CZ427298A3

CZ427298A3 - Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, jejich použití jako léčiv chelatujících kovy a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ427298A3
Application number: CZ984272A
Authority: CZ
Inventors: René Lattmann; Pierre Acklin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 1999-03-17
Also published as: US6596750B2; SI0914118T1; SK178598A3; GEP20084355B; CY2007005I1; PL330119A1; KR100616378B1; NL300248I1; NL300248I2; NZ333308A; HK1020530A1; ES2187785T3; TW533205B; NO2018014I1; PL194758B1; US20030069273A1; NO2006017I1; AU3262997A; US6723742B2; SK284319B6

Description

Oblast techniky

Různé poruchy u teplokrevných Živočichů souvisí s přebytkem kovů, zejména trivalentních kovů, v tělesných tkáních. Například hliník způsobuje dialyzní encefalopathii a ’ osteomalacii, stejně jako Alzheimerovu chorobu. Přebytek železa se vyskytuje v různých tkáních, zejména u člověka, í při jiných onemocněních. Tento stav se označuje jako přetížení železem (dříve hemosideróza). Vzniká například po parenterálním podávání Železa (zejména opakované krevní transfúzi) nebo po zvýšené absorpci železa gastrointestinálním traktem. Opakované transfúze jsou nezbytné při vážných anemiích, zejména při talasemii major, některých formách β-talasémii, ale také při jiných anemiích. Ke zvýšené absorpci železa z gastrointestinálního traktu dochází bud' primárně, například následkem genetické poruchy (tak zvané hemochromatózy), nebo sekundárně, například po anemiích, při kterých nejsou nezbytné krevní transfúze, například při talasémii intermedia, která je mírnější než β-talasémie.

Dosavadní stav techniky

Neléčené přetížení železem může způsobit poškození některých orgánů, zejména jater, srdce a endokrinních orgánů a může vést k úmrtí. Látky chelatující železo jsou schopny mobilizovat a vyměšovat železo uložené v orgánech, a tak snižovat chorobnost a úmrtnost související s železem.

Snížení koncentrace železitých iontu je také zajímavé pro léčbu poruch způsobených mikroorganismy a parazity závislými na železe, což je klíčově důležité nejen v humánní medicíně, například při malárii, ale také ve veterinární medicíně.

Komplexace jiných kovů, zejména trivalentních kovů, může být také použita pro vylučování těchto kovů z organismů.

V literatuře je také popsáno mnoho jiných aplikací, například v G. Kontoghiorges, Toxicology Lett. 80, 1-18, (1995).

Již dlouhou dobu je známý a léčebně se pro tyto účely používá desferrioxamin Β (H. Bickel, H Keberle a E. vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 (1963) ). Avšak nevýhoda tohoto prostředky vychází z faktu, že desferrioxamin a jeho soli mají pouze nízkou a nedostačující aktivitu při orálním podávání a vyžaduje podávání parenterální tn způsobem při všech výše uvedených možnostech použití. Proto se tedy .doporučuje například jako zvláště účinný způsob podávat aktivní látku j

pomocí pomalé (8 až 12 hodin) podkožní infuze, která, avšak, vyžaduje použití přenosného mechanického zařízení, jako je infuzní stříkačka poháněná elektricky. .Nehledě na nešikovnost takového přístroje, toto řešení prodražuje léčbu, což velmi omezuje jeho využití; zejména rozsáhlá léčba talasémie v zemích v oblasti Středozemního moře, středního východu, Indie a jihovýchodní Asie, celosvětové malárie a srpkovité chudokrevnosti v zemích Afriky je takto nemožná. Tato velmi rozšířená onemocnění jsou dále v těchto zemích vážným problémem pro zdravotnictví a vyžadují naléhavě nalezení jednodušších a méně nákladných způsobů léčby, zejména pomocí orálně aktivních prostředků.

Dlouhou dobu jsou známé různé 3,5-difenyl-l,2,4-triazoly a jejich použití jako herbicidů, například EP 0 185 401, jako antagonistů receptorů angiotensinu II v EP 0 480 659, nebo jsou obecně velmi rozšířené jako meziprodukty a výchozí látky pro čisté chemikálie, například JP 06345728.

Nyní se zjistilo, že určité substituované 3,5-difenyl-l,2,4triazoly mají cenné farmakologické vlastnosti, pokud se používají při léčbě poruch, které způsobuje přebytek kovů.

• ·· «Λ v těle člověka nebo zvířat nebo které jsou jím vyvolány, zejména váží trivalentní kovové ionty, zvláště ionty železa (Á. E. Martell a R. J. Motekaitis, „ Determination and Use of Stability Constants, VCH Publishers, New York 1992). Tyto látky jsou schopny například na zvířecím modelu krys s choledochostomií, které nejsou přetíženy železem (R. J. Bergeron a kol., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1991)) nebo opic přetížených železem (R. J. Bergeron a kol., Blood' 81, 21662173 (1993)) v dávkách od 5 pmol/kg preventivně působit proti ukládání barviv obsahujících železo, a v případě již uloženého železa v tele způsobují vylučování železa.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného: vzorce I

kde

R_: a R_s jsou současně.nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina, halogenalkoxýskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo nitrilová skupina;

R₃ a R₄ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, nebo zbytek, který může být odstraněn za fyziologických podmínek;

R₃ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, R₆R₇N-C (0)-alkylová' skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;

R_s a R₇ jsou současně, nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová- skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina .obsahující nižší alkylovou skupinu, amínoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N, lidi (hydroxyalkyl) amínoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, , ke kterému jsou vázané, tvoří azaalicyklický kruh; a jejich soli; při léčbě onemocnění způsobených přebytkem kovu v těle člověka nebo živočichů nebo onemocnění jim vyvolaných; s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zejména při způsobu léčby člověka a způsobu léčby tohoto typu.

Atom halogenu je například atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, ale může to být také atom jodu.

Předpona „nižší znamená skupinu, která nemá více než 7 atomů uhlíku, s výhodou nemá více než 4 atomy uhlíku.

Alkylová skupina má přímý nebo rozvětvený řetězec. Je to například nižší alkylová skupina jako taková, nebo tvoří součást jiných skupin, například nižší alkoxyskupina, nižší alkylaminoskupina, nižší alkanoylová skupina, nižší alkylaminokarbonylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná, například atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nižší cykloalkylovou skupinou, azaalicyklylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, s výhodou je nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxylovou skupinou.

Nižší alkylovou skupinou je například n-propylová skupina, ísopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo nheptylová skupina, s výhodou methylová skupina, ethylová skupina a n-propylová skupina. Halogenalkylová skupina obsahuj ící-nižší- alkylovou skupinu je -nižší •'alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, s výhodou atomem chloru nebo atomem fluoru, zejména až třemi atomy chloru nebo fluoru.

Nižší alkoxyskupina je například n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, n-amyloxyskupina, isoamyloxyskupina, s výhodou methoxyskupina a ethoxyskupina. Halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu je nižší alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, s výhodou atomem chloru nebo fluoru, zejména až třemi atomy chloru nebo fluoru.

Karbamoylová skupina je zbytek H₂N-C(O}-, N-alkylkarbamoylová skupina- obsahující nižší alkylovou skupinu je nižší alkyl-HNC(0)- skupina a N,N-dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny je di-alkyl-N-C(0)- skupina obsahující nižší alkylové skupiny.

β

Nižší alkanoylová skupina je skupina HC(O)- a alkyl-C (O)skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a je to například acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina nebo pivaloylová skupina.

Nižší alkoxykarbonylová skupina je alkyl-O-C(0)- skupina obsahující nižší alkylovou skupinu a je to například npropoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, n'butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, sekbutoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, namyloxykarbonylová skupina, isoamyloxykarbonylová skupina, s výhodou methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina.

Arylová skupina je například arylová skupina jako taková, nebo tvoří součást jiných skupin, například arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo aroylová skupina, je například fenylová skupina nebo naftyllová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná. Arylová skupina je s výhodou fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více, zejména jednou nebo dvěma, skupinami, například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, Nalkylamino skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,Ndialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny, aminokarbonylovou skupinou, nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahující nižší alkylové skupiny, heterocykloalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinou nebo kyanoskupinou. Zejména je arylová skupina nesubstituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo fenylová skupina, která je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, karboxylovou skupinou, nižší

44·4 ··· • · · 4 4

Ί

4 ·♦

4 4 4 4 4

4 4

44 alkoxykarbonylovou skupinou, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo heterocykloalkylkarbonylovou skupinou.

Aroylová skupina je aryl-C(O)- skupina a je to například benzoylové skupina, toluoylová skupina, naftoylová skupina nebo p-methoxybenzoylová skupina.

Arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například benzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina, ofluorbenzylová skupina, fenylethylová skupina, p-tolylmethylová skupina, p-dimethylaminobenzylová skupina, pdiethylaminobenzylová skupina, p-kyanobenzylová skupina, ppyrrolidinobenzylová skupina.

Heterocykioaíkýlová skupina je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8, zejména 5 až 7, atomu kruhu·, ze kterých je nejméně jeden heteroatom; výhodné jsou atom kyslíku, atom dusíku a 'atom 'síra. Azaalicyklylová skupina je nasycená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8, s výhodou 5 až 7, atomů v kruhu, ve které je nejméně jeden z atomů kruhu atom dusíku. Azaalicyklylová skupina může také obsahovat' v kruhu další heteroatomy, například atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry; je to například piperidinylová skupina, píperazinylová skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Azaalicyklylové skupiny, mohou být nesubstituované nebo substituované atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou. Azaalicyklylové skupiny vázané přes kruhový atom dusíku, které jsou výhodné, jsou, jak je známo, označeny jako piperidinoskupina, piperazínoskupina, morfolinoskupina, pyrro!

lidinoskupina a tak dále.

Heteroarylové skupina, například heteroarylové skupina jako taková, nebo jako složka jiných substituentů, například heteroarylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, je aromatická skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ···· • ···»·· • « · · * ··«· «* ·· o s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku v kruhu, kdy je nejméně jeden kruhový atom heteroatomem, například pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, furanylová skupina, thiofenylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, oxazinylová skupina, thiazinylová skupina, pyranylová skupina nebo pyrimidinylová skupina. Heteroarylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více, zvláště jedním nebo dvěma, substituenty, například nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, je výhodná.

Heteroarylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu je nižší alkylová skupina, kde nejméně jeden vodíkový atom, s výhodou na koncovém atomu uhlíku, je nahrazen heteroarylovou ; x skupinou, pokud alkylový řetězec obsahuje -dva nebo více atomy _}χ.., uhlíku.

N-alkylaminoskupina obsahující nižší alkylovou skupinu je například n-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-propylaminoskupina, i-butylaminoskupina, hydroxyethylaminoskupina, s výhodou methylaminoskupina a ethylaminoskupina. V N,N-dialkylaminoskupíně obsahující nižší alkylovou skupinu, mohou být alkylové substituenty stejné nebo různé. Tedy N,N-dialkylaminoskupina obsahující nižší alkylové skupiny je například Ν,Ν-dimethylaminoskupina, N,N-diethylaminoskupina, N,N-methylethylaminoskupina, N-methyl-N-morfolinoethylaminoskupina, limet hyl -N - hydroxye t hy1ami noskuplna, N-methy1-N-ben zy1ami no skupina .

Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky přijatelné soli, zvláště soli s bázemi, jako jsou soli vhodných alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, « v například soli sodíku, draslíku nebo hořčíku, farmaceuticky přijatelné soli transitních kovů, jako jsou soli zinku nebo soli s organickými aminy, jako jsou soli s cyklickými aminy, jako jsou mono-, di- nebo trialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny, jako jsou soli s hydroxyalkylaminy obsahujícími nižší alkylové skupiny, například mono-, di- nebo trihydroxyalkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny, soli s hydroxyalkylalkylaminy obsahujícími nižší alkylové skupiny nebo s polyhydroxyalkylaminy obsahujícími nižší alkylové skupiny. Cyklické aminy jsou například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. Vhodné monoalkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu jsou například ethylamin a tercbutylamin; dialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny jsou například diethylamin a diisopropylamin; a trialkylaminy obsahující nižší alkylové skupiny jsou například trimethylamin a triethylamin. Vhodné hydroxyalkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu jsou například mono-, di- a triethanolamin; hydroxyalkylalkylaminy obsahující nižší alkyové skupiny jsou například N,N-dimethylaminoethanol a N,N-diethylaminoethanol; vhodné polyhydroxyalkylaminy obsahující nižší alkylovou skupinu je’ například glukosamin. V jiných případech je tako možné tvořit kyselé adiční soli, například se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo hydrohalogenkyseliny, se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny, například kyselina octová, jako jsou nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina malonová, maleinová nebo fumarová nebo jako jsou hydroxykarboxylové kyseliny, například kyselina vinná nebo kyselina citrónová nebo se sulfonóvými kyselinami, jako jsou nižší alkan- nebo substituované nebo nesubstituované benzensulfonové kyseliny, například methansulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina. Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselé skupiny, například karboxylovou skupinu, a • ·· · *

• «« *·» bazické skupiny, například aminoskupinu,' mohou být také přítomny ve formě vnitřních solí, t.j. ve formě obojetného iontu, nebo muže být část molekuly přítomna jako vnitřní sůl a další část ve formě normální soli.

Předkládaný vynález se zejména týká použití sloučenin obecného vzorce I pro léčbu onemocnění, která jsou způsobena přebytkem železa v těle člověka nebo živočichů nebo jsou jím vyvolána, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, zvláště při způsobu léčby člověka a způsobu léčby tohoto typu.

Dále se předkládaný vynález týká nových prostředků obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde . R_x a R_s jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylové skupina, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina obsahující nižší - alkoxyl ovou-· skupinu, - karboxylové ' skupina, karbamoylóvá skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo nitrilová skupina;

R₂ a R₄ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, nebo zbytek, který je možno odstranit za fyziologických podmínek;

hydroxyalkylová halogenalkylová karboxyalkylová alkoxykarbonylR₃ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, R₆R₇N-C (O)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná arylovc skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovoi • »» i · · · * _n ..................

skupinu, substituovaná N-alkylamínoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinoskupinou, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylové skupina nebo heteroarylalkylová skupina;

R₆ a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, . hydroxyalkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina' obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, ' N,řídi (hydroxyalkyl) aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně s atomem' dusíku, ke kterému j.sou .vázány, tvoří azaalicyklický kruh;· a “její soli·; a' nejméně· jeden farmaceuticky přijatelný nosič; a způsobu její přípravy.

Tyto farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, zejména orální podávání a dále pro rektální podávání a prostředky pro parenterální podávání teplokrevným živočichům, zejména člověku, farmakologicky aktivní složka je přítomna bud' samotná nebo společně s farmaceuticky vhodnými přísadami( Garmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 % až 100 %, s výhodou asi 0,1 % až 100 %, aktivní složky.

Farmaceutické prostředky pro ' enterální nebo parenterální podávání jsou například prostředky obsahující jednotlivé dávkovači formy, jako jsou tablety potažené cukrem, tablety, dispergovatelné tablety, šumivé tablety, tobolky, suspendovatelné prášky, suspenze nebo čípky nebo ampule. Tyto prostředky se připravují způsobem, který je v této oblasti známý, například pomocí potahování, míšení, granulace nebo ··»· »*· lyofilizace. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou být tedy připraveny smísením aktivní složky s pevnými nosiči, pokud je to nutné, granulaci získané směsi a zpracováním směsi nebo granulí, pokud je to nutné nebo nezbytné, po přidání vhodných přísad za získání tablet nebo cukrem potažených tablet.

Vhodnými nosiči jsou zejména plniva jako jsou cukry, například laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové prostředky a/nebo fosforečnany vápníku, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako jsou škrobové pasty obsahující například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatinu, tragakant, methylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon a, pokud je to nutné, činidla usnadňující rozpad, jako jsou výše uvedené škroby, dále kárboxymethylškrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její soli, jako je alginát sodný. Fřísadami jsou zejména- činidla regulující tok- a mazadla, například kyselina salicylová, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Tablety potažené cukrem se připraví s vhodným, pokud je to nutné enterickým, povlakem za použití koncentrovaných roztoků cukru, které, pokud je to nutné, obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý. Potahovací roztoky se připraví ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel nebo, pro přípravu enterických povlaků, se připraví roztoky vhodných prostředků celulózy jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Do tablet nebo povlaků potažených tablet se mohou přidat barviva nebo pigmenty, například pro identifikaci nebo označení různých dávek aktivní složky.

Dispergovatelné tablety jsou tablety, které se rychle rozpadají v poměrně malém množství kapaliny, například vody, a « ’ · · ··· ff · které, pokud je to nutné, obsahují příchutě nebo látky pro zakrytí chuti aktivní složky. Mohou být s výhodou použity pro orální podávání velkých jednotlivých dávek, ve kterých je množství podávané aktivní složky tak velké, že při podávání ve formě tablet, které se mají polykat v nedělené formě nebo bez žvýkání, není již možné tyto tablety normálně polykat, zejména jsou tyto dispergovatelné tablety vhodné pro děti. Dále jsou farmaceutickými prostředky pro orální podávání tvrdé želatinové tobolky a také měkké, uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerol nebo sorbitol. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat aktivní složku ve formě granulí, například jako směsi s. plnivem, jako je laktóza, pojivý, jako jsou škroby a/nebo látky . usnadňuj ící polykání, jako je mastek nebo stearát hořečnatý a, pokud je to nutné, stabilizující činidla. V měkkých tobolkách je aktivní složka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné . kapalině, jako jsou mastné oleje, kapalný parafín nebo kapalné polyethylenglykoly, také je možné přidat stabilizátory.

Dále jsou pro orální dávkovači formu vhodné suspendovatelné prášky, například ty,. které jsou popsány jako „prásek v lahvi zkráceno jako „PIB (powder in bottle), nebo suspenze připravené pro pití. V této formě je aktivní složka smísena s farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou; napřiklad laurylsulfátem sodným nebo polysorbátem, suspendujícími přísadami, například hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmethylcelulózou nebo jinými známými a již popsanými látkami, například v „Handbook of Pharmaceutical Ecipients, látkami upravujícími pH, jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná a jejich soli nebo USP pufry, pokud je to nutné, s plnivy, například laktózou a dalšími přísadami a směs se umístí do vhodné nádoby, s výhodou do jednodávkové lahvičky nebo ampule. Bezprostředně před použitím se přidá určité a · •_ef« «44

4· · 44 ·

4*

-> množství vody a protřepáním se připraví suspenze. Alternativně může být také voda přidána před plněním.

Farmaceutické prostředky pro rektální podávání jsou například čípky, které obsahují kombinaci aktivní složky s čípkovým základem. Vhodným čípkovým základem jsou například přírodní nebo· syntetické triglyceridy, parafinové uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Mohou se také použít želatinové rektální tobolky, které obsahují kombinaci aktivní * složky se základem. Mezi vhodné základní látky patří například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinové uhlovodíky.

Pro parenterální podávání jsou zvláště vhodné vodné roztoky aktivní složky ve· formě rozpustné ve vodě, například roztoky., solí rozpustných ve vodě; dále suspenze aktivní složky, jako jsou vhodné olejové suspenze pro injekční podávání, ve vhodných lipofilních rozpouštědlech nebo nosičích, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy nebo vodné suspenze pro injekční podávání, které' obsahují látky zvyšující viskozitu, například karboxymethylcelulózu, sorbitol. a/nebo dextran a, pokud je to vhodné, také stabilizující látky.

Dávka aktivní složky může být závislá na mnoha faktorech, jako je aktivita a doba působení aktivní složky, závažnost léčeného onemocnění nebo jeho příznaky, způsob podávání, druh teplokrevného živočicha, pohlaví, věk, hmotnost a/nebo stav teplokrevného živočicha. Denní dávka se v případě orálního podávání pohybuje mezi 10 až asi 120 mg/kg, zvláště 20 až asi 80 mg/kg a pro teplokrevné živočichy, kteří mají tělesnou hmotnost asi 40 kg, s výhodou mezi 400 mg až 4 800 mg, zvláště 800 až 3 200 mg. Tato dávka se může nezávisle rozdělit do 2 až 12 jednotlivých podávání.

S výhodou se předkládaný vynález týká nových prostředků obsahuj ících. nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde

R_x a R₅ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, halogenalkylové skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina nebo halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu;

R₂ a R₄ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek, který se může odstranit zafyziologických podmínek;

R, je nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, R₆R₇N-C (0)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší ' alkylovou skupinu, substituovaná Nalkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu,. N,Ndialkylaminoskupinou obsahující nižší alkyiové skupiny nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu,. N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkyiové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkyiové skupiny, N-(hydroxyalkyl) aminoalkylová skupina obsahující nižší alkyiové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkyiové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému « · · · jsou vázané, tvoří azaalicyklický kruh; a její soli; a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič a způsobu jejich přípravy. Tyto farmaceutické prostředky jsou prostředky pro enterální podávání, zejména orální a dále rektální podávání a prostředky pro parenterální podávání teplokrevným živočichům, zejména člověku, farmakologicky aktivní složka bývá přítomna samotná nebo ve směsi s běžně používanými farmaceutickými přísadami. Farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnostních) například 0,001 % až 100 %, s výhodou 0,1 % až asi 50 %, aktivní složky.

Předkládaný vynález také poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce II

kde

R_: a R₅ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo nitrilová skupina;

R₂ a R. jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituované nebo substituovaná nižší alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, nebo zbytek, který je možné odstranit za fyziologických podmínek;

• t • R₃ je R₆R₇N-C (O)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituované nebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinoskupinou, nebo nesubstituované nebo substituovaná heteroarylové skupina nebo heteroaralkylová skupina, pod podmínkou, že R₃ není fenylová skupina nebo ₍ fenylová skupina substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou .Z skupinou, halogenalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, pokud R₂ a R₄ jsou atom vodíku, a R_x a R_s jsou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo nitrilová skupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, --hydroxy alky lová skupina obsahující nižší’ alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl )aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší

A' alkylové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému _t jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh;

a její soli.

Především předkládaný umožňuje získat nové sloučeniny obecného vzorce II kde ·« · φ φ φ

R_t a R₅ jsou současně nebo nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina nebo halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu;

R₃ a R₄ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo zbytek, který je možno odštěpit za fyziologických podmínek;

R₃ je R₅R₇N-C (0)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná arylová skupina, arylalky.lová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná Nalkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,Ndialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituovaná. nebo substituovaná heterparylalkylová skupina, pod. podmínkou, že..R₃není fenylová skupina, substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, pokud R₂ a R₄ jsou atom vodíku a. R_x a R_s jsou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylova skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,Ndi(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší « · •

• · · ·* ♦· ·' alkylové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh; a její soli.

Zejména se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce II, kde

R_x a R₅ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina; ^l

R₂ a R₄ jsou atom vodíku;

R₃ je R₆R₇N-C (0)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná arylová skupina, substituovaná karboxylovou skupinou nebo skupinou R_aR₉N-C{0)-, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná Nalkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,Ndialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituovaná nebo substitu- ..

ováná heteroarylalkylová skupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou .skupinu, alkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkylová ·, skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl) aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny · nebo N,N-di (hydroxyalkyl) aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh;

R_a a R₉ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

* « · ··· · » ·· * * ; . .......

• ;·:.·· :

·*·· *·· ......... ”

Vynález se týká zejména specifických sloučenin obecného· vzorce

II a jejich solí, zejména jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou popsány v příkladech.

Sloučeniny mohou být připraveny pomocí známých způsobů, například

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce III

kde. R_i; R_2> R₄ . a R_ssloučeninou obecného jsou definovány vzorce IV výše a X-' je anion, se'

R₃-NH-NH₃ (IV) kde R₃ je definováno výše, nebo její solí; nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce V

kde R_l, R₄ a R_s jsou definovány výše, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R₃ je definováno výše, nebo její solí; nebo

c) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI φ φφφφ φ φ φ φφ φ φφφφ · φ φ · • φ *

φ

Φφφφ

kde R_lf R₂, R₄, a R5 jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce IV, kde R₃ je definováno výše nebo její solí;

a potom převedením této sloučeniny, pokud je to nutné, na sloučeninu obecného vzorce II pomocí odstranění chránících skupin, a, pokud je to nutné, její převedení na jinou sloučeninu obecného vzorce II a/nebo, pokud je to nutné, převedení získané soli na volnou sloučeninu nebo na.jinou sul á/nebo, pokud je to nutné, převedení získané volné sloučeniny obecného vzorce II, která má skupinu schopnou tvořit sůl, na sůl.

V následujících podrobnějších popisech způsobů mají, pokud není uvedeno jinak, symboly R_x až R₅ významy definované pr.o vzorce II, III, IV, V a VI.

Způsob (a) : Reakce podle způsobu (a) odpovídá kruhové přesmykovací reakci 1,2,4-dithiazolidinů na 1,2,4-triazoly, s hydraziny, která je odborníkům v této oblasti známá (Wagner, G. a kol., Pharmazie, 35, 48-49 (1980)) . X' můš.e být jakýkoli vhodný anion, s výhodou halogenový anion, zejména bromový anion. Reakce se může provádět s nebo bez rozpouštědla, s výhodou se provádí v polárnám rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, v tomto případě může být sloučenina vzorce IV přítomna jako taková nebo alternativně jako solvát, zejména jako hydrát. Reakce se provádí za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty do teploty varu reakční směsi. S ýhodou se provádí při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.

4

4444 ·*·

4·· 4444 * · » * • 4 4«

44«4 ·

4 4

44

Chem., 21, 261 (1981) a

Geterotsiklicheskikh Soed.,

Způsob (b) : Reakce podle způsobu (b) odpovídá reakci benzoxazinonů s hydraziny, která je odborníkům v této oblasti známá (Wagner, G. a kol., Z,

Ryabukhin, > Y. a kol, Khim.

1983(3), 406-410). Reakce se provádí v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, s výhodou v nižších alkanolech, zejména methanolu a ethanolu, pokud je to nutné za přidání báze, jako je terciární amin, zejména trialkylamin obsahující nižší aíkylové skupiny, pokud je sloučenina vzorce III a/nebo IV přítomna jako sůl, například jako halogenovodík. Reakce se provádí za chlazení, při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty do teploty varu reakční směsi. Ve zvláště výhodném provedení se reakce provádí za varu v ethanolu.

Výchozí sloučeniny Vzorce' V jsou dostupné například pomocí reakce vhodně substituované salicylové kyseliny s vhodně substituovaným salicylamidem v přítomnosti thionylchloridu (Brunetti, H. a kol., CH 3-88252 a-Brunetti, H. a Luth-i·, C.,· Helv. Chim. Acta, 55, 1566 (1972)) . Dále může být výchozí látka V připravena pomocí zahřívání směsi vhodně substituovaného salicyloylchlorídu s vhodně substituovaným salicylamidem.

Způsob (c): Způsob (c) odpovídá reakci diacylaminů s hydraziny, která je odborníkům v této oblasti známá (Einhorn, A. a kol., Liebigs Ann. Chem., 343, 229 (1905), Brunner, K., Ber. dtsch. chem. Ges., 47, 2671 (1914) a Mh. Chem., 36, 509 (1915)). Reakce se provádí v polárním, protickém rozpouštědle za slabě kyselé katalýzy, & výhodou ve vodné kyselině octové za zvýšené teploty.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také připraveny podle dalších způsobů, které jsou odborníkům zřejmé, například podle způsobu, který popsal Temple, C. v „The Chemistry of

Heterocyclic Compoůnds, díl 37, John Wiley & Sons, New York,

1981.

• fc fc

Chránící skupiny, jejich zavedení a odstranění je popsáno například v J. F. W. McOmie, Protéctive Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, London, New York 1973, a v Methoden der organischen Chemie” [Methods of organic chemistry], Houben-Weyl, čtvrté vydání, díl 1571, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, a také v Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Pro chránící skupiny je charakteristické, že je lze snadno odstranit, t.j. bez toho, aby proběhly nežádoucí vedlejší reakce, například solvolyticky, reduktivně, fotolyticky nebo alternativně za fyziologických podmínek.

Hydroxylová skupina může být přítomna například ve formě snadno štěpitelné esterové nebo etherové skupiny, s výhodou alkanoylové nebo arylalkanoylové esterové skupiny nebo cykloheteroalkyl, arylalkyl nebo alkoxyalkyletherové skupiny, ale také ve formě silylesterové nebo silyletherové skupiny, zejména jako acetylová skupina nebo benzoylesterová skupina nebo jako tetrahydropyranyl, benzyl nebo methoxymethylether.

Výchozí látky obecného vzorce III, IV, V a VI jsou v některých případech nové a tvoří rovněž předmět předkládaného vynálezu. Pokud je to nutné, mohou být zavedeny chránící skupiny nebo může být provedena další derívatizace podle známých postupů.

I

Chránící skupiny, které nejsou složkami požadovaných konečných produktů obecného vzorce II se známým způsobem odstraní, například pomocí solvolýzy, zejména hydrolýzy, alkoholýzy nebo acidolýzy, nebo pomocí redukce, popřípadě postupně nebo současně.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také převedeny na jiné sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce I.

. * · · ·· > · afefe· · fe fe · · · • i· ···· ·· ·· * · * · · • · „ , ·······

Je tedy možné hydrolyzovat například sloučeninu obecného vzorce II, kde R₃ je zbytek esteru arylkarboxylové kyseliny na odpovídající arylkarboxylovou kyselinu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, kde R₃ je zbytek karboxylové kyseliny. Reakce se provádí například ve směsi polárních rozpouštědel cyklického etheru a alkanolu za přidání hydroxidu alkalického kovu.

Pokud výchozí sloučenina obecného vzorce I nebo jakýkoli meziprodukt obsahuje skupiny, které se vzájemně ruší, například karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, mohou být tyto skupiny dočasně chráněny snadno odstranitelnými chránícími skupinami.

Při zpracování získaných .sloučenin obecného vzorce II· nebo jejich solí a, pokud je to nutné, jejich meziproduktů, se používají obvyklé postupy, například solvolýza přebytku činidla; rekrystalizace; chromatografie; například rozdělovači chromatografie, iontová nebo gelová chromatografie; dělení mezi fáze anorganického a organického rozpouštědla; jednoduchá nebo několikanásobná extrakce, zejména po okyselení nebo zvýšení bazicity nebo obsahu soli; sušení nad hygroskopickými solemi nebo za zvýšené teploty; pokud je to nutné, projití proudem plynu; vyluhování; filtrace; promytí; rozpouštění; odpařování (pokud je to nutné, za vakua nebo za vysokého vakua); destilace; srážení; .odstředování, krystalizace, například sloučenin získaných ve formě matečných louhů, také bývá možné usazování krystalů konečného produktu; lyofilizace; nebo kombinace dvou nebo více uvedených kroků zpracování, které mohou být také použity opakovaně; atd.

Výchozí látky a meziprodukty mohou být použity v čisté formě, například po zpracování, jak je uvedeno výše, v částečně čisté formě, například přímo, jako surový produkt.

·♦··:♦· φ φ Φ Φ ··· 9 ⁹ φ Φ · * ·

ΦΦΦ «ΦΦΦ ·· ··

Sloučeniny, včetně jejich solí, mohou být také získány ve formě hydrátů nebo solvátů, nebo jejich krystaly mohou obsahovat například rozpouštědlo použité pří krystalizací. i/

Rozpouštědly a ředidly jsou například voda, alkoholy, například nižší alkanoly, jako je methanol, ethanol, propanol, .

butanol nebo ethylenglykolmonomethylether (methylcellosolv), dioly, jako je ethylenglykol, tri- nebo polyoly, jako je' j •t glycerol nebo diethylenglykol, nebo arylalkoholy, jako je - fenol nebo benzylalkohol, amidy kyselin, například karboxamidy, jako je N,N-dimethylformamid, nebo N,N-dimethylacetamid, amidy anorganických kyselin, jako je hexamethylfosforamid, ethery, například cyklické .. ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo acyklické ethery, jako je diethylether nebo ethylenglykoldimethylether, halogenované .

uhlovodíky, jako jsou halogenalkany obsahující nižší alkylovou .'Λ'V skupinu, například dichlormethan nebo chlorform, ketony, jako je aceton, nitr-ily,-···· jako je acetonitril/’· estery,· jrako· - je ' ethylacetát, bisalkansulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, dusíkaté heterocykly, jako je N-methylpyrrolidon nebo pyridin, uhlovodíky, například nižší alkany, jako je hexan nebo heptan, nebo aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen(y) , nebo směsí těchto rozpouštědel. Pro výše uvedené reakce a kroky zpracování se v každém případě vyberou vhodná rozpouštědla.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu se s výhodou používají takové výchozí látky a' meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě soli, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce II nebo jejich solím, které jsou v úvodu popsány jako výhodné. Nové výchozí látky a meziprodukty, v každém případě ve volné formě nebo ve formě solí, pro přípravu sloučenin obecného vzorce II nebo jejich solí, jejich použití a způsob přípravy také tvoří předmět předkládaného vynálezu.

0 00 « 0000 *

0 * «0 ·· * 0 · • 00*

Φ

000

0 · 000 000«

Vynález se také týká takových provedení způsobu, kde se sloučeniny, které se získají v jakémkoli stupni postupu jako meziprodukty, použijí jako výchozí látky a provede se chybějící krok, nebo kdy se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo se použije ve formě derivátu, například ve formě soli.

Soli sloučenin obecného vzorce II se připraví způsobem, který je pro odborníky v této oblasti známý. Například tedy kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce II se získají reakcí vhodné kyseliny nebo vhodného iontově výměnného činidla a soli s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo vhodným iontově výměnným činidlem. Soli sloučenin obecného vzorce II mohou být převedeny běžným způsobem na volné sloučeniny obecného vzorce II; kyselé - adiční soli mohou- být převedeny například'pomocí reakce s vhodným bazickým činidlem nebo vhodným iontově výměnným činidlem; a soli s bázemi mohou být převedeny například -reakcí s vhodnou, kyselinou nebo --vhodným iontově výměnným činidlem.

Soli sloučenin obecného vzorce II mohou být převedeny na jiné soli sloučenin obecného vzorce II, například na jiné kyselé adiční soli, například reakcí soli anorganické kyseliny, jako je hydrochlorid, s vhodnou kovovou solí, jako je sodná sůl, sůl baria nebo sůl stříbra, jiné kyseliny, například octan .stříbrný, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém vzniká anorganická sůl, například chlorid stříbrný je nerozpustný a sráží se tedy z reakční směsi.

V závislosti na postupu nebo reakčních podmínkách mohou být získány sloučeniny obecného vzorce II s vlastnostmi ' vhodnými pro vznik soli ve volné formě nebo ve formě soli.

Z blízkého vztahu sloučenin obecného vzorce II ve volné formě a ve formě soli, z toho, co bylo uvedeno výše a bude Uvedeno níže, vyplývá, že volná sloučenina vzorce II nebo.,její soli mají být, pokud je to vhodné, chápány analogicky a účelně také ve významu odpovídajících solí nebo volné sloučeniny obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce II včetně solí sloučenin tvořících súl mohou být také získány ve formě hydrátů a/nebo mohou obsahovat jiná rozpouštědla, například, pokud je to vhodné, rozpouštědla použitá pro krystalizací sloučenin přítomných v pevné formě.

Sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli, v závislosti na výběru výchozích látek a pracovního postupu, .mohou být přítomny ve fomě jednoho z možných izomerů, například stereoizomerů nebo tautomerů, nebo jejich směsí. V této souvislosti jsou čistými izomery, které lze .získat, napříkladčisté enantiomery, čisté diastereoizomery nebo čisté tautomery. Odpovídajícím způsobem jsou izomerními směsmi, které lze získat, například racemáty nebo diastereoizomerní směsi. Izomerní směsi sloučenin obecného vzorce II ve volné formě nebo ve formě solí, které lze připravit v souladu s předkládaným vynálezem nebo jiným zpsůobem, mohou být rozděleny obvyklým způsobem na složky například na základě fyzikálně chemických rozdílů složek', známým způsobem pomocí frakční krystalizace, destilace a/nebo chromatografie. S výhodou se izoluje aktivnější izomer.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou určeny pro ilustraci vynálezu popsaného výše, ale vynález se neomezuje pouze na tyto příklady. (Výše a„níže jsou, pokud není uvedeno jinak, použity následující zkratky: h, hodiny; t.t., teplota tání; DMSO-d_s,

I hexadeuterodimethylsulfoxid)

• 0 00 00 0 0 0 · 0

0 · · * · · • · 0 * ·····

0 0 0 · *

0000 000 000 0»00 ·· *

Příklad 1

3.5- Bis (2-hydroxyfenyl)-1-(2-hydroxyethyl) -1H- [1,2,4] triazol

12,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4-onu se suspenduje v 100 ml methanolu a reaguje se s 7,6 g 2-hydroxyethylhydrazínu. Směs se zahřívá 1 hodinu k varu, ochladí se a přidá se 100 ml vody. Krystaly, které se vyloučí během této operace se odfiltrují a promyjí směsí methanol/voda. Po sušení se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě, bezbarvých krystalů o teplotě tání 145-147 °C.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) 2-(2-Hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on: 106,0 g salícyloylchloridu a. 93,0 g salicylamidu se smísí a zahřívá se 30 minut na 170 °C dokud se nepřestane uvolňovat chlorovodík. Směs se ochladí a zbytek se krystalizuje z ethanolu. Po sušení se získá .2-(2-hydroxyfenyl) benz [e] [1,3] oxazin-4-on ve .formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 206-208 °C.

Příklad 2

Ethyl (3,5-bis (2-hydroxyfenyl) -[1,2,4] triazol -1-yl] acetát

51,5 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4-onu, 30,5 ml triethylaminu a 33,4 g hydrochloridu ethylhydrazinoacetátu se zahřívá 0,5 hodiny k varu v 450 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt sráží v krystalické formě. Odfiltruje se a promyje ethanolem. Po sušení se získá ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazol-l-yl]acetát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 172-174 °C.

Příklad 3

3.5- Bis(2-hydroxyfeny)-1-(2,2,2-tri fluorethyl)1H[1,2,4ltriazol φφ φ φ φφ *

Φ φφφφ • φ φφφφ φ · · φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ*· φφ φφ

1,38 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-onu se zahřívá 0,5 hodiny k varu s 1,6 ml 2,2,2-trifluorethylhydrazinu v 20 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi methanol/vosa. Po sušení se získá 3,5-bis(2hydroxyfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 154-156 °C.

Příklad 4

3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-IB-[1,2,4ltriazol

1,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3Loxazin-4-onu, 0,5 ml triethylaminu a 0,7 g hydrochloridu 4-nitrofenylhydrazinu se zahřívá 1 hosinu k varu v 10 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt srazí v krystalické formě. Po sušení se získá 3,5bis(2-hydroxyfenyl)-1-(4-nitrofenyl)-1H-[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180-183 °Č.

Příklad 5

Kyselina 4- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl] benzoová

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-onu a 3,5 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se zahřívá k varu 2 hodiny v 75 Ml ethanolu. Krystaly, které se vyloučí po ochlazení se promyjí ethanolem. Po sušení se získá kyselina 4-[3,5-bis (2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-benzoová ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 264-265 °C.

Příklad 6 (4 - [3,5-Bis (2 -hydroxyfenyl) -(1,2,41 triazol-1 -yl ] fenyl} morfolin-4-ylmethanon ·» · »»* · 1 • ft « • · · ·

3,0 g kyseliny 4- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1yl]benzoové (příklad 5) a 1,25 ml l-chlor-N,N,2-trimethyl-lpropen-1-aminu [CAS-reg. č. 26189-59-3] se míchá 2 hodiny v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidají se 2,2 ml triethylaminu a 0,8 ml morfolinu a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Nalije se do vody a extrahuje se ethylacetatem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá {4 -[3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4ltriazol-lyl] fenyl}morfolin-4-ylmethanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157-160 °C.

Příklad 7 (4-[3,5-Bis (2-hydroxyfenyl) - [1,2, 4] triazol-l-yl]-fenyl} - (4- . .

me thylpiperazin -1 -yl) me thanon g 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl)-benzoové ť kyseliny (příklad 5) a 1,25' ml' l-čhlor-N,N,2-trimethyl-1- ’ propen-1-aminu se míchá 2 hodiny v 50 ml tetrahydrofuranu.

Přidá se 2,2 ml triethylaminu a 1 ml N-methylpiperazinu a směs · se míchá pří teplotě místnosti 48 hodin. Nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. PO sušení se získá {4-[3,5-bis (2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl] -fenyl}-(4-methylpiperazin1-yl)methanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 226229 °C.

Příklad 8

3,5-Bis (2-hydroxyfenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-1H-[1,2,4]triazol g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4-onu, 3,7 g 4hydrochloridu methoxyfenylhydrazinu a 3 ml triethylaminu se zahřívá 2 hodiny k varu v 75 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije, se ..do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené

• 44» · * · organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu na rotační odparce. z isopropanolu. Po sušení se získá (4-methoxyfenyl)-IH-[1,2,4]triazol krystalu o teplotě tání 179-181 °C,

Zbytek se krystalizuje 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-1ve formě bezbarvých

Příklad 9

3.5- Bis(2-hydroxyfenyl)-1-(2, 4-difluorfenyl)-IH-[1,2,4] triazol $

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz(e) [1,3]oxazin-4-onu, 3,9 g .ř hydrochloridu 2,4-difluorfenylhydrazinu a 3 ml triethylaminu se 2 hodiny zahřívá k varu v 25 ml ethanolu. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(2hydroxyfenyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-IH-[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 144-146 °C.'

Příklad 10

3.5- Bis (2-hydroxyfenyl) -1-benzyl-IH- [1,2,4] triazol

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4-ohu se zahřívá 4 hodiny k varu s 3,4 g hydrochloridu benzylhydrazinu a 5,9 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(2hydroxyfenyl)-1-benzyl-lH[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých i» krystalů o teplotě tání 166-168 °C.

Příklad 11

4- [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl]benzonitrii

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] (1,3]oxazin-4-onu, 3,9 g hydrochloridu 4-kyanobenzylhydrazinu a 6 ml triethylaminu se zahřívá 3 hodiny k varu v 50 ml ethanolu. . Směs se ochladí,

«··· ·»· nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanol/voda. Po sušení se získá 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol1-ylmethyl]benzonitril ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 147-149 °C.

Příklad 12

3, 5-Bis (2-hydr oxy fenyl) -1- (4-diethylaminobenzyl) -1H- [1,2,4] triazol

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz(e) [1,3]oxazin-4-on se zahřívá 1S hodin- k varu s 5,4 g hydrochloridu 4-diethylaminobenzylhydrazinu a 6,7 ml triethylamínu v 50 ml ethanolu. Směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po.sušení se získá ' 3;5-^fbis (2-hyaroxyfenyl)-1-{4-ídiethýlaminobenzyl)-1H- [1.2.4] triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 125-127 °C.

Příklad 13

3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-1-(4-pyrrolidin-1-ylbenzyl)-1H[1.2.4] triazol

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4-onu se zahřívá 18 hodin k varu s 5,2 g hydrochloridu (4-pyrrolidin-l-ylbenzyl) hydrazinu a 6,7 ml triethylamínu v 50 ml ethanolu. Směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší -nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)1-(4-pyrrolidin-1-ylbenzyl)-1H-[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 153-155 °C.

• ··

I · · ¹ ···* *·* ······· ··

Výchozí látka se múze připravit například následujícím způsobem:

a} Hydrochlorid (4-pyrrolidin-l-yl-benzyl)hydrazinu: 7,0 g 4pyrrolidinbenzaldehydu a 5,3 g terč.butylkarbazátu se zahřívá 5 hodin k varu v 50 ml ethanilu. Směs se ochladí, zředí se ethanolem na 250 ml, přidá se 1,0 g palladia na aktivním uhlíku (10%) s směs se hydrogenuje dokud se neabsorbuje 1 mol vodíku na mol výchozí látky. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha na rotační odparce. Zbytek se převede do 90 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu a nechá se stát při teplotě místnosti 20 hodin. Po sušení za zmrazení se získá hydrochlorid (4-pyrrolidin-l-yl-benzyl)hydrazinu ve formě žlutavé pevné látky.

Příklad 14

3,5-Bis (2-hydroxyfenyl) -1- (pyridin-4-ylmethyl) -1H- [1,2, 4] triazol

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3Joxazin-4-onu se zahřívá k varu 4 hodiny s 5,9 g hydrochloridu 4-hydrazinomethylpyridinu [CAS-reg. č.: 89598-56-1) and 10 ml triethylaminu v ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-l(pyridin-4-ylmethyl)-1H-[1,2,4] triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 197-199 °C.

Příklad 15

3,5-Bis (2-hydroxyfenyl) -1- (pyridin-3 -ylmethyl) -1H- [1,2, 4] triazol

5,0 g 2-(2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-onu se zahřívá 5 ho'din k varu s 6,2 g hydrochloridu 3-hydrazinomethylpyridinu

: i (57616-01-0) a 13 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-l-(pyridin-3ylmethyl)-1H-[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 174-176 °C.

Příklad 16

3,5-Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl) -1-(2-hydroxyethyl)-1H- [1,2,4] triazol

15,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4onu se zahřívá 2 hodiny k varu se 4 ml hydroxyethylhydrazínu v 50 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se krystalizují ze směsi ethanol/voda. Po sušení se získá 3,5bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 166-170°C.

Výchozí látka se může připravit například následujícím způsobem:

a) 6-Chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on: 40,0 g 5-chlorsalicylamidu a 54,0 g 5-chlorsalicylové· kyseliny se zahřívá k varu v 4 00 ml xylenu po přidání 2,5 ml pyridinu. Během 2 hodin se přidá 38 ml thionylchloridu a směs se míchá další l hodinu a rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 200 ml ethanolu, odfiltruje se a promyje se ethanolem. Po sušení se získá 6chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-on ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 246-248 °C.

Příklad 17

4-[3,5-Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1 -yl] benzoová kyselina

0··* 0

3,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4onu a 1,7 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se zahřívá 2 hodiny k varu v 40 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalizují z isopropanolu. Po sušení se získá 4-[3,5bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 275-278 °C.

Příklad 18

3.5- Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl) -1- (pyrídín-2-ylmethyl) -1H[1,2, 4] triazol

3,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4on se zahřívá 5 hodin k varu s 1,7 ' g hydrochloridu 2hydrazinomethylpyridinu a 3 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu.

Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalizují z ethanolu.

Po sušení se získá 3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-1-(pyridin2-ylmethyl)-IH-[1,2, 4]triazol ve formě bezbarvých krystalů :o i teplotě tání 227-229 °C.

Příklad 19

3.5- Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-1-(4-dímethylaminobenzyl)-1H[1,2,4] triazol

3,0 g 6-chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4on se zahřívá 4 hodiny k varu s 2,2 g of hydrochloridu 4dimethylaminobenzylhydrazinu a 3 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se promyjí ethanolem. Po sušení se získá 3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)1-(4-dimethylaminobenzyl)-IH[1,2,4]triazol ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 205-207 °C. -¹

Příklad 20

4- [3,5-Bis(5-fluor-2-hydroxyfenyl]-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoová kyselina

2,5 g 6-fluor-2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4onu a 1,6 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se 3 hodiny zahřívá k varu v 25 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje, se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 4[3,5-bis(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 252255 °C.

Výchozí látka se připraví například následujícím způsobem:

a) 6-Fluor-2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)benz [e] [1,31oxazin-4-on: 4,3 g 5-fluorsalicylamidu a 4,7 g kyseliny 5-fluorsalicylové se zahřívá k varu v 50 ml xylenu po přidáníá 0,3 ml pyridinu. Během 2 hodin se přidají 4,4 ml thionylchloridu a směs se míchá další 1 hodinu a rozpouštědlo se potom oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 30 ml ethanolu, filtruje se a promyje ethanolem. Po sušení se získá 6-fluor2-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3loxazin-4-on ve formě nažloutlých krystalů o teplotě tání 250-252 °C.

Příklad 21

4- [3,5-Bis (2-hydroxy-5-methylfenyl)-[1,2,4]triazol-1yl]benzoová kyselina

1,15 g 2 -(6-hydroxy-m-tolyl}-6-methyl-4H[1,3]benzoxazin-4-onu [CAS-reg. č.: 2479862-7] a 0,6 g kyseliny 4-hydrazinobenzoové se zahřívá 2 hodiny k varu v 15 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se krystalizují z isopropanolu. Po sušení se získá 4-[3,5-bis(2-hydroxy-5-methylfenyl)[1,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 268-269 °C.

» · »’

Příklad 22 [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]octová kyselina

0,6 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1yl] acetátu (příklad 2) se rozpustí v 20 ml methanolu s 0,4 g hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Okyselí se O,1N kyselinou chlorovodíkovou a vyloučené krystaly se odfiltrují. Po promytí vodou a sušení se získá [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]octová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 231-233 °C.

Příklad 23

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[i,2,4]triazol-1yl)acetátu (příklad 2) se rozpustí v .15 ml ethanolu a reaguje se s 0,8 ml 8M methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C a potom se ochladí. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N-methylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 247-249 °C.

Příklad 24

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N- (2hydroxyethyl)acetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) se rozpustí v 10 ml ethánolaminu a míchá se 2 hodiny-při teplotě místnosti. Směs se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]-N-(2hydroxyethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 208-211 °C.

v > · * • · ·· • ·Ι · · • ♦ * ·· ·<

Příklad 25

2- [3,5-Bis (2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl] -N-(2-methoxyethyl ) acetamid

4,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl)acetátu (příklad 2} se rozpustí v 30 ml 2-methoxyethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Odpaří se do sucha ve vakuu a zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-lyl)-N-(2-methoxyethyl) acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 184-186 °C.

Příklad 26

2- [3, 5-Bis (2-hydroxyfenyl) - [1,2,4] triazol-1-yl] -N- (2,3dihydroxypropyl)acetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl] acetátu (příklad 2) a 2,4 g (+/-)3-amino-l,2-propandiolu se 2 hodiny zahřívá na 60 °C v 10 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se promyjí ethanolem. Po sušení se získá 2-[3,5bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180-181 °C.

Příklad 27

2- [3, 5-Bis (2-hydroxyfenyl) - [1,24] triazol-1-yl] -H- (2-morfolin4 -ylethyl) acetamid

5,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 2,9 ml 4-(2-aminoethyl)morfolinu se zahřívá 18 hodin k varu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se ·

F fe fefefe získá 2 - [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,24]triazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180-182 °C.

Příklad 28

2- [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl) -N-methylacetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl)acetátu (příklad 2) a 8 ml N-methylethanolaminu se zahřívá 1 hodinu na 60 °C. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl] -N-(2-hydroxyethyl)-Nmethylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 101-104 °C.

Příklad 29

2- [3,5-Bis (2-hydroxyfenyl) - [1, 2,4] triazol-1-yl] -N- [2- (2hydroxyethoxy) ethyl] acetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 10 ml 2 -(2-aminoethoxy)ethanolu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl] -N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] acetamid·’-ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 173-174 °C.

··· ·

Příklad 30

N-{2- [Bis (2-hydroxyethyl) amino] ethyl}-2-[3,5-bis (2hydroxy fenyl) -[1,2, 4] triazol-l-yl]acetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 1,0 g N,N-bis(2-hydroxyethyl)ethylendiaminu se zahřívá 24 hodin k varu v 8 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. Po odpaření a sušení se získá N-{2 -[bis(2 hydroxyethyl)amino]ethyl}-2 -[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetamid ve formě bezbarvé pěny. Hodnota R_f: 0,35 (silíkagel 60, dichlormethan/methanol = 9/1).

^-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) : 2,5 (m, 6H) , 3,1 (m, 2H) , 3,4 (m, 4H), 4,2 (široký s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m·, 3H) , 7,35 (d, 1K) , 8,1 (t, IH) , 11,0 ppm (s, IH) .

Příklad 31

2- [3,5-Bis (2-hydroxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl] -N- (2-hydroxy1- hydroxymethylethyl)acetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis (2-hydroxyfenyl) - [1,2,4] triazol-l-yl] a’cetátu (příklad 2) a 2,0 g 2-amino-l, 3-propanediolu se 3 hodiny zahřívá k varu v 8 ml ethanolu. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalizují z isopropanolu. Po sušení se získá

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]-N-(2-hydroxy1- hydroxymethylethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 212-214 ’C.

Příklad 32

2- [3,5-Bis (2-hydroxyf enyl) - [1,2, 4] triazol-l-yl ] -N- [2- (4roe thyl piperazin-l-yl)e thyl [acetamid • 0 * g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 2,5 g 2-(4-methylpíperazin-l-yl)ethylaminu se zahřívá 20 hodin k varu v 40 ml ethanolu. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. Po odpaření a sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazol-l-yl]-N-[2 -(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]acetamid ve formě bezbarvé pěny. Hodnota R_f: 0,17 (silíkagel 60, dichlormethan/methanol = 9/1).

¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 10H), 3,15 (m, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 7,0 (m, 4H) , 7,4 (m, 3H) , 8,0 (m, 2H),1 1 ,0 ppm (s, 1 H).

Příklad 33 . .

2- [3,5-Bis (2-hydr oxy fenyl) - [1,2, 4],triazol-l-yl ] -N, N-dimethylacetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) ' se rozpustí v 15 ml ethanolického dimethylaminu (33%) a roztok se míchá 20 hodin při 60 °C. Krystaly vyloučené po ochlazení se rekrystalízují z isopropanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl) -[1,2,4]triazol-l-yl]-N,N-dimethylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 196-197 °C.

Příklad 34

2- [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-1-morfolin-4ylethanon

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 8 ml morfolinu se zahřívá 1 hodinu k varu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze • « směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 2-[3,5-bis (2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl] -1-morfolin-4-ylethanon ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání 149-151 °C.

Příklad 35

2- [3,5-Bis (2-hydroxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl]-l-(4methylpiperazin-1-yl)ethanon

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 8 ml 1-methylpiperazinu se míchá 3 hodiny při 80 °C. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Po sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[1.2.4] triazol-l-yl]-1-(4-methylpiperazin-l-yl)ethanon ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 199-201 °C.

Příklad 36

N-Benzyl-2- [3,5-bis (2-hydroxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl] -Nmethylacetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis (2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 9 ml N-methylbenzylaminu se míchá 16 hodin při 80 °C. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethanol/voda. Po sušení se získá N-benzyl-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)[1.2.4] triazol-1-yl]-N-methylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 179-180 °C.

Příklad 37

2- [3,5-Bis (2-hydroxyf enyl) - [1,2,41 triazol-1-yl] -Ν,Ν-bís (2hydroxyethyl)acetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetátu (příklad 2) a 6,5 g diethanolaminu se 2 hodiny zahřívá * * * • · » · ··* »n ··»·»·« · k varu v 5 ml ethanolu. Tato směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. Po odpaření a sušení se získá 2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,41triazol-1-yl]-Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl)acetamid ve formě bezbarvé pěny. Hodnota R_f: 0,28 (silikagel 60, dichlormethan/methanol = 9/1).

^XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 3,2-3,6 (m, 8H) 4,4-5,1 (široký, 2H), 5,35 (s, 2H) , 7,0 (m, 4H) , 7,4 (m, 3H) , 7,95 (d, 1 Η), 10,4 (široký s, IH), 11,05 ppm (s, IH).

Příklad 38

2- [3,5-Bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylacetamid

2,0 g ethyl [3,5-bis (2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]acetátu (příklad 2) a 9 ml Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu se míchá 5 hodin při 80 °C. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy sé suší nad síranem sodným a odpaří se na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. Po sušení se získá 2- [3,5-bis(2hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylacetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 172-174 °C.

Příklad 39

2- [3,5-Bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N- (2morfolín-4-yle thyl) acetamid g ethyl [3,5-bis{5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1yl]acetátu (příklad 40) a 2,6 g 4 -(2-aminoethyl)morfolinu se zahřívá 18 hodin k varu v 50 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se na • · * rotační odparce. Zbytek se krystalizuje z isopropanolu. PO sušení se získá 2- [3,5-bis(5~chlor-2-hydroxyfenyl) -[1,2,4]tríazol-l-yl]-N-(2-morfolin-4-ylethyl)acetamid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 224-226 °C.

Příklad 40

Ethyl [3,5-bis (5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetát

6,0 g chlor-2-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)benz[e][1,3]oxazin-4-onu (příklad 16), 3,0 ml triethylaminu a 3,3 g hydrochloridu ethylhydrazinoacetátu se 2 hodiny zahřívá k varu v 60 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt vyloučí ve -formě krystalů. Ty se odfiltrují a promyjí ethanolem. Po sušení se získá [3,5bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)[1,2,4]triazol-l-yl]acetát ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 195-200 °C.

Příklad 41

2-[3,5-Bis[2-hydroxyfenyl)- [1,2, 4]triazol-l-yl]benzoová kyselina

4,8 g 2 -(2-hydroxyfenyl)benz[e] [1,3]oxazin-4-onu a 3,5 g 2hydrazinobenzoové kyseliny se zahřívá 4 hodiny k varu v 10 ml ethanolu. Směs se ochladí, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří na rotační odparce. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan. Po sušení se získá 2-[3,5-bis [2hydroxyfenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]benzoová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132-138 °C.

Příklad 42

Ethyl 4- [3,5-bis (2-hydroxyfenyl) - [1,2,4] triazol-1-yl]benzoát g 4 -[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl)benzoové kyseliny (příklad 5) a 0,5 ml kyseliny sírové se zahřívá 20 hodin k varu v 200 ml ethanolu. Krystaly ochlazení se rekrystalizují ze směsi isopropanol/voda. Po sušení se získá ethyl 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)- [1,2,4]triazol-l-yl]benzoát ve formě bezbarvých krystalu o teplotětáni 148-149 °C.

vyloučené po

Příklady A až D: Farmaceutické prostředky

Výraz „aktivní složka níže znamená sloučeninu obecného vzorce I, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelnésoli, zejména sloučeninu takového typu, který je popsán jako produkt v jednom z výše uvedených příkladu.

Příklad A

Tablety, kdy každá obsahuje 200 mg aktivní složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:

Složení (10 000 tablet)

Aktivní složka 2000,0 g

Laktóza 500,0 g

Bramborový škrob 352,0 g

Želatina 8,0 g

Mastek 60,0 g

Stearát hořečnatý 10,0 g

Oxid křemičitý (vysoce dispergovaný) 20,0 g Ethanol q.s.

Aktivní složka se smísí s laktózou, a 292 g bramborového škrobu a směs se zvlhčí ethanoluckým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po sušení se přidá zbývající bramborový škrob, stearát hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a směs se stlačí do tablet o hmotnosti 295,0 mg (každá) a o obsahuj aktivní složky 200 mg, které se mohou, pokud je to nutné, opatřit zářezy pro lámání, čímž se umožní přesnější úprava dávky.

φ φ « φ

Potažené tablety, kdy každá obsahuje 400 mg aktivní složky, se mohou.připravit následujícím způsobem:

• * φφ • φ • φ • · •··φ φφφ

Příklad Β

Složení (1 000 tablet)

Aktivní složka 400,0 g

Laktóza 100,0 g

Kukuřičný škrob 70,0 g

Mastek 8,5 g

Stearát vápenatý 1,5 g

Hydroxypropylmethylcelulóza 2,36 g Šelak 0,64 g

Voda q.s.

.Dichlormethan . q.s.

Aktivní složka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu se smísí a zvlhčí a granuluje se s pastou přiravenou z 15 g kukuřičného škrobu a vody (za zahřívání). Granule· se' 'suší' .a -přidá se zbývající kukuřičný škrob, mastek a stearát vápenatý a smísí se s granulemi. Směs se stlačí do tablet a ty se potáhnou roztokem hydroxypropylmethylcelulózy a šelaku v dichlormethanu,· konečná hmotnost tablety je 583 mg.

Příklad C

Tvrdé želatinové tobolky, kdy každá obsahuje 500 mg aktivní složky, mohou být připraveny například následujícím způsobem:

Složení

Aktivní složka 500,0 g

Laktóza 250,0 g

Mikrokrystalická celulóza 30,0 g Laurylsulfát sodný 2,0 g

Stearát hořečnatý 8,0 g φ φ · ·· • φφφφ • ·· · φφφ

Laurylsulfát sodný se prošije do lyofilizované aktivní složky přes síto o šíři oka 0,2 mm. Obě složky se dokonale promísí. Potom se prošije nejprve laktóza přes síto o velikosti ok 0,6 mm a mikrokrystalická celulóza se prošije přes síto o velikosti ok 0,9 mm. Potom se složky znovu dokonale mísí 10 minut. Nakonec se přes síto o velikosti ok 0,8 mm prošije stearát hořečnatý. Po 3 minutách dalšího míchání se vždy 790 mg . prostředku rozdělí do tvrdé želatinové tobolky vhodné velikosti.

Příklad D

Orální suspendovatelný prášek, obsahující 300 -mg aktivní složky, může být připraven například následujícím způsobem:

Složení (1 podávání)

Aktivní složka . 300,0 mg

Hydroxypropylcelulóza (Klucel HF) 50 mg

Kyselina vinná 100 mg

Laurylsulfát sodný 100 mg

Laurylsulfát sodný se prošije do lyofilizované aktivní složky přes síto o velikosti ok 0,2 mm. Obě složky se důkladně promísí. Potom se přes síto o velikosti ok 0,9 mm prošije mikrokrystalická celulóza i Potom se složky znovu důkladně promísí 10 minut. Nakonec se prošije kyselina vinná přes síta o velikosti ok 0,8 mm. Po 3 minutách míchání se směs rozdělí do nádob o obsahuj 10 ml. Při použití se směs doplní do 10 ml vodou a prudce se protřepe.

·«· · *· • ** ·· · ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I o

Ν—N \

R.

(') kde

R_x a R₅ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, hálogenalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-di-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovouskupinu nebo nitrilová skupina;

R₂ a R. jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, ; nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, nebo zbytek, který je mošno odstranit za fyziologických podmínek;

R₃ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou ' skupinu, karboxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu, R₆R₇N-C(O)alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, ft · * ·· ft ft ··« · ···· nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylové skupina nebo heteroarylalkylová skupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylpvá skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)-aminoalkylová skupi-

na obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně s atomem' dusíku, ke kterému jsou vázány , tvoří azaalicyklický kruh; a její soli; pro použití při léčbě onemocnění, která jsou způsobena

přebytkem kovu v těle člověka nebo živočicha nebo jsou jím vyvolána.

2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]-N-methylacetamid;

t 2 -[3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N-(2morfolin-4-yl-ethyl)acetamid;

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N-[2-(4methylpiperazin-l-yl)ethyl] acetamid;

2- [3,5-bis (2-hydroxyfenyl) - [1,2,4]· triazol-l-yl] -N- (2-methoxyethyl)acetamid;

» · ♦ ·· • · ··· · ♦ • φ * ·· ·· ·· ·· · ·

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylacetamid;

2- [3,5-bis (2-hydroxyfenyl) -[1,2,4] triazol-l-yl].-N- (2-hydroxyethyl)acetamid;

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl] -N-(2-hydroxy1-hydroxymethylethyl)acetamid;

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4)triazol-l-yl]-N-(2,3dihydroxypropyl) acetamid,2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylacetamid;

2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-N, N-bis(2hydroxyethyl)acetamid;

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-l-morfolin-4yl-ethanon; ^J

2- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-1-yl]-1-(4-methyl. piperazin-l-yl)ethanon;

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčbě onemocnění, která jsou způsobena přebytkem kovu v těle člověka nebo živočicha nebo jsou jím vyvolána.

3.5- bis[5-chlor-2-hydroxyfenyl) -1-(pyridin-2-ylmethyl)-1H.[1,2,'4] triazol;

3.5- bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-1-(4-dimethylaminobenzyl)-1H[1,2,4]triazol;

3.5- bis (2 -hydroxyfenyl) -1- (pyridin-4-ylmethyl)-1H- [1,2 ,.4] triazol;

3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-1-{pyridin-3-ylmethyl)-1H-[1,2,4]triazol;

3.5- bis (2-hydroxyfenyl)-1-(4-pyrrolidin-l-ylbenzyl)-1H[1,2,4]triazol;

3.5- bis(2-hydroxyfenyl)-l-(4-diethylaminobenzyl)-1H-[1,2,4]triazol;

- [3,5-bis (2- hydroxyfenyl) - [1,2,4] triazol-l-yl] -N- [2;- (2 hydroxyethoxy)ethyl]acetamid; >

-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl)-N-{2-morfolín4-yl-ethyl)acetamid;

- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4] triazol-l-yl]-N,N-dimethyl acetamid;

3. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R_x a R_s jsou současně nebo nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, hydroxylové skupina, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina, halogenalkoxy skupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina « · « ·0 0 · obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-di-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo nitrilová skupina;

R₂ a R., jsou současně nebo nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, nebo zbytek, který může být odstraněn zy fyziologických podmínek;

R₃ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující nižší alkoxylovou· skupinu a nižší, alkylovou .skupinu,. R₆R₇N-C.(0) alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu:; nesubstituovaná nebo substituovaná . arylová skupina; arylalkylová skupina obsahující nižší- alkylovou skupinu, substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu,' N,N-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová ,skupina nebo heteroarylalkylová skupina;

Rg a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl) aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně * • fe • fefefe fefefe s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří azaalicyklický kruh;

a její soli; a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič,

4- [3,5-bis(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-lyl] benzoová.kyselina;

N-{2- [bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]acetamid;

N-benzyl-2-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]-Nmethylacetamid;

j ♦i ··« · a její farmaceuticky přijatelné soli.

, 4-[3,5-bis(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1* yl)benzoová kyselina;

4- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl)benzoová kyselina;

4- [3,5-bis(2-hydroxy-5-methylfenyl)-[1,2,4]triazol-lyl] benzoová kyselina;

{4 - [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]fenyl}i morfolin-4-ylmethanon;

4. .Farmaceutický prostředek vyznačující se

t.í:m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku I, kde

,.a R_s jsou současně nebo nezávisle na sobe atom vodíku, atom halogenu, .hydroxylové skupina, nižší alkylová skupina, halogenalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina nebo halogenalkoxyskupina obsahujícínižší alkoxylovou skupinu;

R₂ a R, jsou současně nebo nezávisle na -sobě. atom vodíku nebo zbytek, který může být odstraněn 'za fyziologických podmínek;

R₃ je nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, karboxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxykarbonyialkylová skupina obsahující nižší, alkoxylovou skupinu ‘a nižší alkylovou skupinu, R_SR₇N-C (0)-alkylová . skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná N-alkylaminoskupinou .obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituované nebo substituovaná heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina φφφφ φφ ·· obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-dialkylaminoalkýlová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina .obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně . s atomem vodíku, ke kterému jsou vázané, tvoří azaalicyklický kruh;

a její soli; a nejméně jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

5. Sloučenina obecného vzorce II kde

R, a R_s jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina, halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,Ndialkylkarbamoylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu nebo nitrilová skupina;

R₂ a R„ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, nebo zbytek, který je možno odstranit za fyziologických podmínek;

R, je R₆R₇N-C(0)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylová skupina nebo .heteroarylalkylová skupina, pod podmínkou, že

R₃ není fenylová skupina nebo fenylová .skupina substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, .nitrilovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, halogenalkýlovou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, pokud R₂ a R_t jsou atom vodíku, a R_x -a R_s jsou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina nebo nitrilová skupina;

R_Ě a R₇ j sou .současně nebo nezávisle, na sobě atom vodí ku, „ nižší alkylová skupina, hydroxyalkylóvá skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří azaalicyklický kruh;

a její soli.

.......... ·· ··

6. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 5, kde

R_x a R₅ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupina nebo halogenalkoxyskupina obsahující nižší alkoxylovou skupinu;

R₂ a R₄ jsou současně nebo nezávisle na .sobě atom vodíku nebo zbytek, který může být odstraněn za fyziologických podmínek;

R, je R₆R₇N-C (0)-alkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná arylová .skupina, arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, substituovaná N- alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoskupinou obsahující nižší alkylové skupiny nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo nesubstituovaná nebo substituovaná heteroarylalkylová skupina, pod podmínkou, že R₃ není fenylová skupina, substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, hydroxylovou skupinou, nižší .alkylovou skupinou, halogenalkylóvou skupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, pokud R₂ a R₄ jsou atom vodíku a R₄ a R₅ jsou atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina' obsahující nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, amínoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové » v ···· • ··** • · *· ··· ♦ · • · * ·* «· skupiny, N-(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvoří azaalicyklický kruh,· a její soli .

7. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 5, kde

R_x a R₅ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina;

R₂ a R₄ jsou atom vodíku;

R₃ je R₆R₇N-C (0) -alkylová skupina obsahující- nižší alkylovou skupinu, substituovaná arylová skupina, substituovaná karboxylovou skupinou ' nebo skupinou R₃R₉N-C(O)-, arylalkylová·. skupina obsahující nižší .. alkylovou skupiríu, substituovaná N-alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu, N,N-di- alkylaminoskupinou obsahující nižší alkylovou skupinu nebo pyrrolidinovou skupinou, nebo v

nesubstituovaná nebo substituovaná heteroaralkylová skupina;

R_s a R₇ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, alkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N,Ndialkylaminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny, N-(hydroxy alkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny nebo N,N-di(hydroxyalkyl)aminoalkylová skupina obsahující nižší alkylové skupiny ···* · nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvoří azaalicyklický kruh;

Rg a R₉ jsou současně nebo nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší .alkylová.skupina nebo, společně s atomem dusíku, ke kterému .jsou vázané, tvoří azaalicykličký kruh;

a její .^farmaceuticky přijatelné soli.

8. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoři {4- [3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-l-yl]fenyl}-(4methylpiperazin-l-yl)methanon;

9. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 5 až 8 pro přípravu farmaceutických prostředků.

10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli, z nároků 5 až 8 pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu přebytku .železa v těle člověka nebo živočichů.

.11. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 5 až 8 pro použití při způsobu léčby člověka a živočichů.

12. .Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 5 a jejích solí, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci sloučeniny obecného vzorce III kde R_l, R₂, R₄ a R₅ jsou definovány v nároku 5 a X' je anion, se sloučeninou obecného vzorce IV

R₃-NH-NH₂ (IV) kde R₃ je definováno v nároku 5, nebo její solí; nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce V

0' (V)

ΦΦ Φ φ φ ·

Φ · Φ

Φ Φ • φ φ ·φ· kde R_lř Rj a R_s jsou definovány v nároku 5, nebo její soli, se , sloučeninou obecného vzorce IV, kde R₃ je definováno v nároku 5, nebo její solí; nebo • φ • · φφ* φφφφ · φ · · φφ φφ

Τ' kde R_lř R₂, vzorce

R₃, a R„ jsou definovány v nároku 5, še sloučeninou IV, kde R₃ je definováno v nároku 5, .nebo její solí;

a potom převedení té.to. sloučeniny, pokud 'je to nutné,, .na. sloučeninu obecného vzorce II pomocí odstranění chránících'' skupin, a, pokud je to hutné, její převedení - na. jinou sloučeninu obecného. vzorce II, a/nebo,· .pokud, je tt.o nutné,, převedení získané soli na volnou sloučeninu nebo na jinou . sůl a/nebo, pokud je to nutné, převedení získané volné sloučeniny obecného vzorce II,- která má skupinu schopnou tvořit sůl, na sůl.