GR1009592B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents

Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου Download PDF

Info

Publication number
GR1009592B
GR1009592B GR20180100306A GR20180100306A GR1009592B GR 1009592 B GR1009592 B GR 1009592B GR 20180100306 A GR20180100306 A GR 20180100306A GR 20180100306 A GR20180100306 A GR 20180100306A GR 1009592 B GR1009592 B GR 1009592B
Authority
GR
Greece
Prior art keywords
polysorbate
formulation
deferasirox
pharmaceutical formulation
amount
Prior art date
Application number
GR20180100306A
Other languages
English (en)
Inventor
Ευθυμιος Χρηστου Κουτρης
Ιωαννα Χρηστου Κουτρη
Αναστασια Λεωνιδα Καλασκανη
Βασιλικη Χρηστου Σαμαρα
Ανδρεας Κωνσταντινου Κακουρης
Ευαγγελος Ανδρεα Καραβας
Χριστινα-Χρυση Ηλια Κιζιριδη
Original Assignee
Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. filed Critical Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.
Priority to GR20180100306A priority Critical patent/GR1009592B/el
Priority to PCT/EP2019/025208 priority patent/WO2020007505A1/en
Priority to EP19736304.7A priority patent/EP3817728B1/en
Publication of GR1009592B publication Critical patent/GR1009592B/el

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41961,2,4-Triazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός χηλικού παράγοντα συμπλεκτικού του σιδήρου, και συγκεκριμένα δεφερασιρόξη, σε ποσότητα μεγαλύτερη του 60 τοις εκατό κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΧΗΛΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΣΥΜΠΛΕΚΤΙΚΟ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός χηλικού παράγοντα συμπλεκτικού του σιδήρου, όπως Δεφερασιρόξη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η υπερφόρτωση σιδήρου είναι η συσσώρευση σιδήρου στον οργανισμό. Ακόμα και στις ήπιες περιπτώσεις υπερφόρτωσης σιδήρου αυξάνεται ο κίνδυνος παθήσεων του ήπατος (κίρρωση, καρκίνος), εμφράγματος ή καρδιακής ανεπάρκειας, σακχαρώδους διαβήτη, οστεοαρθρίτιδας, οστεοπόρωσης, μεταβολικού συνδρόμου, υποθυρεοειδισμού, υπογοναδισμού και σε κάποιες περιπτώσεις πρώιμου θανάτου. Η υπερφόρτωση σιδήρου είναι σοβαρή χρόνια ασθένεια που χρήζει ορθής διάγνωσης και αντιμετώπισης.
Κύρια αιτία της χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου αποτελούν οι τακτικές μεταγγίσεις αίματος που απαιτούνται για την αντιμετώπιση πολλών χρόνιων παθήσεων υγείας. Παρά το γεγονός ότι η κύρια θεραπεία για την αφαίρεση του πλεονάζοντος σιδήρου είναι η επαναλαμβανόμενη φλεβοτομή, οι ασθενείς που έχουν υπερφόρτωση σιδήρου που προκαλείται από μεταγγίσεις είναι εκ των πραγμάτων αναιμικοί οπότε συνήθως δεν υπάρχει δυνατότητα θεραπευτικής φλεβοτομής. Αντιθέτως, η θεραπεία με χηλικό παράγοντα συμπλεκτικό του σιδήρου έχει καταδειχθεί ότι βοηθά τους ασθενείς που πάσχουν από αναιμίες σχετιζόμενες με μεταγγίσεις.
Η Δεφερασιρόξη είναι συνθετική τριδοντική τριαζόλη, βιοδιαθέσιμη στη στοματική κοιλότητα, η οποία προέρχεται από σαλικυλικό οξύ με δράση χηλικού παράγοντα συμπλεκτικού του σιδήρου. Η Δεφερασιρόξη συμπλέκει μέσω του χηλικού παράγοντα το σίδηρο με αναλογία 2:1 (προσδέτης:σίδηρο). Εξαιτίας της διαθεσιμότητας από του στόματος χορήγηση και του παρατεταμένου χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα ο παράγοντας αυτός μπορεί να είναι ανώτερος από την προηγούμενη δεσφεριοξαμίνη, η οποία είναι ανενεργή σε από του στόματος χορήγηση και έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα. Η κύρια χρήση της είναι η μείωση της χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου σε ασθενείς που λαμβάνουν επί μακρόν μεταγγίσεις αίματος για ασθένειες, όπως β-θαλασσαιμία και άλλες χρόνιες αναιμίες.
Η χημική ονομασία της Δεφερασιρόξης είναι 4-[3,5-δις (2-υδροξυφαινυλο)-1Η-1,2,4-τριαζολ-1-υλο]-βενζοϊκό οξύ. Ο μοριακός της τύπος είναι C2iH15N3O4που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 373,4. Είναι λευκή έως υποκίτρινη κόνις. Η Δεφερασιρόξη είναι διαλυτή σε διμεθυλοσουλφοξείδιο, σε διμεθυλοφορμαμίδιο και αδιάλυτη σε ύδωρ. Βάσει του Συστήματος Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (BCS) ταξινομείται στην Κατηγορία II των φαρμάκων (ελάχιστη διαλυτότητα, υψηλή διαπερατότητα).
Η Δεφερασιρόξη είναι κρυσταλλική και εμφανίζει πολυμορφισμό. Η κρυσταλλική Μορφή Α που χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση αναλύεται στην ευρεσιτεχνία W02008/065123.
Η ευρεσιτεχνία W02009/1 06824 αναφέρεται σε φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο αποτελείται από μια δραστική ουσία, όπως Δεφερασιρόξη, σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά ανοσοενισχυτικά, στο οποίο η δραστική ουσία ή ο συνδυασμός της δραστικής ουσίας και του ανοσοενισχυτικού ή του κάθε ανοσοενισχυτικού λαμβάνει επικάλυψη υδατοδιαλυτού πολυμερούς ή συνδυασμού υδατοδιαλυτού πολυμερούς και υδατοαδιάλυτου πολυμερούς.
Η ευρεσιτεχνία US2009/142395 αφορά μέθοδο παρασκευής σκευασμάτων Δεφερασιρόξης με αρκετά υψηλό ρυθμό διάλυσης και καλή βιοδιαθεσιμότητα, όπου η παραπάνω μέθοδος αποτελείται από το ταυτόχρονο άλεσμα της δραστικής ουσίας με τουλάχιστον δύο φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα απουσία οποιουδήποτε διαλύτη.
Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα παροχής σταθερών σκευασμάτων Δεφερασιρόξης για χορήγηση δια στόματος συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης και ιδιότητες απορρόφησης που θα έχουν ως αποτέλεσμα την καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Σκοπό της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός θερμοδυναμικά σταθερού και αποτελεσματικού προϊόντος περιέχοντος έναν χηλικό παράγοντα συμπλεκτικό του σιδήρου, όπως Δεφερασιρόξη, το οποίο να είναι κατάλληλο για χορήγηση δια στόματος.
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός άμεσης αποδέσμευσης δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει ως δραστική ουσία Δεφερασιρόξη, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας ευρεσιτεχνίας αποτελεί η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Δεφερασιρόξη και να μπορεί να παρασκευαστεί σε φαρμακοτεχνικές μορφές με διαφορετική ισχύ, προσαρμόζοντας τόσο την αναλογία των ποσοτήτων των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και όσο και αυτήν της δραστικής ουσίας Δεφερασιρόξης.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μια σταθερής στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής περιέχουσας Δεφερασιρόξης για χορήγηση δια στόματος, η οποία να επιλύει το ζήτημα της μικρής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας και να έχει αποδεκτές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών, της αποδοτικής κατανομής του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας και της μεθόδου παρασκευής του τελικού προϊόντος ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προ βλεπό μένους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Δεφερασιρόξη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Σύμφωνα με μια περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μιας στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει έναν χηλικό παράγοντα συμπλεκτικό του σιδήρου, και συγκεκριμένα Δεφερασιρόξη, ως δραστική ουσία καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: -Υγρή κοκκοποίηση των εκδοχών της εσωτερικής φάσης και της δραστικής ουσίας με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση.
- Ξήρανση.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της φάσης προσυμπίεσης (slugging phase).
-Συμπίεση σε μεγάλα δισκία (slugs).
-Άλεσμα των μεγάλων δισκίων για να δημιουργηθούν κόκκοι.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης.
-Δισκιοποίηση.
-Προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος Δεφερασιρόξης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Τα σκευάσματα με υψηλή περιεκτικότητα σε φάρμακο έχουν προσελκύσει ιδιαίτερη προσοχή το τελευταίο διάστημα λόγω της προτίμησης των ασθενών στα μικρότερα μεγέθη με την ίδια δοσολογία. Η μεγιστοποίηση της περιεκτικότητας φαρμάκου μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά το μέγεθος της φαρμακοτεχνικής μορφής καθώς και να μειώσει το μέγεθος των παρτίδων που παρασκευάζονται μειώνοντας κατά συνέπεια το κόστος. Επιπλέον, η υψηλή περιεκτικότητα σε φάρμακο αποτελεί προϋπόθεση για τις δραστικές ουσίες με μικρή υδατοδιαλυτότητα για να επιτευχθούν τα επιθυμητά θεραπευτικά αποτελέσματα. Κατά κανόνα, οι κάνεις των δραστικών ουσιών έχουν σχετικά μικρό μέγεθος σωματιδίων με μη σφαιρικό σχήμα σωματιδίων. Συνήθως έχουν υψηλή συνεκτικότητα και χαμηλή ρευστότητα. Σε πολλές περιπτώσεις οι τεχνολογίες άμεσης συμπίεσης και συμπίεσης μεταξύ κυλίνδρων αντιμετωπίζουν δυσκολία στην επεξεργασία σκευασμάτων όταν η περιεκτικότητα του φαρμάκου υπερβαίνει το 50%. Η υγρή κοκκοποίηση είναι η προτιμώμενη επιλογή για την επεξεργασία σκευασμάτων με υψηλή περιεκτικότητα σε φάρμακο λόγω της στιβαρότητας της επεξεργασίας και της συνοχής στη διασπορά των σωματιδίων και την κοκκοποίηση. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της Δεφερασιρόξης υπερβαίνει το 60% κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου.
Η διαλυτότητα, το φαινόμενο διάλυσης μιας διαλυόμενης ουσίας σε διαλύτη ώστε να σχηματιστεί ένα ομοιογενές σύστημα, είναι μία από τις σημαντικότερες παραμέτρους για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επιθυμητή (αναμενόμενη) φαρμακολογική απόκριση. Η Δεφερασιρόξη ανήκει στην κατηγορία II βάσει του Συστήματος Βιοφαρ μακευτικής Ταξινόμησης. Είναι διαπερατή αλλά σχετικά αδιάλυτη και δεν θεωρείται ιδιαίτερα κατάλληλη για κλινική εφαρμογή άνευ χρήσης τεχνικών βελτίωσης του σκευάσματος που αποσκοπούν στην αύξηση της διαλυτότητας ή του βαθμού διάλυσης. Η βελτίωση της διαλυτότητας αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση για την ανάπτυξη σκευασμάτων. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Χρησιμοποιούνται διάφορες τεχνικές για τη βελτίωση της διαλυτότητας των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, οι οποίες περιλαμβάνουν τροποποιήσεις των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου αλλά και άλλες μεθόδους, όπως μείωση του μεγέθους των σωματιδίων, μηχανική κρυστάλλων, σχηματισμό αλάτων, στερεά διασπορά, χρήση επιφανειοδραστικού, συμπλοκοποίηση και προσθήκη παραγόντων αλκαλοποίησης ή οξοποίησης. Η επιλογή της μεθόδου βελτίωσης της διαλυτότητας εξαρτάται από τις ιδιότητες του φαρμάκου, το σημείο της απορρόφησης καθώς και την απαιτούμενη δόση.
Το μέγεθος των σωματιδίων της δραστικής ουσίας αποτελεί σημαντική παράμετρο που μπορεί να επηρεάσει τη διαλυτότητα δραστικών ουσιών με χαμηλή διαλυτότητα, όπως η Δεφερασιρόξη. Η ειδική επιφάνεια αυξάνει μέσω της μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων στο φάρμακο με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού διάλυσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο ρυθμός διάλυσης φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την κατανομή του μεγέθους σωματιδίων και συνεπώς με το προφίλ διάλυσης του τελικού προϊόντος.
Για να διατηρηθούν οι επιδράσεις ενός φαρμάκου μετά τη χορήγηση δια στόματος πρέπει να δημιουργηθεί διάλυμα και κατόπιν να διαχυθεί στο σώμα μέσω των τοιχωμάτων του εντέρου. Το πρώτο στάδιο σε αυτή τη διαδικασία είναι ο καταθρυμματισμός της φαρμακευτικής μορφής και κατόπιν ακολουθεί η διάλυση της δραστικής ουσίας. Ένας τρόπος να αυξηθεί ο ρυθμός διάλυσης των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, όπως η Δεφερασιρόξη, είναι να αυξηθεί η επιφάνεια που διατίθεται για διάλυση μέσω μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων. Ευχάριστη έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι οι στόχοι της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνονται όταν το σκεύασμα παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας Δεφερασιρόξη σε μικροποιημένη μορφή με D90<10μm.
Η προσθήκη επιφανειοδραστικών αποτελεί μια ακόμα τεχνική μέσω της οποίας μπορεί να αυξηθεί η διαλυτότητα ή η σταθερότητα ενός σκευάσματος. Λόγω της αμφίφιλης δομής τους τα επιφανειοδραστικά μπορούν να περιέχουν και υδρόφιλες και υδρόφοβες ομάδες, γεγονός που επιτρέπει τη μείωση της διεπιφανειακής τάσης μεταξύ των στερεών και υγρών σωματιδίων, βελτιώνοντας κατά αυτόν τον τρόπο τη διαλυτότητα. Τα μη ιονικά επιφανειοδραστικά χρησιμοποιούνται πιο ευρέως στη φαρμακοβιομηχανία σε σχέση με τα μη ανιονικά, κατιονικά ή αμφοτερικά επιφανειοδραστικά επειδή είναι πιο αποτελεσματικά και λιγότερο τοξικά.
Δοκιμάστηκαν διάφορα επιφανειοδραστικά κατά την ανάπτυξη ώστε να επιλεγεί το πλέον κατάλληλο που θα βελτιώσει τη μικρή διαλυτότητα της δραστικής ουσίας. Τα επιφανειοδραστικά που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν για παράδειγμα λαουρυλοθειικό αμμώνιο, λαουρυλοθειικό νάτριο, πολυσορβάτες (Tween®), λαουροδιμεθυλαμινοξείδιο, πολυοξυαιθυλιωμένες αλκοόλες, κυκλοδεξτρίνες, λεκιθίνη, πολυοξυλο-καστορέλαιο (Cremophor®), πολυοξαμερές. Κατά προτίμηση στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται πολυοξαμερές, πολυσορβάτη 80, λαουρυλοθειικό νάτριο και Cremophor® σε ποσότητα 0,2-4, 5% (β/κ.β.). Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται περισσότερο η χρήση πολυσορβάτης 80 σε ποσότητα 2, 5-3, 5% (β/κ.β.).
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά, διολισθητικά, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Τα αραιωτικά μέσα βελτιώνουν τη ρευστότητα και τις ιδιότητες συμπίεσης του μείγματος κόνεως, αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα στερεών σκευασμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη.
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Τα μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, κροσποβιδόνη. Πιο συγκεκριμένα, η κροσποβιδόνη εξαιτίας της εξαιρετικά μεγάλης ικανότητάς της να διογκώνεται σε υδατικό διάλυμα ενισχύει τη δύναμη που απαιτείται για να διασπαστούν τα σωματίδια μέσα στους πόρους του δισκίου που έχουν διασταλλεί από το ύδωρ, με αποτέλεσμα τον ταχύ καταθρυμματισμό του δισκίου.
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται στην επιθυμητή φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Τα συνδετικά μέσα για στερεά φαρμακευτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη (PVP).
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. το δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της κόνεως του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση μέσω εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για τον λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Τα λιπαντικά περιλαμβάνουν τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, βεχενική γλυκερίνη, φουμαρικό στεατικό νάτριο.
Τα διολισθητικά χρησιμοποιούνται για να ενισχύσουν τη ροή της σκόνης μειώνοντας την τριβή και τη συνεκτικότητα μεταξύ των σωματιδίων. Ως διολισθητικά μπορούν για παράδειγμα να χρησιμοποιηθούν κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου (Aerosil®), πυριτικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο.
Τέλος, τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν προαιρετικά να επικαλυφθούν με μια σύνθεση υμενίου, η οποία δεν επηρεάζει την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας της φαρμακοτεχνικής μορφής. Η σύνθεση για την επικάλυψη με υμένιο μπορεί να περιέχει πολυμερή, πλαστικοποιητές, επιφανειοδραστικά, αδιαφανοποιητές ή/και χρωστικές. Η επικάλυψη με υμένιο παρασκευάζεται διαλύοντας τη σύνθεση της επικάλυψης σε ύδωρ ή/ και σε οργανικό διαλύτη και κατόπιν ψεκάζοντας τον πυρήνα του δισκίου. Η διαδικασία επικάλυψης με υμένιο πραγματοποιείται συχνά σε τύμπανο επικάλυψης.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Η ανάπτυξη ξεκίνησε με το Σκεύασμα 1, το οποίο παρασκευάστηκε με δύο διαφορετικές μεθόδους παρασκευής ώστε να επιλεγεί η καλύτερη εξ αυτών.
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1
Το σκεύασμα 1 παρασκευάστηκε αρχικά με μέθοδο υγρής κοκκοποίησης με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση, ακολουθώντας τα παρακάτω στάδια:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, πολυοξαμερές και Aerosil,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Το σκεύασμα 1 παρασκευάστηκε επίσης με μέθοδο άμεσης συμπίεσης που αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, πολυοξαμερές και Aerosil,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα Σκευάσματος 1 που παρασκευάστηκε με υγρή κοκκοποίηση και άμεση συμπίεση
Το Σκεύασμα 1 που παρασκευάστηκε με άμεση συμπίεση δεν δοκιμάστηκε περαιτέρω καθότι το μείγμα της κόνεως είχε πολύ κακές ιδιότητες ροής (δείκτης Carr περίπου στο 55%) εξαιτίας της υψηλής περιεκτικότητας σε φάρμακο και της μικροποιημένης μορφής της δραστικής ουσίας.
Το Σκεύασμα 2 παρασκευάστηκε με μικρότερο βάρος δισκίου και μεγαλύτερη ποσότητα δραστικής στο δισκίο. (Πίνακας 3)
Πίνακας 3 : Σκεύασμα 2
Το Σκεύασμα 2 παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, πολυοξαμερές και Aerosil,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 2
Τα προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 1 που παρασκευάστηκε με τη μέθοδο της υγρής κοκκοποίησης και του Σκευάσματος 2 παρουσιάζονται στον πίνακα 5 παρακάτω:
Πίνακας 5: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 20 75 στροφές ανά λεπτό
Στο επόμενο στάδιο χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά αραιωτικά μέσα για να μελετηθεί η επίδρασή τους στις ιδιότητες διάλυσης και τα φυσικά χαρακτηριστικά.
Πραγματοποιήθηκε το κάτωθι μοτίβο πειραμάτων με διαφορετικά αραιωτικά μέσα και μέσα καταθρυμματισμού σε μικρή και υψηλή περιεκτικότητα και ελέγχθηκαν όπως παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα:
Πίνακας 6: Μοτίβο πειραμάτων
Από το μοτίβο συμπεραίνεται ότι η μαννιτόλη και η κροσποβιδόνη σε μεγαλύτερη συγκέντρωση (περίπου 8%) ως αραιωτικό μέσο και μέσο καταθρυμματισμού αντίστοιχα εμφάνισαν καλύτερες φυσικές ιδιότητες. Επίσης, η μεγαλύτερη ποσότητα μέσου καταθρυμματισμού βελτίωσε τις ιδιότητες διάλυσης.
Παρόλα αυτά, σε σύγκριση με το Σκεύασμα 2 με τα έκδοχα με μαννιτόλη συμπεραίνεται ότι η MCC είναι απαραίτητη στο σκεύασμα για να παρέχει μεγαλύτερη σκληρότητα.
Δοκιμάστηκαν επίσης και διάφορα επιφανειοδραστικά, όπως απεικονίζεται παρακάτω, ώστε να επιλεγεί το πλέον κατάλληλο από απόψεως φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και ιδιοτήτων ροής του τελικού φαρμακευτικού προϊόντος. Επιπρόσθετα, χρησιμοποιήθηκε υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC) ως εναλλακτικό συνδετικό μέσο αντί για PVP.
Πίνακας
Τα Σκευάσματα 11 - 14 παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, HPC, κροσποβιδόνη, Aerosil και το αντίστοιχο επιφανειοδραστικό,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 8 : Αποτελέσματα των Σκευασμάτων 11-14
Τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 11-14 παρουσιάζονται στον πίνακα 9 παρακάτω:
Πίνακας 9: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 2075 στροφές ανά λεπτό
Βάσει των παραπάνω αποτελεσμάτων το επιφανειοδραστικό που επέδειξε την καλύτερη συμπεριφορά ήταν η πολυσορβάτη 80. Δοκιμάστηκαν διαφορετικές ποσότητες πολυσορβάτης 80 για να προσδιοριστεί το βέλτιστο εύρος που αυτή παραμένει αποτελεσματική ως προς τις ιδιότητες διάλυσης. Τα Σκευάσματα 12 Α-Ε με πολυσορβάτη 80 έως 4,5% β/κ.β. παρασκευάστηκαν ως εξής:
Πίνακας 10: Σκευάσματα 12 Α-Ε
Τα Σκευάσματα 12 Α-Ε παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, HPC, κροσποβιδόνη, Aerosil και πολυσορβάτη 80,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 11 : Αποτελέσματα σκευασμάτων 12 Α-Ε
Τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 12 Α-Ε παρουσιάζονται στον πίνακα 12 παρακάτω:
Πίνακας 12: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 20 75 στροφές ανά λεπτό
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν παραπάνω, η ποσότητα πολυσορβάτης 80 παίζει καθοριστικό ρόλο για τις ιδιότητες διάλυσης του δισκίου. Αν και από απόψεως φυσικών ιδιοτήτων η αυξανόμενη ποσότητα της πολυσορβάτης 80 έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη σκληρότητα και υψηλότερο χρόνο καταθρυμματισμού, το βέλτιστο εύρος συγκέντρωσης πολυσορβάτης 80 φαίνεται να είναι 2, 5-4,0% β/κ.β., δεδομένου ότι βελτιώνει το προφίλ διάλυσης.
Στα πλαίσια απόπειρας να αυξηθεί η σκληρότητα του δισκίου παρασκευάστηκε το Σκεύασμα 15, στο οποίο χρησιμοποιήθηκε 3,5% πολυσορβάτη 80 και ποβιδόνη (PVP) αντί για HPC.
Πίνακας 13: Σκεύασμα 15
Το Σκεύασμα 15 παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, Aerosil και πολυσορβάτη 80,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα .
Πίνακας 14: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 15
Το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 15 παρουσιάζεται στον πίνακα 15 παρακάτω:
Πίνακας 15: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 2075 στροφές ανά λεπτό
Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα η χρήση PVP αντί για HPC βελτίωσε τις φυσικές ιδιότητες των δισκίων και τους αρχικούς χρόνους στο προφίλ διάλυσης.
Λόγω της μεγάλης περιεκτικότητας του φαρμάκου σε δραστική ουσία και των ιδιοτήτων ροής αυτής αντιμετωπίστηκαν κάποια ζητήματα προσκόλλησης κατά τη συμπίεση σε δισκία και συνεπώς αποφασίστηκε να συμπεριληφθούν και λιπαντικά στο σκεύασμα. Πέραν από το στεατικό μαγνήσιο, το οποίο περιέχεται και στο Σκεύασμα 15, στο Σκεύασμα 16 χρησιμοποιήθηκε και τάλκη και φουμαρικό στεατικό νάτριο. Επίσης, η ποσότητα της PVP αυξήθηκε περαιτέρω για να βελτιστοποιηθούν οι ιδιότητες του πίνακα.
Πίνακας 16: Σκεύασμα 16
Το Σκεύασμα 16 παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, Aerosil και πολυσορβάτη 80,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη τάλκης, φουμαρικού στεατικού νατρίου, στεατικού μαγνησίου και ανάδευση για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Για να βελτιστοποιηθούν τα χαρακτηριστικά του δισκίου έγινε εκτίμηση και μιας ακόμα εναλλακτικής μεθόδου.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζεται στον πίνακα 17 παρακάτω:
Πίνακας 17: Σκεύασμα 17
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης (Σκεύασμα 17) παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-Υγρή κοκκοποίηση των εκδοχών της εσωτερικής φάσης και της δραστικής ουσίας με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση.
- Ξήρανση.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της φάσης προσυμπίεσης (slugging phase)
-Συμπίεση σε μεγάλα δισκία (slugs).
-Άλεσμα των μεγάλων δισκίων για να δημιουργηθούν κόκκοι.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης.
-Δισκιοποίηση.
-Προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 18: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 17
Το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 17 παρουσιάζεται στον πίνακα 19 παρακάτω:
Πίνακας 19: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 20 75 στροφές ανά λεπτό
Δεδομένου ότι το Σκεύασμα 17 εμφάνισε τη βέλτιστη απόδοση επικαλύφθηκε κατόπιν με υμένιο και δοκιμάστηκε ως προς τις φυσικές του ιδιότητες και τη διάλυση.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 20: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 17 (συμπεριλαμβανομένης της επικάλυψης με υμένιο)
Το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 17, συμπεριλαμβανομένης και της επικάλυψης με υμένιο, παρουσιάζεται στον πίνακα 21 παρακάτω:
Πίνακας 21 : Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 2075 στροφές ανά λεπτό
Για να ελεγχθεί η χημική σταθερότητα της δραστικής ουσίας στο τελικό προϊόν τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες
Τα χαρακτηριστικά σταθερότητας παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:
Πίνακας 22: Αποτελέσματα δεδομένων σταθερότητας σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης
Παρά το γεγονός ότι η εφεύρεση περιγράφηκε με αναφορά σε συγκεκριμένους στόχους και προτιμώμενες εκδοχές και παραδείγματα, θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.

Claims (10)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ
1. Στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον Δεφερασιρόξη σε ποσότητα μεγαλύτερη από 60% κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού για να αυξηθεί η διαλυτότητα και το ποσοστό διάλυσης.
2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο το μη ιονικό επιφανειοδραστικό επιλέγεται μεταξύ πολυοξαμερούς, πολυσορβάτης 80, λαουρυλοθειικού νατρίου, Cremophor®.
3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το μη ιονικό επιφανειοδραστικό είναι πολυσορβάτη 80.
4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου η πολυσορβάτη 80 εμπεριέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα της τάξης του 2, 5-4,0% β/κ.β.
5. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο περιέχει Δεφερασιρόξη με κατανομή μεγέθους σωματιδίων D90<10μm.
6. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο να περιέχει επίσης τουλάχιστον ένα φαρμακευτικά αποδεκτό έκδοχο που επιλέγεται μεταξύ αραιωτικών, συνδετικών ουσιών, μέσων καταθρυμματισμού, διολισθητικών και λιπαντικών ουσιών.
7. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 6, όπου οι λιπαντικές ουσίες επιλέγονται μεταξύ τάλκης, φουμαρικού στεατικού νατρίου και στεατικού μαγνησίου.
8. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο είναι υπό μορφή επικαλυμμένων δισκίων.
9. Μέθοδος για την παρασκευή σκευάσματος υπό μορφή δισκίου περιέχοντος Δεφερασιρόξη σε ποσότητα μεγαλύτερη από 60% κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού για να αυξηθεί η διαλυτότητα και το ποσοστό διάλυσης, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-Υγρή κοκκοποίηση της δραστικής ουσίας, της πολυσορβάτης 80, της PVP και της κροσποβιδόνης με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση.
- Ξήρανση.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της φάσης προσυμπίεσης που αποτελείται από Aerosil, τάλκη και στεατικό μαγνήσιο.
-Συμπίεση σε μεγάλα δισκία.
-Άλεσμα των μεγάλων δισκίων για να δημιουργηθούν κόκκοι.
-Ανάμειξη με MCC, φουμαρικό στεατικό νάτριο και με την υπόλοιπη ποσότητα κροσποβιδόνης, Aerosil, τάλκης και στεατικού μαγνησίου.
-Δισκιοποίηση.
-Προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
10. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 9, όπου η πολυσορβάτη 80 περιέχεται σε ποσότητα 2, 5-4,0% β/κ.β.
GR20180100306A 2018-07-03 2018-07-03 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου GR1009592B (el)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20180100306A GR1009592B (el) 2018-07-03 2018-07-03 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
PCT/EP2019/025208 WO2020007505A1 (en) 2018-07-03 2019-07-03 Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof
EP19736304.7A EP3817728B1 (en) 2018-07-03 2019-07-03 Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20180100306A GR1009592B (el) 2018-07-03 2018-07-03 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου

Publications (1)

Publication Number Publication Date
GR1009592B true GR1009592B (el) 2019-09-11

Family

ID=67180733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
GR20180100306A GR1009592B (el) 2018-07-03 2018-07-03 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP3817728B1 (el)
GR (1) GR1009592B (el)
WO (1) WO2020007505A1 (el)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022186809A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi The film coated tablet comprising deferasirox
CN115154428B (zh) * 2022-09-06 2023-01-10 上海奥科达医药科技股份有限公司 一种地拉罗司药物组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914118A1 (en) * 1996-06-25 1999-05-12 Novartis AG Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
WO2010035282A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising deferasirox
EP2929877A1 (en) * 2010-07-08 2015-10-14 ratiopharm GmbH Oral dosage form of deferasirox
WO2017158559A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Lupin Limited Compositions of deferasirox

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007327585B2 (en) 2006-11-29 2011-09-29 Novartis Ag Polymorphic forms of deferasirox ( ICL670A)
WO2009067557A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deferasirox pharmaceutical compositions
WO2009106824A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Cipla Limited Pharmaceutical formulations
US20180071220A1 (en) * 2016-09-13 2018-03-15 Indrajit Ghosh Oral formulations of deferasirox
CA3029543C (en) * 2016-07-05 2021-11-23 Jubilant Generics Limited Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents
EP3518904A1 (en) * 2016-09-30 2019-08-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising deferasirox

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0914118A1 (en) * 1996-06-25 1999-05-12 Novartis AG Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
WO2010035282A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Matrix Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising deferasirox
EP2929877A1 (en) * 2010-07-08 2015-10-14 ratiopharm GmbH Oral dosage form of deferasirox
WO2017158559A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Lupin Limited Compositions of deferasirox

Also Published As

Publication number Publication date
EP3817728B1 (en) 2024-05-22
WO2020007505A1 (en) 2020-01-09
EP3817728A1 (en) 2021-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7749536B2 (en) Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
KR101017862B1 (ko) 네비라핀의 서방성 제형
US10039833B2 (en) Drug delivery system to increase bioavailability
EP3817728B1 (en) Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof
WO2016020080A1 (en) Pharmaceutical compositions of edoxaban
EP1818048B1 (en) Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
US20090030052A1 (en) Pharmaceutical tablet compositions containing irbesartan
EP4058025A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor
WO2018211336A2 (en) Solid dosage form containing sorafenib tosylate
Parikh et al. Formulation optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan
WO2018059922A1 (en) Pharmaceutical composition comprising deferasirox
KR101076648B1 (ko) 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
WO2018202224A1 (en) Film-coated tablets of deferasirox
KR102025480B1 (ko) 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6321131B2 (ja) アムロジピン含有配合錠の溶出性改善方法
US20150297603A1 (en) HIGH DRUG LOAD TABLET FORMULATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
EP3478271A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase and method for the preparation thereof
RU2354358C1 (ru) Твердая лекарственная форма матричного типа, обладающая противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью, с пролонгированным высвобождением, и способ ее получения
KR102002906B1 (ko) 셀레콕시브를 포함하는 정제
EP3928771A1 (en) Pharmaceutical compositions of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide
RU2007147951A (ru) Фармацевтические рецептуры немикронизированного (4-хлорфенил){4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ила} и его солей с немедленным высвобождением и высоким содержанием лекарственного средства
WO2015188927A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
WO2018068898A1 (en) Pharmaceutical composition comprising prasugrel besylate
KR20180121060A (ko) 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PG Patent granted

Effective date: 20191016