amelyben R3 jelentése az 5. igénypontban megadott - vagy sójával reagáltatunk, majd szükség esetén a védőcsoportok eltávolításával ezt a vegyületet az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és kívánt esetben ezt egy másik, az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy kapott, az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű, sóképző tulajdonságokkal rendelkező szabad vegyületből sót képzünk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH159396 | 1996-06-25 | ||
| PCT/EP1997/003315 WO1997049395A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-06-24 | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903111A2 HUP9903111A2 (hu) | 2000-01-28 |
| HUP9903111A3 HUP9903111A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU226232B1 true HU226232B1 (en) | 2008-07-28 |
Family
ID=4214048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903111A HU226232B1 (en) | 1996-06-25 | 1997-06-24 | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6465504B1 (hu) |
| EP (1) | EP0914118B1 (hu) |
| JP (1) | JP3541042B2 (hu) |
| KR (1) | KR100616378B1 (hu) |
| CN (1) | CN1146415C (hu) |
| AP (1) | AP1127A (hu) |
| AR (1) | AR007479A1 (hu) |
| AT (1) | ATE226435T1 (hu) |
| AU (1) | AU718037B2 (hu) |
| BG (1) | BG64248B1 (hu) |
| BR (1) | BR9709973A (hu) |
| CA (1) | CA2255951C (hu) |
| CY (2) | CY2429B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ291470B6 (hu) |
| DE (3) | DE69716602T2 (hu) |
| DK (1) | DK0914118T3 (hu) |
| ES (1) | ES2187785T3 (hu) |
| FR (1) | FR06C0049I2 (hu) |
| GE (1) | GEP20084355B (hu) |
| HK (1) | HK1020530A1 (hu) |
| HU (1) | HU226232B1 (hu) |
| IL (1) | IL127212A0 (hu) |
| LT (1) | LTC0914118I2 (hu) |
| LU (1) | LU91291I2 (hu) |
| MY (1) | MY129541A (hu) |
| NL (1) | NL300248I2 (hu) |
| NO (3) | NO317180B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ333308A (hu) |
| OA (1) | OA10946A (hu) |
| PL (1) | PL194758B1 (hu) |
| PT (1) | PT914118E (hu) |
| RU (1) | RU2208010C2 (hu) |
| SI (1) | SI0914118T1 (hu) |
| SK (1) | SK284319B6 (hu) |
| TR (1) | TR199802693T2 (hu) |
| TW (1) | TW533205B (hu) |
| WO (1) | WO1997049395A1 (hu) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6677487B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-01-13 | Pharmacia Corporation | α-haloenamine reagents |
| GB0126618D0 (en) * | 2001-11-06 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2192494B1 (es) * | 2002-03-27 | 2005-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides. |
| US8829198B2 (en) * | 2007-10-31 | 2014-09-09 | Proteotech Inc | Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies |
| GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
| US20090227647A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Thomas Lake | Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) Accumulation in Diabetes |
| US20050008699A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Fred Wehling | Effervescent glucosamine composition |
| BRPI0417759A (pt) * | 2003-12-19 | 2007-04-10 | Novartis Ag | combinação de (a) n-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilf enil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e (b) pelo menos um inibidor de hipusinação e o seu uso |
| GB0408078D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2568134A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | New York University | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| US9737511B2 (en) * | 2004-05-24 | 2017-08-22 | Geoffrey C. GURTNER | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| JP5373288B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2013-12-18 | ノバルティス アーゲー | Ｔｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患を処置するためのピリミジルアミノベンズアミドの使用 |
| US20080187510A1 (en) * | 2005-02-10 | 2008-08-07 | Camenisch Gian P | Methods for Improving Drug Disposition |
| KR20080003933A (ko) * | 2005-05-31 | 2008-01-08 | 노파르티스 아게 | 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료 |
| KR20080056225A (ko) * | 2005-10-19 | 2008-06-20 | 노파르티스 아게 | 데페라시록스를 포함하는 분산성 정제 |
| EP1945272B1 (en) * | 2005-11-01 | 2013-09-11 | Novartis AG | Method of scintigraphy |
| JP2009536180A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用 |
| DK2026801T3 (da) * | 2006-05-23 | 2014-01-27 | Novartis Ag | Deferasirox til behandling af arvelig hæmochromatose |
| CL2007002026A1 (es) * | 2006-07-13 | 2008-06-06 | Los Angeles Biomed Res Inst | Composicion que comprende al menos un compuesto quelante de hierro y al menos un agente antifungico; y metodo para el tratamiento o prevencion de una condicion fungica. |
| AU2007280639A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Novartis Ag | Treatment of endocrine dysfunction using iron chelators |
| EP1927591A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-04 | Novartis AG | Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670) |
| BRPI0720793A2 (pt) * | 2006-11-29 | 2014-03-11 | Novartis Ag | SAIS E FORMAS CRISTALINAS DE ÁCIDO 4-[3,5-BIS(2-HIDRÓXI FENIL)-[1,2,4]tRIAZOL-1-IL]BENZOICO |
| US20080262060A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-10-23 | Toth Zoltan G | Crystalline forms of Deferasirox |
| MX2009012375A (es) * | 2007-05-14 | 2009-12-01 | Novartis Ag | Uso de quelante del hierro para el tratamiento del infarto de miocardio. |
| EP1994930A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-26 | Novartis AG | Triazol compounds for treating biofilm formation |
| WO2009016359A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Pliva Hrvatska D.O.O. | New forms of deferasirox |
| US20090082412A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched deferasirox |
| EP2062572A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| CZ301873B6 (cs) * | 2008-01-30 | 2010-07-14 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové |
| WO2009106824A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulations |
| EP2291360A2 (en) * | 2008-04-21 | 2011-03-09 | Actavis Group PTC ehf. | Solid state forms of deferasirox salts and process for the preparation thereof |
| US20110171138A1 (en) * | 2008-06-02 | 2011-07-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure deferasirox and processes for the preparation thereof |
| TWI488624B (zh) | 2008-09-22 | 2015-06-21 | Nat University Corp Asahikawa Medical College | 鐵螯合劑、其製造方法及鐵離子之定量、捕捉方法 |
| US10098857B2 (en) | 2008-10-10 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds |
| WO2010092419A1 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Combined treatment of multiple sclerosis |
| KR20110139743A (ko) | 2009-03-19 | 2011-12-29 | 로스 엔젤레스 바이오메디칼 리서치 인스티튜트 엣 하버-유씨엘에이 메디칼 센터 | 모균증 및 다른 진균 질환의 치료를 위한 백신 조성물 및 방법 |
| IT1398770B1 (it) * | 2009-07-22 | 2013-03-18 | Bellacchio | Oligonucleotidi attivabili mediante l'appaiamento con sequenze di acidi nucleici e loro uso |
| WO2011021218A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoic acid and its amine salts |
| EP2509423B1 (en) * | 2009-12-07 | 2016-01-27 | Mapi Pharma Limited | Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs |
| EA201390079A1 (ru) | 2010-07-08 | 2013-09-30 | Рациофарм Гмбх | Пероральная лекарственная форма деферазирокса |
| EP2632907B1 (en) * | 2010-08-25 | 2015-10-14 | Davuluri, Ramamohan Rao | Process for preparing 2-(2-hydroxyphenyl)-benz[1,3]oxazin-4-one and its use for preparing deferasirox |
| AU2011309872B2 (en) * | 2010-10-01 | 2014-09-04 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
| IN2013MU01696A (hu) * | 2013-05-10 | 2015-06-26 | Cipla Ltd | |
| WO2012069946A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of deferasirox |
| JP5900968B2 (ja) | 2011-01-14 | 2016-04-06 | 株式会社ダステック | 高分子鉄キレート剤 |
| WO2013053904A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Photocure Asa | Stent |
| US20140276107A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-09-18 | Photocure Asa | Photodynamic diagnosis |
| US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8716277B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
| US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| US8889677B2 (en) * | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
| RU2659034C2 (ru) * | 2013-03-06 | 2018-06-27 | Биокон Лимитед | Способ получения деферазирокса |
| AP2015008668A0 (en) * | 2013-03-08 | 2015-08-31 | Novartis Ag | Oral formulations of deferasirox |
| DE102013217390A1 (de) | 2013-09-02 | 2015-03-05 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Wasch- und Reinigungsmittel mit verbesserter Leistung |
| CN103454370B (zh) * | 2013-09-11 | 2014-12-24 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 一种利用hplc测定原料药中苯肼类化合物残留的方法 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| US20150259420A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| PT2946771T (pt) | 2014-05-20 | 2019-06-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Formulação de comprimido dispersível em água compreendendo deferasirox |
| EP2987482A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-24 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| BR112017007379A2 (pt) | 2014-10-14 | 2017-12-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| KR20160088965A (ko) | 2015-01-16 | 2016-07-27 | 대원제약주식회사 | 데페라시록스를 함유하는 현탁제 |
| WO2016145102A1 (en) | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling |
| CN104817538A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-08-05 | 东南大学 | 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途 |
| WO2016167729A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Öğün Yusuf Toktamiş | Dispersible tablets comprising deferasirox |
| EP3095443A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
| WO2016203488A1 (en) * | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Havaldar Freddy H | Preparation of novel deferasirox analogues for antimalarial activity |
| EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| PL3317301T3 (pl) | 2015-07-29 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| KR101695970B1 (ko) | 2015-07-31 | 2017-01-13 | 건일제약 주식회사 | 데페라시록스 함유 산제 및 그 제조방법 |
| CN106554770B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-10-19 | 杭州杜易科技有限公司 | 一种三唑衍生物金属离子荧光探针及其制备方法和应用 |
| EP3365339A1 (en) | 2015-10-23 | 2018-08-29 | Vifor (International) AG | Novel ferroportin inhibitors |
| CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
| US20190091204A1 (en) | 2016-03-17 | 2019-03-28 | Lupin Limited | Compositions of deferasirox |
| US11098077B2 (en) | 2016-07-05 | 2021-08-24 | Chinook Therapeutics, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
| WO2018059922A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
| JOP20180036A1 (ar) | 2017-04-18 | 2019-01-30 | Vifor Int Ag | أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| CZ2017255A3 (cs) | 2017-05-04 | 2018-11-14 | Zentiva, K.S. | Filmem potažené tablety Deferasiroxu |
| WO2018208242A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| WO2019055490A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | PACKAGING OF IRRADIED FABRIC FOR FAT GREETING RETENTION |
| EP3489692A1 (de) | 2017-11-28 | 2019-05-29 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Prothrombinzeit-reagenz enthaltend einen eisenchelator |
| TR201722910A2 (tr) | 2017-12-29 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deferasi̇roks i̇çeren suda dağilabi̇len tablet formülasyonlari |
| KR20190110771A (ko) | 2018-03-21 | 2019-10-01 | 주식회사 한국팜비오 | 데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제 |
| CN108727287B (zh) * | 2018-05-10 | 2020-10-27 | 东南大学 | 1,2,4-三唑类化合物及其盐和应用 |
| AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
| GR1009592B (el) * | 2018-07-03 | 2019-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| KR20200113116A (ko) | 2019-03-22 | 2020-10-06 | 주식회사 한국팜비오 | 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제 |
| TW202102478A (zh) | 2019-04-01 | 2021-01-16 | 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 | 新穎的鐵螯合物 |
| JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
| IT202000000922A1 (it) | 2020-01-20 | 2021-07-20 | Cage Chemicals S R L | Complessi di ferro e relativi sali come agenti di contrasto per MRI |
| EP4052698A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Film coated tablet comprising deferasirox |
| CN114276305B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-11-17 | 中山大学 | 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用 |
| CN114478410B (zh) * | 2022-03-31 | 2022-11-29 | 中山大学 | 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用 |
| CN114591254B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | 中山大学 | 一种3,5-二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH84663A4 (hu) | 1963-01-24 | 1964-11-14 | ||
| DE2628152C2 (de) | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
| US4528196A (en) * | 1981-02-23 | 1985-07-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chelating agents for the treatment of iron overload |
| GB8429307D0 (en) | 1984-11-20 | 1984-12-27 | Shell Int Research | Heterocyclic herbicides |
| IL84331A0 (en) * | 1987-11-02 | 1988-04-29 | Yissum Res Dev Co | Pyridoxyl hydrazone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5260322A (en) | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
| DE4320801A1 (de) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Fahlberg List Pharma Gmbh | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-23 TW TW086108750A patent/TW533205B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 MY MYPI97002822A patent/MY129541A/en unknown
- 1997-06-24 IL IL12721297A patent/IL127212A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 DK DK97928269T patent/DK0914118T3/da active
- 1997-06-24 TR TR1998/02693T patent/TR199802693T2/xx unknown
- 1997-06-24 EP EP97928269A patent/EP0914118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 AP APAP/P/1998/001407A patent/AP1127A/en active
- 1997-06-24 CN CNB971958319A patent/CN1146415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 SK SK1785-98A patent/SK284319B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 AU AU32629/97A patent/AU718037B2/en not_active Expired
- 1997-06-24 PL PL330119A patent/PL194758B1/pl unknown
- 1997-06-24 CZ CZ19984272A patent/CZ291470B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 DE DE69716602T patent/DE69716602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 AT AT97928269T patent/ATE226435T1/de active
- 1997-06-24 JP JP50234898A patent/JP3541042B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 RU RU99101050/04A patent/RU2208010C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 DE DE1997616602 patent/DE122007000020I1/de active Pending
- 1997-06-24 NZ NZ333308A patent/NZ333308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 SI SI9730462T patent/SI0914118T1/xx unknown
- 1997-06-24 DE DE122007000020C patent/DE122007000020I2/de active Active
- 1997-06-24 HU HU9903111A patent/HU226232B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 ES ES97928269T patent/ES2187785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 PT PT97928269T patent/PT914118E/pt unknown
- 1997-06-24 WO PCT/EP1997/003315 patent/WO1997049395A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-24 BR BR9709973A patent/BR9709973A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 CA CA002255951A patent/CA2255951C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 KR KR1020057017800A patent/KR100616378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 AR ARP970102792A patent/AR007479A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-08 BG BG103003A patent/BG64248B1/bg unknown
- 1998-12-21 NO NO19986024A patent/NO317180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 OA OA9800247A patent/OA10946A/en unknown
-
1999
- 1999-11-09 HK HK99105147A patent/HK1020530A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-30 US US09/699,765 patent/US6465504B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-23 US US10/252,899 patent/US6596750B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-29 US US10/447,922 patent/US6723742B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-27 CY CY0400016A patent/CY2429B1/xx unknown
-
2006
- 2006-11-27 NL NL300248C patent/NL300248I2/nl unknown
- 2006-11-29 LU LU91291C patent/LU91291I2/fr unknown
- 2006-11-30 NO NO2006017C patent/NO2006017I2/no unknown
- 2006-12-26 FR FR06C0049C patent/FR06C0049I2/fr active Active
-
2007
- 2007-01-16 LT LTPA2007001C patent/LTC0914118I2/lt unknown
- 2007-02-09 CY CY2007005C patent/CY2007005I2/el unknown
- 2007-09-14 GE GEAP200710266A patent/GEP20084355B/en unknown
-
2018
- 2018-04-17 NO NO2018014C patent/NO2018014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226232B1 (en) | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| JPH04217955A (ja) | 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法 | |
| CH655104A5 (fr) | Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant. | |
| US4182895A (en) | 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles | |
| US4505912A (en) | 5-Anilino-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid compounds | |
| KR100568044B1 (ko) | 치환된3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸및제약학상금속킬레이트화제로서그의용도 | |
| US3376306A (en) | 1-carboxamido-3-amino-1, 2, 4-triazoles and a process for their preparation | |
| US4985427A (en) | Triazine derivatives | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| US4022788A (en) | Indane tetrol amines | |
| PT93457A (pt) | Processo para a preparacao de um derivado de triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4482547A (en) | Substituted-1,3,4-benzotriazepines | |
| JPH03115267A (ja) | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 | |
| EP0434982B1 (de) | 5-(Amino)-triazolylcarbothioamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie Verwendung der ersteren | |
| JPH02501742A (ja) | 複素環化合物 | |
| JPH0390083A (ja) | １―置換―１，２―ジヒドロ―４―［（置換）フエニル］イミダゾ［１，５―ａ］ピリミジン―８―カルボニトリル | |
| JPH02115180A (ja) | １−（２−置換−２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４，−トリアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX AND PHARMACEUTICALY ACCEPTABLE; REG. NO/DATE:; FIRST REG.: EU EU/1/06/356/001-006 20060828 Spc suppl protection certif: S0800006 Filing date: 20080623 Expiry date: 20170624 Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX AND PHARMACEUTICALY ACCEPTABLE FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU*EU/1/06/356/001-006*2006.08.28* Spc suppl protection certif: S0800006 Filing date: 20080623 Expiry date: 20170624 Effective date: 20080623 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: DEFERASIROX AND PHARMACEUTICALY ACCEPTABLE; REG. NO/DATE:; FIRST REG.: EU EU/1/06/356/001-006 20060828 Spc suppl protection certif: S0800006 Filing date: 20080623 Expiry date: 20170624 Extension date: 20210828 |