GR1009592B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009592B GR1009592B GR20180100306A GR20180100306A GR1009592B GR 1009592 B GR1009592 B GR 1009592B GR 20180100306 A GR20180100306 A GR 20180100306A GR 20180100306 A GR20180100306 A GR 20180100306A GR 1009592 B GR1009592 B GR 1009592B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- polysorbate
- formulation
- deferasirox
- pharmaceutical formulation
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 229960001489 deferasirox Drugs 0.000 claims abstract description 26
- FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N(N\C(N\1)=C\2C(C=CC=C/2)=O)C/1=C\1C(=O)C=CC=C/1 FMSOAWSKCWYLBB-VBGLAJCLSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 58
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 32
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 17
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 17
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 17
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N deferasirox Chemical group C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός χηλικού παράγοντα συμπλεκτικού του σιδήρου, και συγκεκριμένα δεφερασιρόξη, σε ποσότητα μεγαλύτερη του 60 τοις εκατό κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑΝ ΧΗΛΙΚΟ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΣΥΜΠΛΕΚΤΙΚΟ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός χηλικού παράγοντα συμπλεκτικού του σιδήρου, όπως Δεφερασιρόξη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η υπερφόρτωση σιδήρου είναι η συσσώρευση σιδήρου στον οργανισμό. Ακόμα και στις ήπιες περιπτώσεις υπερφόρτωσης σιδήρου αυξάνεται ο κίνδυνος παθήσεων του ήπατος (κίρρωση, καρκίνος), εμφράγματος ή καρδιακής ανεπάρκειας, σακχαρώδους διαβήτη, οστεοαρθρίτιδας, οστεοπόρωσης, μεταβολικού συνδρόμου, υποθυρεοειδισμού, υπογοναδισμού και σε κάποιες περιπτώσεις πρώιμου θανάτου. Η υπερφόρτωση σιδήρου είναι σοβαρή χρόνια ασθένεια που χρήζει ορθής διάγνωσης και αντιμετώπισης.
Κύρια αιτία της χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου αποτελούν οι τακτικές μεταγγίσεις αίματος που απαιτούνται για την αντιμετώπιση πολλών χρόνιων παθήσεων υγείας. Παρά το γεγονός ότι η κύρια θεραπεία για την αφαίρεση του πλεονάζοντος σιδήρου είναι η επαναλαμβανόμενη φλεβοτομή, οι ασθενείς που έχουν υπερφόρτωση σιδήρου που προκαλείται από μεταγγίσεις είναι εκ των πραγμάτων αναιμικοί οπότε συνήθως δεν υπάρχει δυνατότητα θεραπευτικής φλεβοτομής. Αντιθέτως, η θεραπεία με χηλικό παράγοντα συμπλεκτικό του σιδήρου έχει καταδειχθεί ότι βοηθά τους ασθενείς που πάσχουν από αναιμίες σχετιζόμενες με μεταγγίσεις.
Η Δεφερασιρόξη είναι συνθετική τριδοντική τριαζόλη, βιοδιαθέσιμη στη στοματική κοιλότητα, η οποία προέρχεται από σαλικυλικό οξύ με δράση χηλικού παράγοντα συμπλεκτικού του σιδήρου. Η Δεφερασιρόξη συμπλέκει μέσω του χηλικού παράγοντα το σίδηρο με αναλογία 2:1 (προσδέτης:σίδηρο). Εξαιτίας της διαθεσιμότητας από του στόματος χορήγηση και του παρατεταμένου χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα ο παράγοντας αυτός μπορεί να είναι ανώτερος από την προηγούμενη δεσφεριοξαμίνη, η οποία είναι ανενεργή σε από του στόματος χορήγηση και έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα. Η κύρια χρήση της είναι η μείωση της χρόνιας υπερφόρτωσης σιδήρου σε ασθενείς που λαμβάνουν επί μακρόν μεταγγίσεις αίματος για ασθένειες, όπως β-θαλασσαιμία και άλλες χρόνιες αναιμίες.
Η χημική ονομασία της Δεφερασιρόξης είναι 4-[3,5-δις (2-υδροξυφαινυλο)-1Η-1,2,4-τριαζολ-1-υλο]-βενζοϊκό οξύ. Ο μοριακός της τύπος είναι C2iH15N3O4που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 373,4. Είναι λευκή έως υποκίτρινη κόνις. Η Δεφερασιρόξη είναι διαλυτή σε διμεθυλοσουλφοξείδιο, σε διμεθυλοφορμαμίδιο και αδιάλυτη σε ύδωρ. Βάσει του Συστήματος Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης (BCS) ταξινομείται στην Κατηγορία II των φαρμάκων (ελάχιστη διαλυτότητα, υψηλή διαπερατότητα).
Η Δεφερασιρόξη είναι κρυσταλλική και εμφανίζει πολυμορφισμό. Η κρυσταλλική Μορφή Α που χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση αναλύεται στην ευρεσιτεχνία W02008/065123.
Η ευρεσιτεχνία W02009/1 06824 αναφέρεται σε φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο αποτελείται από μια δραστική ουσία, όπως Δεφερασιρόξη, σε συνδυασμό με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά ανοσοενισχυτικά, στο οποίο η δραστική ουσία ή ο συνδυασμός της δραστικής ουσίας και του ανοσοενισχυτικού ή του κάθε ανοσοενισχυτικού λαμβάνει επικάλυψη υδατοδιαλυτού πολυμερούς ή συνδυασμού υδατοδιαλυτού πολυμερούς και υδατοαδιάλυτου πολυμερούς.
Η ευρεσιτεχνία US2009/142395 αφορά μέθοδο παρασκευής σκευασμάτων Δεφερασιρόξης με αρκετά υψηλό ρυθμό διάλυσης και καλή βιοδιαθεσιμότητα, όπου η παραπάνω μέθοδος αποτελείται από το ταυτόχρονο άλεσμα της δραστικής ουσίας με τουλάχιστον δύο φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα απουσία οποιουδήποτε διαλύτη.
Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα παροχής σταθερών σκευασμάτων Δεφερασιρόξης για χορήγηση δια στόματος συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης και ιδιότητες απορρόφησης που θα έχουν ως αποτέλεσμα την καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Σκοπό της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός θερμοδυναμικά σταθερού και αποτελεσματικού προϊόντος περιέχοντος έναν χηλικό παράγοντα συμπλεκτικό του σιδήρου, όπως Δεφερασιρόξη, το οποίο να είναι κατάλληλο για χορήγηση δια στόματος.
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός άμεσης αποδέσμευσης δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει ως δραστική ουσία Δεφερασιρόξη, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Περαιτέρω στόχο της παρούσας ευρεσιτεχνίας αποτελεί η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Δεφερασιρόξη και να μπορεί να παρασκευαστεί σε φαρμακοτεχνικές μορφές με διαφορετική ισχύ, προσαρμόζοντας τόσο την αναλογία των ποσοτήτων των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και όσο και αυτήν της δραστικής ουσίας Δεφερασιρόξης.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μια σταθερής στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής περιέχουσας Δεφερασιρόξης για χορήγηση δια στόματος, η οποία να επιλύει το ζήτημα της μικρής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας και να έχει αποδεκτές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών, της αποδοτικής κατανομής του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας και της μεθόδου παρασκευής του τελικού προϊόντος ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προ βλεπό μένους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Δεφερασιρόξη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Σύμφωνα με μια περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μιας στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει έναν χηλικό παράγοντα συμπλεκτικό του σιδήρου, και συγκεκριμένα Δεφερασιρόξη, ως δραστική ουσία καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: -Υγρή κοκκοποίηση των εκδοχών της εσωτερικής φάσης και της δραστικής ουσίας με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση.
- Ξήρανση.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της φάσης προσυμπίεσης (slugging phase).
-Συμπίεση σε μεγάλα δισκία (slugs).
-Άλεσμα των μεγάλων δισκίων για να δημιουργηθούν κόκκοι.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης.
-Δισκιοποίηση.
-Προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος Δεφερασιρόξης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Τα σκευάσματα με υψηλή περιεκτικότητα σε φάρμακο έχουν προσελκύσει ιδιαίτερη προσοχή το τελευταίο διάστημα λόγω της προτίμησης των ασθενών στα μικρότερα μεγέθη με την ίδια δοσολογία. Η μεγιστοποίηση της περιεκτικότητας φαρμάκου μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά το μέγεθος της φαρμακοτεχνικής μορφής καθώς και να μειώσει το μέγεθος των παρτίδων που παρασκευάζονται μειώνοντας κατά συνέπεια το κόστος. Επιπλέον, η υψηλή περιεκτικότητα σε φάρμακο αποτελεί προϋπόθεση για τις δραστικές ουσίες με μικρή υδατοδιαλυτότητα για να επιτευχθούν τα επιθυμητά θεραπευτικά αποτελέσματα. Κατά κανόνα, οι κάνεις των δραστικών ουσιών έχουν σχετικά μικρό μέγεθος σωματιδίων με μη σφαιρικό σχήμα σωματιδίων. Συνήθως έχουν υψηλή συνεκτικότητα και χαμηλή ρευστότητα. Σε πολλές περιπτώσεις οι τεχνολογίες άμεσης συμπίεσης και συμπίεσης μεταξύ κυλίνδρων αντιμετωπίζουν δυσκολία στην επεξεργασία σκευασμάτων όταν η περιεκτικότητα του φαρμάκου υπερβαίνει το 50%. Η υγρή κοκκοποίηση είναι η προτιμώμενη επιλογή για την επεξεργασία σκευασμάτων με υψηλή περιεκτικότητα σε φάρμακο λόγω της στιβαρότητας της επεξεργασίας και της συνοχής στη διασπορά των σωματιδίων και την κοκκοποίηση. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η περιεκτικότητα της Δεφερασιρόξης υπερβαίνει το 60% κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου.
Η διαλυτότητα, το φαινόμενο διάλυσης μιας διαλυόμενης ουσίας σε διαλύτη ώστε να σχηματιστεί ένα ομοιογενές σύστημα, είναι μία από τις σημαντικότερες παραμέτρους για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επιθυμητή (αναμενόμενη) φαρμακολογική απόκριση. Η Δεφερασιρόξη ανήκει στην κατηγορία II βάσει του Συστήματος Βιοφαρ μακευτικής Ταξινόμησης. Είναι διαπερατή αλλά σχετικά αδιάλυτη και δεν θεωρείται ιδιαίτερα κατάλληλη για κλινική εφαρμογή άνευ χρήσης τεχνικών βελτίωσης του σκευάσματος που αποσκοπούν στην αύξηση της διαλυτότητας ή του βαθμού διάλυσης. Η βελτίωση της διαλυτότητας αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση για την ανάπτυξη σκευασμάτων. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Χρησιμοποιούνται διάφορες τεχνικές για τη βελτίωση της διαλυτότητας των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, οι οποίες περιλαμβάνουν τροποποιήσεις των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου αλλά και άλλες μεθόδους, όπως μείωση του μεγέθους των σωματιδίων, μηχανική κρυστάλλων, σχηματισμό αλάτων, στερεά διασπορά, χρήση επιφανειοδραστικού, συμπλοκοποίηση και προσθήκη παραγόντων αλκαλοποίησης ή οξοποίησης. Η επιλογή της μεθόδου βελτίωσης της διαλυτότητας εξαρτάται από τις ιδιότητες του φαρμάκου, το σημείο της απορρόφησης καθώς και την απαιτούμενη δόση.
Το μέγεθος των σωματιδίων της δραστικής ουσίας αποτελεί σημαντική παράμετρο που μπορεί να επηρεάσει τη διαλυτότητα δραστικών ουσιών με χαμηλή διαλυτότητα, όπως η Δεφερασιρόξη. Η ειδική επιφάνεια αυξάνει μέσω της μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων στο φάρμακο με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού διάλυσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο ρυθμός διάλυσης φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την κατανομή του μεγέθους σωματιδίων και συνεπώς με το προφίλ διάλυσης του τελικού προϊόντος.
Για να διατηρηθούν οι επιδράσεις ενός φαρμάκου μετά τη χορήγηση δια στόματος πρέπει να δημιουργηθεί διάλυμα και κατόπιν να διαχυθεί στο σώμα μέσω των τοιχωμάτων του εντέρου. Το πρώτο στάδιο σε αυτή τη διαδικασία είναι ο καταθρυμματισμός της φαρμακευτικής μορφής και κατόπιν ακολουθεί η διάλυση της δραστικής ουσίας. Ένας τρόπος να αυξηθεί ο ρυθμός διάλυσης των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, όπως η Δεφερασιρόξη, είναι να αυξηθεί η επιφάνεια που διατίθεται για διάλυση μέσω μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων. Ευχάριστη έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι οι στόχοι της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνονται όταν το σκεύασμα παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας Δεφερασιρόξη σε μικροποιημένη μορφή με D90<10μm.
Η προσθήκη επιφανειοδραστικών αποτελεί μια ακόμα τεχνική μέσω της οποίας μπορεί να αυξηθεί η διαλυτότητα ή η σταθερότητα ενός σκευάσματος. Λόγω της αμφίφιλης δομής τους τα επιφανειοδραστικά μπορούν να περιέχουν και υδρόφιλες και υδρόφοβες ομάδες, γεγονός που επιτρέπει τη μείωση της διεπιφανειακής τάσης μεταξύ των στερεών και υγρών σωματιδίων, βελτιώνοντας κατά αυτόν τον τρόπο τη διαλυτότητα. Τα μη ιονικά επιφανειοδραστικά χρησιμοποιούνται πιο ευρέως στη φαρμακοβιομηχανία σε σχέση με τα μη ανιονικά, κατιονικά ή αμφοτερικά επιφανειοδραστικά επειδή είναι πιο αποτελεσματικά και λιγότερο τοξικά.
Δοκιμάστηκαν διάφορα επιφανειοδραστικά κατά την ανάπτυξη ώστε να επιλεγεί το πλέον κατάλληλο που θα βελτιώσει τη μικρή διαλυτότητα της δραστικής ουσίας. Τα επιφανειοδραστικά που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν για παράδειγμα λαουρυλοθειικό αμμώνιο, λαουρυλοθειικό νάτριο, πολυσορβάτες (Tween®), λαουροδιμεθυλαμινοξείδιο, πολυοξυαιθυλιωμένες αλκοόλες, κυκλοδεξτρίνες, λεκιθίνη, πολυοξυλο-καστορέλαιο (Cremophor®), πολυοξαμερές. Κατά προτίμηση στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται πολυοξαμερές, πολυσορβάτη 80, λαουρυλοθειικό νάτριο και Cremophor® σε ποσότητα 0,2-4, 5% (β/κ.β.). Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται περισσότερο η χρήση πολυσορβάτης 80 σε ποσότητα 2, 5-3, 5% (β/κ.β.).
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά, διολισθητικά, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Τα αραιωτικά μέσα βελτιώνουν τη ρευστότητα και τις ιδιότητες συμπίεσης του μείγματος κόνεως, αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα στερεών σκευασμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη.
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Τα μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, κροσποβιδόνη. Πιο συγκεκριμένα, η κροσποβιδόνη εξαιτίας της εξαιρετικά μεγάλης ικανότητάς της να διογκώνεται σε υδατικό διάλυμα ενισχύει τη δύναμη που απαιτείται για να διασπαστούν τα σωματίδια μέσα στους πόρους του δισκίου που έχουν διασταλλεί από το ύδωρ, με αποτέλεσμα τον ταχύ καταθρυμματισμό του δισκίου.
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται στην επιθυμητή φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Τα συνδετικά μέσα για στερεά φαρμακευτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη (PVP).
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. το δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της κόνεως του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση μέσω εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για τον λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Τα λιπαντικά περιλαμβάνουν τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, βεχενική γλυκερίνη, φουμαρικό στεατικό νάτριο.
Τα διολισθητικά χρησιμοποιούνται για να ενισχύσουν τη ροή της σκόνης μειώνοντας την τριβή και τη συνεκτικότητα μεταξύ των σωματιδίων. Ως διολισθητικά μπορούν για παράδειγμα να χρησιμοποιηθούν κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου (Aerosil®), πυριτικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο.
Τέλος, τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν προαιρετικά να επικαλυφθούν με μια σύνθεση υμενίου, η οποία δεν επηρεάζει την αποδέσμευση της δραστικής ουσίας της φαρμακοτεχνικής μορφής. Η σύνθεση για την επικάλυψη με υμένιο μπορεί να περιέχει πολυμερή, πλαστικοποιητές, επιφανειοδραστικά, αδιαφανοποιητές ή/και χρωστικές. Η επικάλυψη με υμένιο παρασκευάζεται διαλύοντας τη σύνθεση της επικάλυψης σε ύδωρ ή/ και σε οργανικό διαλύτη και κατόπιν ψεκάζοντας τον πυρήνα του δισκίου. Η διαδικασία επικάλυψης με υμένιο πραγματοποιείται συχνά σε τύμπανο επικάλυψης.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Η ανάπτυξη ξεκίνησε με το Σκεύασμα 1, το οποίο παρασκευάστηκε με δύο διαφορετικές μεθόδους παρασκευής ώστε να επιλεγεί η καλύτερη εξ αυτών.
Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1
Το σκεύασμα 1 παρασκευάστηκε αρχικά με μέθοδο υγρής κοκκοποίησης με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση, ακολουθώντας τα παρακάτω στάδια:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, πολυοξαμερές και Aerosil,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Το σκεύασμα 1 παρασκευάστηκε επίσης με μέθοδο άμεσης συμπίεσης που αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, πολυοξαμερές και Aerosil,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα Σκευάσματος 1 που παρασκευάστηκε με υγρή κοκκοποίηση και άμεση συμπίεση
Το Σκεύασμα 1 που παρασκευάστηκε με άμεση συμπίεση δεν δοκιμάστηκε περαιτέρω καθότι το μείγμα της κόνεως είχε πολύ κακές ιδιότητες ροής (δείκτης Carr περίπου στο 55%) εξαιτίας της υψηλής περιεκτικότητας σε φάρμακο και της μικροποιημένης μορφής της δραστικής ουσίας.
Το Σκεύασμα 2 παρασκευάστηκε με μικρότερο βάρος δισκίου και μεγαλύτερη ποσότητα δραστικής στο δισκίο. (Πίνακας 3)
Πίνακας 3 : Σκεύασμα 2
Το Σκεύασμα 2 παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, πολυοξαμερές και Aerosil,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 2
Τα προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 1 που παρασκευάστηκε με τη μέθοδο της υγρής κοκκοποίησης και του Σκευάσματος 2 παρουσιάζονται στον πίνακα 5 παρακάτω:
Πίνακας 5: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 20 75 στροφές ανά λεπτό
Στο επόμενο στάδιο χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά αραιωτικά μέσα για να μελετηθεί η επίδρασή τους στις ιδιότητες διάλυσης και τα φυσικά χαρακτηριστικά.
Πραγματοποιήθηκε το κάτωθι μοτίβο πειραμάτων με διαφορετικά αραιωτικά μέσα και μέσα καταθρυμματισμού σε μικρή και υψηλή περιεκτικότητα και ελέγχθηκαν όπως παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα:
Πίνακας 6: Μοτίβο πειραμάτων
Από το μοτίβο συμπεραίνεται ότι η μαννιτόλη και η κροσποβιδόνη σε μεγαλύτερη συγκέντρωση (περίπου 8%) ως αραιωτικό μέσο και μέσο καταθρυμματισμού αντίστοιχα εμφάνισαν καλύτερες φυσικές ιδιότητες. Επίσης, η μεγαλύτερη ποσότητα μέσου καταθρυμματισμού βελτίωσε τις ιδιότητες διάλυσης.
Παρόλα αυτά, σε σύγκριση με το Σκεύασμα 2 με τα έκδοχα με μαννιτόλη συμπεραίνεται ότι η MCC είναι απαραίτητη στο σκεύασμα για να παρέχει μεγαλύτερη σκληρότητα.
Δοκιμάστηκαν επίσης και διάφορα επιφανειοδραστικά, όπως απεικονίζεται παρακάτω, ώστε να επιλεγεί το πλέον κατάλληλο από απόψεως φυσικοχημικών χαρακτηριστικών και ιδιοτήτων ροής του τελικού φαρμακευτικού προϊόντος. Επιπρόσθετα, χρησιμοποιήθηκε υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC) ως εναλλακτικό συνδετικό μέσο αντί για PVP.
Πίνακας
Τα Σκευάσματα 11 - 14 παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, HPC, κροσποβιδόνη, Aerosil και το αντίστοιχο επιφανειοδραστικό,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 8 : Αποτελέσματα των Σκευασμάτων 11-14
Τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 11-14 παρουσιάζονται στον πίνακα 9 παρακάτω:
Πίνακας 9: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 2075 στροφές ανά λεπτό
Βάσει των παραπάνω αποτελεσμάτων το επιφανειοδραστικό που επέδειξε την καλύτερη συμπεριφορά ήταν η πολυσορβάτη 80. Δοκιμάστηκαν διαφορετικές ποσότητες πολυσορβάτης 80 για να προσδιοριστεί το βέλτιστο εύρος που αυτή παραμένει αποτελεσματική ως προς τις ιδιότητες διάλυσης. Τα Σκευάσματα 12 Α-Ε με πολυσορβάτη 80 έως 4,5% β/κ.β. παρασκευάστηκαν ως εξής:
Πίνακας 10: Σκευάσματα 12 Α-Ε
Τα Σκευάσματα 12 Α-Ε παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, HPC, κροσποβιδόνη, Aerosil και πολυσορβάτη 80,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 11 : Αποτελέσματα σκευασμάτων 12 Α-Ε
Τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 12 Α-Ε παρουσιάζονται στον πίνακα 12 παρακάτω:
Πίνακας 12: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 20 75 στροφές ανά λεπτό
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν παραπάνω, η ποσότητα πολυσορβάτης 80 παίζει καθοριστικό ρόλο για τις ιδιότητες διάλυσης του δισκίου. Αν και από απόψεως φυσικών ιδιοτήτων η αυξανόμενη ποσότητα της πολυσορβάτης 80 έχει ως αποτέλεσμα μικρότερη σκληρότητα και υψηλότερο χρόνο καταθρυμματισμού, το βέλτιστο εύρος συγκέντρωσης πολυσορβάτης 80 φαίνεται να είναι 2, 5-4,0% β/κ.β., δεδομένου ότι βελτιώνει το προφίλ διάλυσης.
Στα πλαίσια απόπειρας να αυξηθεί η σκληρότητα του δισκίου παρασκευάστηκε το Σκεύασμα 15, στο οποίο χρησιμοποιήθηκε 3,5% πολυσορβάτη 80 και ποβιδόνη (PVP) αντί για HPC.
Πίνακας 13: Σκεύασμα 15
Το Σκεύασμα 15 παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, Aerosil και πολυσορβάτη 80,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα .
Πίνακας 14: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 15
Το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 15 παρουσιάζεται στον πίνακα 15 παρακάτω:
Πίνακας 15: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 2075 στροφές ανά λεπτό
Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα η χρήση PVP αντί για HPC βελτίωσε τις φυσικές ιδιότητες των δισκίων και τους αρχικούς χρόνους στο προφίλ διάλυσης.
Λόγω της μεγάλης περιεκτικότητας του φαρμάκου σε δραστική ουσία και των ιδιοτήτων ροής αυτής αντιμετωπίστηκαν κάποια ζητήματα προσκόλλησης κατά τη συμπίεση σε δισκία και συνεπώς αποφασίστηκε να συμπεριληφθούν και λιπαντικά στο σκεύασμα. Πέραν από το στεατικό μαγνήσιο, το οποίο περιέχεται και στο Σκεύασμα 15, στο Σκεύασμα 16 χρησιμοποιήθηκε και τάλκη και φουμαρικό στεατικό νάτριο. Επίσης, η ποσότητα της PVP αυξήθηκε περαιτέρω για να βελτιστοποιηθούν οι ιδιότητες του πίνακα.
Πίνακας 16: Σκεύασμα 16
Το Σκεύασμα 16 παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής: -ανάμειξη της δραστικής ουσίας με MCC, PVP, κροσποβιδόνη, Aerosil και πολυσορβάτη 80,
- ζύμωση με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη τάλκης, φουμαρικού στεατικού νατρίου, στεατικού μαγνησίου και ανάδευση για 3 λεπτά,
- συμπίεση σε δισκία.
Για να βελτιστοποιηθούν τα χαρακτηριστικά του δισκίου έγινε εκτίμηση και μιας ακόμα εναλλακτικής μεθόδου.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζεται στον πίνακα 17 παρακάτω:
Πίνακας 17: Σκεύασμα 17
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης (Σκεύασμα 17) παρασκευάστηκε σύμφωνα με την παρακάτω μέθοδο παρασκευής:
-Υγρή κοκκοποίηση των εκδοχών της εσωτερικής φάσης και της δραστικής ουσίας με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση.
- Ξήρανση.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της φάσης προσυμπίεσης (slugging phase)
-Συμπίεση σε μεγάλα δισκία (slugs).
-Άλεσμα των μεγάλων δισκίων για να δημιουργηθούν κόκκοι.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης.
-Δισκιοποίηση.
-Προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 18: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 17
Το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 17 παρουσιάζεται στον πίνακα 19 παρακάτω:
Πίνακας 19: Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 20 75 στροφές ανά λεπτό
Δεδομένου ότι το Σκεύασμα 17 εμφάνισε τη βέλτιστη απόδοση επικαλύφθηκε κατόπιν με υμένιο και δοκιμάστηκε ως προς τις φυσικές του ιδιότητες και τη διάλυση.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα.
Πίνακας 20: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 17 (συμπεριλαμβανομένης της επικάλυψης με υμένιο)
Το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 17, συμπεριλαμβανομένης και της επικάλυψης με υμένιο, παρουσιάζεται στον πίνακα 21 παρακάτω:
Πίνακας 21 : Διάλυση σε pH 6,8 0,5% Tween 2075 στροφές ανά λεπτό
Για να ελεγχθεί η χημική σταθερότητα της δραστικής ουσίας στο τελικό προϊόν τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης για 6 μήνες
Τα χαρακτηριστικά σταθερότητας παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα:
Πίνακας 22: Αποτελέσματα δεδομένων σταθερότητας σε συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης
Παρά το γεγονός ότι η εφεύρεση περιγράφηκε με αναφορά σε συγκεκριμένους στόχους και προτιμώμενες εκδοχές και παραδείγματα, θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (10)
1. Στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον Δεφερασιρόξη σε ποσότητα μεγαλύτερη από 60% κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού για να αυξηθεί η διαλυτότητα και το ποσοστό διάλυσης.
2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, στο οποίο το μη ιονικό επιφανειοδραστικό επιλέγεται μεταξύ πολυοξαμερούς, πολυσορβάτης 80, λαουρυλοθειικού νατρίου, Cremophor®.
3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το μη ιονικό επιφανειοδραστικό είναι πολυσορβάτη 80.
4. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου η πολυσορβάτη 80 εμπεριέχεται στο σκεύασμα σε ποσότητα της τάξης του 2, 5-4,0% β/κ.β.
5. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο περιέχει Δεφερασιρόξη με κατανομή μεγέθους σωματιδίων D90<10μm.
6. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο να περιέχει επίσης τουλάχιστον ένα φαρμακευτικά αποδεκτό έκδοχο που επιλέγεται μεταξύ αραιωτικών, συνδετικών ουσιών, μέσων καταθρυμματισμού, διολισθητικών και λιπαντικών ουσιών.
7. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 6, όπου οι λιπαντικές ουσίες επιλέγονται μεταξύ τάλκης, φουμαρικού στεατικού νατρίου και στεατικού μαγνησίου.
8. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο είναι υπό μορφή επικαλυμμένων δισκίων.
9. Μέθοδος για την παρασκευή σκευάσματος υπό μορφή δισκίου περιέχοντος Δεφερασιρόξη σε ποσότητα μεγαλύτερη από 60% κατά βάρος βάσει του συνολικού βάρους του φαρμάκου καθώς και δραστική ποσότητα ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού για να αυξηθεί η διαλυτότητα και το ποσοστό διάλυσης, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-Υγρή κοκκοποίηση της δραστικής ουσίας, της πολυσορβάτης 80, της PVP και της κροσποβιδόνης με χρήση ύδατος ως διαλύτη για τη ζύμωση.
- Ξήρανση.
-Ανάμειξη με τα έκδοχα της φάσης προσυμπίεσης που αποτελείται από Aerosil, τάλκη και στεατικό μαγνήσιο.
-Συμπίεση σε μεγάλα δισκία.
-Άλεσμα των μεγάλων δισκίων για να δημιουργηθούν κόκκοι.
-Ανάμειξη με MCC, φουμαρικό στεατικό νάτριο και με την υπόλοιπη ποσότητα κροσποβιδόνης, Aerosil, τάλκης και στεατικού μαγνησίου.
-Δισκιοποίηση.
-Προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
10. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 9, όπου η πολυσορβάτη 80 περιέχεται σε ποσότητα 2, 5-4,0% β/κ.β.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100306A GR1009592B (el) | 2018-07-03 | 2018-07-03 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| PCT/EP2019/025208 WO2020007505A1 (en) | 2018-07-03 | 2019-07-03 | Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof |
| EP19736304.7A EP3817728B1 (en) | 2018-07-03 | 2019-07-03 | Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100306A GR1009592B (el) | 2018-07-03 | 2018-07-03 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009592B true GR1009592B (el) | 2019-09-11 |
Family
ID=67180733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100306A GR1009592B (el) | 2018-07-03 | 2018-07-03 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3817728B1 (el) |
| GR (1) | GR1009592B (el) |
| WO (1) | WO2020007505A1 (el) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022186809A1 (en) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | The film coated tablet comprising deferasirox |
| CN115154428B (zh) * | 2022-09-06 | 2023-01-10 | 上海奥科达医药科技股份有限公司 | 一种地拉罗司药物组合物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0914118A1 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-12 | Novartis AG | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| WO2010035282A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions comprising deferasirox |
| EP2929877A1 (en) * | 2010-07-08 | 2015-10-14 | ratiopharm GmbH | Oral dosage form of deferasirox |
| WO2017158559A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Lupin Limited | Compositions of deferasirox |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007327585B2 (en) | 2006-11-29 | 2011-09-29 | Novartis Ag | Polymorphic forms of deferasirox ( ICL670A) |
| WO2009067557A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Deferasirox pharmaceutical compositions |
| WO2009106824A2 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulations |
| US20180071220A1 (en) * | 2016-09-13 | 2018-03-15 | Indrajit Ghosh | Oral formulations of deferasirox |
| CA3029543C (en) * | 2016-07-05 | 2021-11-23 | Jubilant Generics Limited | Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents |
| EP3518904A1 (en) * | 2016-09-30 | 2019-08-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
-
2018
- 2018-07-03 GR GR20180100306A patent/GR1009592B/el active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-03 WO PCT/EP2019/025208 patent/WO2020007505A1/en unknown
- 2019-07-03 EP EP19736304.7A patent/EP3817728B1/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0914118A1 (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-12 | Novartis AG | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
| WO2010035282A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions comprising deferasirox |
| EP2929877A1 (en) * | 2010-07-08 | 2015-10-14 | ratiopharm GmbH | Oral dosage form of deferasirox |
| WO2017158559A1 (en) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Lupin Limited | Compositions of deferasirox |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3817728B1 (en) | 2024-05-22 |
| WO2020007505A1 (en) | 2020-01-09 |
| EP3817728A1 (en) | 2021-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7749536B2 (en) | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture | |
| KR101017862B1 (ko) | 네비라핀의 서방성 제형 | |
| US10039833B2 (en) | Drug delivery system to increase bioavailability | |
| EP3817728B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an iron chelating agent and method for the preparation thereof | |
| WO2016020080A1 (en) | Pharmaceutical compositions of edoxaban | |
| EP1818048B1 (en) | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture | |
| US20090030052A1 (en) | Pharmaceutical tablet compositions containing irbesartan | |
| EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| WO2018211336A2 (en) | Solid dosage form containing sorafenib tosylate | |
| Parikh et al. | Formulation optimization and evaluation of immediate release tablet of telmisartan | |
| WO2018059922A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising deferasirox | |
| KR101076648B1 (ko) | 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| WO2018202224A1 (en) | Film-coated tablets of deferasirox | |
| KR102025480B1 (ko) | 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP6321131B2 (ja) | アムロジピン含有配合錠の溶出性改善方法 | |
| US20150297603A1 (en) | HIGH DRUG LOAD TABLET FORMULATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER | |
| EP3478271A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase and method for the preparation thereof | |
| RU2354358C1 (ru) | Твердая лекарственная форма матричного типа, обладающая противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью, с пролонгированным высвобождением, и способ ее получения | |
| KR102002906B1 (ko) | 셀레콕시브를 포함하는 정제 | |
| EP3928771A1 (en) | Pharmaceutical compositions of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| RU2007147951A (ru) | Фармацевтические рецептуры немикронизированного (4-хлорфенил){4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ила} и его солей с немедленным высвобождением и высоким содержанием лекарственного средства | |
| WO2015188927A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof | |
| WO2018068898A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising prasugrel besylate | |
| KR20180121060A (ko) | 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20191016 |