CN115154428B - 一种地拉罗司药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种地拉罗司药物组合物的制备方法，药物组合物包含地拉罗司纳米载体，纳米载体包括纳米脂质体。纳米脂质体载体包含地拉罗司、磷脂、胆固醇，通过超重力旋转床混合后进行冷冻干燥得到地拉罗司混合物粉末，添加辅料制备地拉罗司药物组合物颗粒。本发明地拉罗司药物组合物能控制地拉罗司缓慢释放，延长药物作用时间，通过缓慢释放控制药物浓度能降低地拉罗司的毒副作用。本发明药物组合物省略了表面活性剂泊洛沙姆、助流剂二氧化硅、润滑剂硬脂酸镁，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶解程度，且粒径小、分散性好，达到条包装袋的工艺要求，便于加工。制备方法简单，能耗少，效率高，成本低。

Description

一种地拉罗司药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含铁螯合剂的排铁药物组合物。更具体地，涉及一种包含地拉罗司纳米载体的药物组合物。
本发明还提供了制备包含地拉罗司纳米载体的药物组合物的制备方法，通过本发明的制备方法得到的地拉罗司药物组合物以及该药物组合物在制备排铁药物中的用途。
背景技术
慢性铁超负荷是在一些病况(包括β-地中海贫血、镰状细胞病和骨髓增生异常综合征)的治疗中使用定期输血的结果。每单位血液含有铁，并且由于人体没有主动排出过量铁的生理机制，反复输血导致铁的过量累积。身体组织中沉积的这一过量的铁能够引起对器官 如肝脏、心脏、内分泌器官的严重损害。这可以引起许多并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命降低。
地拉罗司(Deferasirox)为铁质螯合剂，对于三价铁离子具有高度亲和力，2个分子可与1个Fe3+结合。它可以替代身体器官清除积聚的铁质，能减少因长期铁质积聚所致的病发症。
目前市场上的地拉罗司药物组合物为口服活性螯合剂，与铁(Fe3+)具有高度选择性。由诺华公司开发，于2005年在美国首次上市，商品名为Exjade。主要用于治疗2岁及以上由于输血造成的慢性铁过载疾病；10岁以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)患者的慢性铁过载治疗。
地拉罗司的化学名称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4]三唑-l- 基]苯甲酸，并且被报道为具有以下化学结构：
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地拉罗司通过形成可溶的稳定络合物动员组织铁，这些可溶的稳定络合物随后在粪便中被排出。其为三齿铁螯合剂，需要两分子药物来形成稳定的络合物。从网状内皮细胞(RE细胞)以及多种实质组织两者螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁被排出。其也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞铁摄入。
CN105377256A公开了：地拉罗司是高度水不溶性的且是高度脂溶性的，并且还观察到其具有良好的渗透性。根据生物药剂学分类系统，其被分类为II类药物，意味着其为可溶性差且为高度可渗透的药物。虽然，地拉罗司是高度水不溶性的，但无论其溶解度如何有限，其也显示出高的pH依赖性溶解度。
基于地拉罗司的上述理化性质，几乎不溶于含水介质的地拉罗司在药物组合物中通常显示出差的溶出特性，并因此显示出差的生物利用度。
现有技术中已采用若干方法和制剂来克服这些溶解度和差的生物利用度的限制。目前已知的技术中，尽管通过与环糊精络合的药物、连接至树枝状大分子、可离子化药物的成盐以及共溶剂的使用等方式，显示地拉罗司药物的改善的溶解度，但能够进一步改善药物的增溶方法和生物吸收利用度的相关技术，仍然是地拉罗司药物组合物的研究热点。
市售的地拉罗司为用于口服施用的分散片作为分散片供应的EXJADE每片含有125mg、250mg和500mg的地拉罗司。将这一片剂分散在一杯水或任何其他合适的饮品中，并且随后将这一所得的悬浮液施用于患者。
地拉罗司作为每日一次口服铁螯合剂施用，其作为分散片开处方。地拉罗司通常以约20mg/kg体重的初始剂量施用，并且该剂量被调节高至40mg/kg体重的最大值，这意味着地拉罗司的推荐剂量是在较高的一侧，以便具有临床益处。并且，推荐每天在进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用地拉罗司。这意味着地拉罗司的药代动力学性质受到接受治疗的患者的膳食状态的影响，即其显示出“食物效应”。
因此，患者接受明确指示以空腹施用地拉罗司。因此，地拉罗司在空腹状态下施用，试图使食物效应最小化。地拉罗司组合物与食物一起施用可通过影响该药物物质或其中配制有该药物物质的组合物来改变其生物利用度。
这种情况对于经受用地拉罗司治疗的地中海贫血患者而言是不能令人满意的且是不方便的，因为他们的用药通常由多片组成。
目前还没有公开没有食物效应，并由此有助于患者的依从性和较好的生物利用度的地拉罗司组合物的现有技术。已经商品化的剂型仍然不能解决地拉罗司药物治疗方法中上述未解决的难题。
与此同时，我们已知或者现有材料已经证明，地拉罗司药物组合物在长期服务过程中，会出现一些对身体的毒副作用。
目前已经有研究证明在几乎1/3的患者中存在肝转氨酶升高。在2007年9月，FDA更新了这一药剂的上市后安全性发现(以前记录了肾衰竭事件)以包括不良肝事件，包括药物诱发的肝硬化和肝衰竭。
FDA得到了几个上市后肝衰竭通知，一些具有致命的结果。这些事件的大多数发生在大于55岁且具有明显的共病(包括肝硬化和多器官衰竭)的患者中。
已有进一步地研究发现，线粒体损伤是地拉罗司诱发的肝损伤的可能机制之一。这一类型的损伤的标志是肝细胞中的微囊泡性脂肪，其能够反复出现形成大囊泡性损害、局灶性坏死、纤维化和胆汁郁积，这与这一患者的肝脏活检相一致。此外，患者常常经受起病隐袭的非特异性症状，诸如恶心、呕吐、疲劳和体重减轻，而黄疸是后期发现。因此，在具有潜在肝脏疾病的患者中使用地拉罗司应该是极度谨慎的。
肾毒性是接受地拉罗司治疗的患者中相对常见的不良事件，具有近端肾小管功能障碍和肾小球滤过率降低。临床医师必须定期评估他们的患者，以防止可能由于长期的肾小管损伤引起的慢性肾损伤。因此，需要长期随访。
还有研究证明，范科尼综合征与地拉罗司的使用相关。范科尼综合征是近端肾小管功能的泛发性紊乱，导致葡萄糖、磷酸盐、钙、尿酸、氨基酸、碳酸氢盐和其他有机化合物的肾损失。
此外，有进一步的资料显示，在用地拉罗司治疗骨髓增生异常综合征的患者中还观察到急性间质性肾炎。
基于地拉罗司上述物理和化学特性及其药物施用后的不良反应、毒副作用，需要对地拉罗司药物组合物进行持续的研究改进，以期望得到更好的药物剂型和施用方法。其中：
WO2009067557公开了，制备具有足够高的溶出速率和良好的生物利用度的地拉罗司制剂的方法，其中所述方法包括将地拉罗司与至少两种药学上可接受的赋形剂在不存在任何溶剂的情况下共研磨。
CN105025886B公开了，由于ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性，故需要高剂量来达到期望的治疗效应，这会引起例如胃肠(GI)刺激和肾脏毒性等不期望的副作用。ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性也在研发医药制剂中呈现技术性难题，为满足高剂量要求且减轻药物负担，将ExjadeTM(地拉罗司)研发为具有约29.4％载药量的可分散片剂。这类制剂的缺点在于，必须将片剂分散于水或适宜液体中(例如分散于橙汁或苹果汁中)且搅拌直至获得精细悬浮液，然后进行施用。此外，可分散片剂必须在饭前至少30分钟服用。
目前市场上销售的，或者目前正在使用中的地拉罗司药物组合物，通常仍然存在以上所述的较差的溶解性和生物利用度、常见的副反应等问题，加上地拉罗司药物组合物在治疗施用中的局限，因此，需要进一步优化地拉罗司药物组合物及改进的治疗方案以实现最佳的临床结果，与此同时，也需要进一步的研究改进地拉罗司药物组合物，进一步使得长期服用地拉罗司药物而导致的上述毒副作用最小化。
发明内容
纳米级药物载体是一种属于纳米级微观范畴的亚微粒药物载体输送系统。将药物包封于亚微粒中，可以调节释药的速度，增加生物膜的透过性、改变在体内的分布、提高生物利用度等。纳米粒又称毫微粒，是大小在10-1000nm之间的固态胶体颗粒，一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，可作为传导或输送药物的载体。
固体脂质纳米粒是近年来正在发展的一种新型纳米粒给药系统，其中以固态类脂化物（天然或合成）为载体，将药物包裹于类脂核中制成固态胶粒，粒径在50-1000nm之间。
本发明提供一种地拉罗司药物组合物的制备方法，药物组合物包含地拉罗司纳米载体，纳米载体包括纳米脂质体。纳米脂质体载体包含地拉罗司、磷脂、胆固醇，通过超重力旋转床混合后进行冷冻干燥得到地拉罗司混合物粉末，添加辅料制备地拉罗司药物组合物颗粒。
本发明的一个目的在于提供一种纳米脂质体载体地拉罗司药物组合物的制备方法。为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
纳米脂质体载体：
一种地拉罗司药物组合物及其制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将地拉罗司、磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中得到有机溶液，将水溶性载体溶于水并调节pH至7-9的水溶液；
（2）将步骤（1）所得有机溶液与水溶液分别注入超重力旋转床中，在20-60℃
温度下混合均匀，得地拉罗司纳米脂质体混合溶液；
（3）将步骤（2）所得地拉罗司纳米脂质体混合溶液加入冻干保护剂后进行
冷冻干燥，得地拉罗司纳米脂质体；
（4）将步骤（3）得到的地拉罗司纳米脂质体与微晶纤维素 PH101、交联聚
维酮XL、聚维酮进行湿法制粒，再经过湿整粒、干燥、干整粒，得到干整粒颗粒；
（5）将步骤（4）得到的干整粒颗粒加入微晶纤维素 PH102、交联聚维酮XL充分混合，得到地拉罗司药物组合物颗粒；
其中，所述纳米脂质体的制备步骤中，地拉罗司、磷脂、胆固醇、
冻干保护剂的质量比为：
地拉罗司 1-10份
磷脂 10-100份
胆固醇 10-30份
冻干保护剂 10-300份
其中，步骤（4）制粒的原料：
地拉罗司 90-360 mg
微晶纤维素 PH101 20-100 mg
交联聚维酮 XL 10-20 mg
聚维酮 10-20 mg
纯净水 适量
其中，步骤（5）混合的原料：
微晶纤维素 PH102 100-150 mg
交联聚维酮 XL 20-40 mg。
优选地，步骤（2）中，有机溶液与水溶液注入超重力旋转床的进料体积比为1:1-1:10；所述有机溶液注入超重力旋转床的速度为1 mL/min-10 mL/min；所述水溶液注入超重力旋转床的速度为1 mL/min-80 mL/min；所述超重力旋转床的转速为500 rpm-2000 rpm。
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇和二甲基亚砜中的一种或多种；所述水溶性载体选自磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖中的一种或多种。
优选地，其中，步骤（4）制粒的原料：
地拉罗司 180 mg
微晶纤维素 PH101 60 mg
交联聚维酮 XL 12 mg
聚维酮 15 mg
纯净水 适量
其中，步骤（5）混合的原料：
微晶纤维素 PH102 120 mg
交联聚维酮 XL 30 mg。
其中，地拉罗司原料药粒径D90为5-10 um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um。
如无特殊说明，本发明中所用的上述原料均可通过商业市售购买获得。
本发明的有益效果如下：
1.本发明中的地拉罗司纳米载体药物组合物，通过对药物组合物配方原料种类和原料药粒径的选择及添加量的控制，利用纳米载体能够使药物在局部缓慢释放，可以降低地拉罗司全身毒副作用。
2.本发明地拉罗司纳米脂质体药物组合物的制备方法中，利用超重力旋转填充床优异的传质能力，强化溶剂-反溶剂的传递与混合，将其应用于纳米脂质体的制备中，使地拉罗司纳米脂质体的制备过程在高度微观均匀地条件下进行，得到粒径可控、分布窄、稳定性高的地拉罗司纳米脂质体药物组合物。本发明的地拉罗司纳米脂质体药物组合物，地拉罗司颗粒具有良好的体外释放率及长期稳定性。
3.本发明组合物通过纳米载体制备，进一步改善地拉罗司原料药的溶解性，药物组合物中不添加常用的表面活性剂泊洛沙姆，制备出不含有表面活性剂泊洛沙姆的地拉罗司颗粒，使得地拉罗司颗粒的口感进一步得到改善，改善了病人施用药物时的适从性。
4．本发明的地拉罗司药物组合物通过纳米载体制备，结合原料药粒径的筛选试验，使得最终的药物组合物省略了表面活性剂泊洛沙姆、助流剂二氧化硅、润滑剂硬脂酸镁，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶出度，并且纳米体载体使得地拉罗司颗粒粒径小、分散性好，组合物混合后能够达到条包装袋的工艺要求，便于工业化生产加工。
5.本发明的药物组合物制备方法简单，容易实现，能耗少，效率高，成本低。
6.本发明通过纳米载体制备得到地拉罗司药物组合物颗粒，地拉罗司颗粒粒径可控、分布窄、稳定性高，药物组合物混合制粒过程中不用添加现有技术地拉罗司药物组合物中常用的硬脂酸镁、二氧化硅，依然能达到很好的流动效果，满足颗粒剂产品的灌装需求，具有良好的市场前景。
附图说明
图1示出本发明的地拉罗司颗粒制备工艺流程图。
图2示出本发明实施例1的地拉罗司颗粒溶出度与RLD的对照。
图3示出本发明实施例1的地拉罗司颗粒溶出度稳定性试验。
图4示出对比例1不同粒径的地拉罗司原料药溶出度与RLD的对照。
图5示出对比例2微粉化原料与普通粒径原料溶出度与RLD的对照。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
1.地拉罗司纳米脂质体的制备：
精密称取800mg磷脂酰胆碱、100mg胆固醇、250mg地拉罗司溶于500mL甲醇中；将2g磷酸二氢钾和3g磷酸氢二钾加入5000mL水中并调pH为7.5，启超重力旋转床调节转速为1000rpm，甲醇相以2mL/min、水相以20mL/min进料，控制体系温度为30℃，待甲醇相进料完毕后，关闭超重力旋转床，得到地拉罗司纳米脂质体溶液。再向溶液其中加入2000mg乳糖，在-60℃冰箱内预冻5min，置于冷冻干燥机中冻干，冷冻干燥温度为-40℃～-10℃升至0℃～15℃，10～50min；所得冻干粉即为地拉罗司纳米脂质体。
2.地拉罗司颗粒的制备：
本实施例上述地拉罗司颗粒的制造工艺：包括湿法制粒→湿整粒→干燥→干整粒→混合→装袋，根据本发明方法，湿式造粒步骤是使用以下来实施：50-80重量％的地拉罗司、作为黏合剂的聚维酮、作为填充剂的微晶纤维素PH101、作为崩解剂的交联聚维酮XL，使用水作为造粒介质。混合颗粒与外部赋形剂微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL充分混合。
地拉罗司颗粒制备工艺参见图1：地拉罗司颗粒制备工艺流程图。
将聚维酮加入纯净水，制备加浆粘合溶剂，然后将地拉罗司纳米脂质体与微晶纤维素 PH101、交联聚维酮XL在150L制粒锅中进行干混合，采用低速模式的搅拌桨转速，切刀关闭，混合5min。然后加浆湿法制粒，加浆时间5min，采用低速模式的搅拌桨转速，切刀低速，额外制粒1min。在Comil U20整粒机中进行湿整粒，筛网:250Q,速度：900rpm。整粒完成后用箱式干燥器50℃干燥6h，后筛网045R、1000rpm条件下干整粒。干整粒后的干整粒颗粒，与微晶纤维素 PH102、交联聚维酮XL一起加入双锥料斗混合机中充分混合10min，得到地拉罗司药物组合物颗粒。
本实施例中，制粒的原料：
地拉罗司 360 mg
微晶纤维素 PH101 100 mg
交联聚维酮 XL 20 mg
聚维酮 20 mg
纯净水 适量
混合的原料：
微晶纤维素 PH102 150 mg
交联聚维酮 XL 40 mg。
3、地拉罗司颗粒溶出度研究
将本实施例制备的地拉罗司药物组合物颗粒的溶出度与RLD（市售Jadenu ®Sprinkle(Defersirox)）进行溶出度比较研究，试验参数条件：USP II型，搅拌转速75rpm，溶解温度37℃±0.5℃，溶解液：0.5%含量的吐温20的pH为6.8的磷酸缓冲液，溶解体积：900mL，测定时间点：5min、10min、15min、20min、30min。测定结果如图2：地拉罗司颗粒溶出度曲线与RLD的对比中所显示。
将本实施例制备的地拉罗司药物组合物颗粒存放12个月，并在6个月和12个月的时间点测定组合物颗粒的溶出度，结果如图3所示。通过长时间的存放后，本实施例制备的地拉罗司颗粒仍旧保持了良好的溶出度，与制备初期的地拉罗司颗粒溶出度相差不大，也从另一个角度说明了本实施例制备的地拉罗司颗粒可以长期存放，具有良好的产品稳定性。
由图2和图3中的溶出度曲线对照可知，本实施例的地拉罗司药物组合物通过纳米脂质体载体方式，在省略了表面活性剂泊洛沙姆，省略了助流剂二氧化硅，省略了润滑剂硬脂酸镁的情况下，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶出度，这充分说明纳米载体对地拉罗司起到了一定的增溶作用，并且纳米载体使得地拉罗司颗粒的粒度更均匀，粉体更分散，本实施例方法制备的地拉罗司颗粒达到了进行条包装袋的工艺要求，便于实际生产加工，降低了地拉罗司颗粒的生产成本，具有更为广阔的市场前景。
本实施例中，同时对地拉罗司原料药粒径、药物组合物原料粒径对组合物溶出度的影响做了对比研究。
4.地拉罗司颗粒的长期稳定性试验
在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下对本发明的地拉罗司颗粒进行6个月时间的加速稳定性试验，试验结果详细参见表1和图3。表1和图3所示的实施例1的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果表明，本实施例方法制备的地拉罗司药物组合物颗粒具有良好的长期稳定性。
表1 实施例1的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果
考察项目 初始状态 加速1个月 加速3个月 加速6个月
性状 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒
含量（%） 101.5 101.5 101.8 104.1
平均溶出度（%） 99 101 95 103
溶出度范围（%） 95-102 94-104 93-98 100-106
杂质 未检出 低于定量限值 未检出 未检出
总杂质 未检出 低于定量限值 未检出 未检出
细菌总数 ＜50CFU/g 未检出 未检出 ＜50CFU/g
霉菌和酵母菌 ＜10CFU/g 未检出 未检出 ＜10CFU/g
大肠杆菌 阴性 未检出 未检出 阴性
水分含量（%） 2.8 3.2 3.7 3.9
对比例1：地拉罗司原料药粒径对组合物溶出度的影响
对比例1中采用的原料粒径要求为：地拉罗司原料药粒径D90分别为8 um、65um。对比例1中对其他原料粒径不作上述严格要求，其他制备条件与实施例1完全相同。
将本对比例D90分别为为8 um、65um的地拉罗司原料药粒径制备的地拉罗司颗粒溶出度与RLD（市售Jadenu ® Sprinkle(Defersirox)）颗粒进行溶出度比较研究。
溶出度试验参数条件：USP II型，搅拌转速75rpm，溶解温度37℃±0.5℃，溶解液：0.5%含量的吐温20的pH为6.8的磷酸缓冲液，溶解体积：900mL，测定时间点：5min、10min、15min、20min、30min。试验结果如图4中所显示。
由图4中的溶出度曲线对比可知，地拉罗司原料药粒径D90为8 um制备的组合物颗粒溶出度，相对于D90为65um的颗粒有了明显提高，但相对于RLD的溶出度，仅选择低粒径的地拉罗司原料药尚不能达到与RLD接近的溶出度水平。
对比例2：不同药物原料粒径对组合物颗粒溶出度的影响
实施例1中采用的原料粒径要求为：地拉罗司原料药粒径D90为5-10 um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um，其他原料也均为微粉化粒径。
对比例2采用普通粒径的市售原料，其他制备条件与实施例1完全相同。
将实施例1制备的地拉罗司颗粒、对比例2制备的地拉罗司颗粒溶出度与RLD颗粒进行溶出度比较研究。
溶出度试验参数条件：USP II型，搅拌转速75rpm，溶解温度37℃±0.5℃，溶解液：0.5%含量的吐温20的pH为6.8的磷酸缓冲液，溶解体积：900mL，测定时间点：5min、10min、15min、20min、30min。试验结果如图5中所显示。
由溶出度曲线对比可知，本发明的地拉罗司药物组合物通过纳米载体方式，在省略了表面活性剂泊洛沙姆，省略了助流剂二氧化硅，省略了润滑剂硬脂酸镁的情况下，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶出度程度。
而对比例2中的溶出度度明显低于实施例1制备的地拉罗司颗粒和RLD（市售Jadenu ® Sprinkle(Defersirox)）颗粒，这说明原料药、辅料的粒径对地拉罗司颗粒的溶出度具有较大影响，在实际生产工艺中，需要严格要求地拉罗司组合物制备的原料粒度。
对比例的对比分析说明，纳米载体对地拉罗司起到了一定的增溶作用，地拉罗司组合物原料的粒径对溶出度也具有显著影响。
本实施例通过纳米载体的选择，并筛选了地拉罗司原料药的粒径、其他组合物原料粒径对组合物颗粒溶出度的影响研究，制备得到的地拉罗司颗粒的粒径更均匀、溶出度更好、颗粒更分散，本实施例方法制备的颗粒组合物能够达到条包装袋的工艺要求，便于加工，降低了药物组合物的生产成本，具有良好的应用前景。
实施例2
1.地拉罗司纳米脂质体药物组合物的制备：
将5g磷脂酰胆碱、1g胆固醇、500mg地拉罗司于500mL异丙醇溶液中，将4g磷酸二氢钾和6g磷酸氢二钠溶于5L水中并调缓冲液pH为8.5，启超重力旋转床调节转速为2000rpm，异丙醇相以3mL/min、水相以30mL/min进料，控制体系温度为30℃，待异丙醇相进料完毕后，关闭超重力旋转床，得到地拉罗司纳米脂质体溶液。
再向其中加入5g海藻糖和5g甘露醇，在-60℃冰箱内预冻5min，置于冷冻干燥机中冻干，冷冻干燥温度为-40℃～-10℃升至0℃～15℃，10～50min；所得冻干粉即为地拉罗司纳米脂质体。
2.地拉罗司颗粒的制备：
采用如实施例1的制备方法制备地拉罗司颗粒。
本实施例中，制粒的原料：
地拉罗司 180 mg
微晶纤维素 PH101 60 mg
交联聚维酮 XL 12 mg
聚维酮 15 mg
纯净水 适量
混合的原料：
微晶纤维素 PH102 120 mg
交联聚维酮 XL 30 mg。
采用如实施例1的方法进行本实施例的地拉罗司颗粒溶出度研究、地拉罗司颗粒的长期稳定性试验，试验结果如表2所示，结果表明本实施例的制备方法得到的地拉罗司颗粒组合物具有良好的溶出度和良好的长期稳定性。
表2 实施例2的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果
考察项目 初始状态 加速1个月 加速3个月 加速6个月
性状 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒
含量（%） 99 104.2 104.5 104.3
平均溶出度（%） 97 98 97 103
溶出度范围（%） 96-100 96-100 92-100 100-107
杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
总杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
细菌总数 ＜50CFU/g 未检出 未检出 ＜50CFU/g
霉菌和酵母菌 20CFU/g 未检出 未检出 ＜10CFU/g
大肠杆菌 阴性 未检出 未检出 阴性
水分含量（%） 3.4 3.3 3.6 5.1
实施例3
1.地拉罗司纳米脂质体药物组合物的制备：
将7g磷脂酰胆碱、1.5g胆固醇、750mg地拉罗司溶于2L叔丁醇溶液中，将10g磷酸氢二钠和8g磷酸溶于10L水中并调缓冲液pH为9.0，启超重力旋转床调节转速为1000rpm，叔丁醇相以3mL/min、水相以30mL/min进料，控制体系温度为25℃，待有机溶液进料完毕后，关闭超重力旋转床，得到地拉罗司纳米脂质体溶液。
再向其中加入40g木糖醇，在-60℃冰箱内预冻5min，置于冷冻干燥机中冻干，冷冻干燥温度为-40℃～-10℃升至0℃～15℃，10～50min；所得冻干粉即为地拉罗司纳米脂质体。
2.地拉罗司颗粒的制备：
采用如实施例1的制备方法制备地拉罗司颗粒。
本实施例中，制粒的原料：
地拉罗司 90 mg
微晶纤维素 PH101 20 mg
交联聚维酮 XL 10 mg
聚维酮 10 mg
纯净水 适量
混合的原料：
微晶纤维素 PH102 100 mg
交联聚维酮 XL 20 mg。
采用如实施例1的方法进行本实施例的地拉罗司颗粒溶出度研究、地拉罗司颗粒的长期稳定性试验，试验结果如下表3所示，结果表明本实施例的制备方法得到的地拉罗司颗粒组合物具有良好的溶出度和良好的长期稳定性。
表3 实施例3的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果
考察项目 初始状态 加速1个月 加速3个月 加速6个月
性状 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒 白色或灰白色颗粒
含量（%） 100.6 104.6 105.5 104.0
平均溶出度（%） 96 100 99 99
溶出度范围（%） 95-99 96-104 98-101 97-101
杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
总杂质 未检出 未检出 未检出 未检出
细菌总数 ＜50CFU/g 未检出 未检出 ＜50CFU/g
霉菌和酵母菌 ＜10CFU/g 未检出 未检出 ＜10CFU/g
大肠杆菌 阴性 未检出 未检出 阴性
水分含量（%） 3.3 2.9 3.5 4.8
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (6)

1.一种地拉罗司药物组合物，其特征在于：
其中，地拉罗司药物组合物制粒的原料：
地拉罗司纳米脂质体 90-360 mg
微晶纤维素 PH101 20-100 mg
交联聚维酮 XL 10-20 mg
聚维酮 10-20 mg
纯净水 适量
其中，地拉罗司药物组合物混合的原料：
微晶纤维素 PH102 100-150 mg
交联聚维酮 XL 20-40 mg；
其中，地拉罗司纳米脂质体的制备中，地拉罗司、磷脂、胆固醇、冻干保护剂的质量比为：
地拉罗司 1-10份
磷脂 10-100份
胆固醇 10-30份
冻干保护剂 10-300份，
其中，地拉罗司原料药粒径D90为5-10 um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um，其他原料也均为微粉化粒径。
2.根据权利要求1所述的地拉罗司药物组合物，其特征在于：
其中，地拉罗司药物组合物制粒的原料：
地拉罗司纳米脂质体 180 mg
微晶纤维素 PH101 60 mg
交联聚维酮 XL 12 mg
聚维酮 15 mg
纯净水 适量
其中，地拉罗司药物组合物混合的原料：
微晶纤维素 PH102 120 mg
交联聚维酮 XL 30 mg。
3.根据权利要求1或2任一项所述的地拉罗司药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将地拉罗司、磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中得到有机溶液，将水溶性载体溶于水并调节pH至7-9的水溶液；
（2）将步骤（1）所得有机溶液与水溶液分别注入超重力旋转床中，在20-60℃温度下混合均匀，得地拉罗司纳米脂质体混合溶液；
（3）将步骤（2）所得地拉罗司纳米脂质体混合溶液加入冻干保护剂后进行冷冻干燥，得地拉罗司纳米脂质体；
（4）将步骤（3）得到的地拉罗司纳米脂质体与微晶纤维素 PH101、交联聚维酮XL、聚维酮进行湿法制粒，再经过湿整粒、干燥、干整粒，得到干整粒颗粒；
（5）将步骤（4）得到的干整粒颗粒加入微晶纤维素 PH102、交联聚维酮XL充分混合，得到地拉罗司药物组合物颗粒。
4.根据权利要求3所述的地拉罗司药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，有机溶液与水溶液注入超重力旋转床的进料体积比为1:1-1:10；所述有机溶液注入超重力旋转床的速度为1 mL/min-10 mL/min；所述水溶液注入超重力旋转床的速度为1 mL/min-80mL/min；所述超重力旋转床的转速为500 rpm-2000 rpm。
5.根据权利要求3或4任一项所述的地拉罗司药物组合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇和二甲基亚砜中的一种或多种；所述水溶性载体选自磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述冻干保护剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖中的一种或多种。
6.根据权利要求1-2任一项所述的地拉罗司药物组合物在制备排铁药物中的用途。
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